[医药卫生]第七章 抗肿瘤药.ppt

第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 学习重点 v 生物烷化剂的定义与分类 v 氮芥类抗肿瘤药物的结构，各部分的作用 v 脂肪氮芥与芳香氮芥抗肿瘤药物的区别与联系 v 环磷酰胺的代谢途径，并在此基础上了解环磷酰胺的毒性比 其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小的原因 v 氟尿嘧啶的结构特点 v 识别以下药物：环磷酰胺，氟尿嘧啶 1.定义 v肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因 素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主 要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需 要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞 的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其 它部位，危及生命。 肿瘤概述 2.分类 良性肿瘤 增殖慢，增殖慢， 不转移不转移 包在夹膜内包在夹膜内 肿瘤 恶性肿瘤 增殖失控 侵略性生长 转移 不包在夹膜内不包在夹膜内 肿瘤概述 肿瘤概述 肿瘤概述 肿瘤概述 3.癌的由来 v“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累 累毒根深臧，穿孔透里” v癌的英文（cancer）名字，汉译意为 螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向 外周扩散、浸润。正是由于这种恶性 增生，使人体大量营养物质被消耗。 同时，癌细胞还能释放出多种毒素， 使人体产生一系列症状。如果发现和 治疗不及时，癌细胞还可转移到全身 各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、 无力、贫血、食欲不振、发热及脏器 功能受损甚至死亡，其后果极为严重 。 癌 = 岩 cancer 肿瘤概述 癌 肿瘤概述 肿瘤概述 4.症状 v早期症狀 v中晚期症狀 感染 胃肠道症状 ：恶心呕吐，食欲不振，便秘，腹泻，呃 逆。 呼吸系统症状：呼吸困难，呼吸道感染，呼吸道分泌物 泌尿系症状 ：尿路感染，尿频和尿失禁 神经精神症状 ：失眠，精神错乱，瘫痪（偏瘫或截瘫 ），器质性大脑综合症 全身并发症 ：皮肤症状：瘙痒和褥疮是终末期患者两个主 要的并发症。带状疱疹，病理性骨折。 性功能障碍 肿瘤概述 致癌致癌 因素因素 化学因素 物理因素 生物因素 1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、奶 油黄、黄曲霉毒素 ) 1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激 1. 1.病毒 2. 2.细菌 3. 3.霉菌 肿瘤概述 4.癌的发生 肿瘤概述 感谢癌细胞的形成 v 医学界研究发现，每个人每天都 会有100200个细胞发生癌变 。为什么呢？因为癌细胞本来是 正常的细胞，它们牺牲自我组合 起来吞噬了血液里的毒素使得自 身发生了所谓的癌变，如果人体 不产生癌细胞，就一定会得败血 症，而得了败血症只要三四天就 会死亡。是癌细胞 的形成给了 我们存活的机会！当癌细胞的形 成数量超出了人体所能承受的比 例也同样会影响人的生存。 肿瘤概述 5.5.癌症的治疗癌症的治疗 使用药物 放射治療 Click to add Text Click to add Text 手術治療 Click to add Text Click to add Text 癌症癌症 肿瘤概述 常见毒副反应 v骨髓抑制 v心、肝、肺、肾功能损害 v胃肠道反应 v过敏反应 v皮肤、毛发、指甲等改变 v远期影响（月经周期、生育功能、第二癌的发生等） 肿瘤概述 6.预防 v改变不良生活习惯 v远离致癌物 v定期检查，及早治疗 肿瘤概述 v 始自四十年代氮芥 v 50年代 烷化剂和抗代谢 物； 60-70年代 抗生素， 生 物碱，金属络合物 v 80年代之后，生物效应 调节剂如白细胞介素， 多肽，多糖和单抗等。 v 90年代 天然产物，发 义核苷酸，饿死肿瘤的 抗体，端粒酶，芳构酶 抑制剂，基因治疗 抗肿瘤药简介 1.发展 抗肿瘤药的应用趋势 v1. 从单一治疗向综合治疗 v2. 从单一药物到联合用药 v3. 从姑息治疗向根治治疗 v4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 抗肿瘤药简介 1）按细胞增殖周期药物分类 周期非特异性药物 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 周期特异性药物 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲 氨喋呤 作用于M期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇 2.分类 抗肿瘤药简介 细胞增殖周期及药物作用示意图 非增殖细胞群非增殖细胞群 肿瘤复发根源肿瘤复发根源 对药物不敏感对药物不敏感 增殖细胞群增殖细胞群 使肿瘤增大使肿瘤增大 对药物敏感对药物敏感 周周 期期 非非 特特 异异 性性 药药 物物 GG 2 2 MM GG 1 1 无增殖能无增殖能 力细胞力细胞 死死 亡亡 静止静止 期期GG 0 0 S S 周期特异性药物周期特异性药物 烷化剂烷化剂 抗癌抗癌 抗生素抗生素 抗代谢药抗代谢药长春新碱类长春新碱类 2.分类 v作用于DNA 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 v作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分： 紫杉醇 抗肿瘤药简介 2) -靶点 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 3.3.抗 生 素 2.2.抗代谢物 4.4.植 物 药 5.5.激 素 6.6.杂 类 1.1.烷 化 剂氮芥类、亚硝脲类等 丝裂霉素、博来霉素等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 肾上腺皮质激素、雌激素等 铂类配合物和酶等 2.分类 3)根据化学结构和来源 抗肿瘤药简介 第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 第一节 生物烷化剂 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有 活泼的亲电性基团的化合物,进而与生物大分子 (如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰 富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、 磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性 1.生物烷化剂的定义 2.毒副反应 v 属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 v 产生严重的副反应 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等 3.分类 -化学结构 v氮芥类 v乙撑亚胺类 v甲磺酸酯及多元醇类 v亚硝基脲类 v其他类：金属铂类化合物，三嗪，肼类 盐酸氮芥 赛替派 白消安 卡莫司汀 常用烷化剂类抗肿瘤药物 是一类含有双（- 氯乙基）氨基即氮芥 的化合物，其结构通 式为： 结结构类类型定义义常用药药物主要用途 氮芥类类载载体 烷烷化基 部分 部分 因载载体R结结构不 同又可分为为不同的氮芥 脂肪 氮芥 盐盐酸氮芥 何杰金氏病、淋巴肉瘤 、网状细细胞瘤、肺癌 芳香 氮芥 苯丁酸氮芥 （瘤可宁） 淋巴肉瘤、何杰金氏病 、卵巢癌 氨基酸氮芥氮甲 （甲酰酰溶 肉瘤素） 精原细细胞瘤 杂环杂环 氮芥 环环磷酰酰胺 （癌得星） 卵巢癌、乳腺癌、软组软组 织织肉瘤 甾体 氮芥 泼泼尼莫司汀 磷酸雌莫司汀 恶恶性淋巴瘤、慢性淋巴 细细胞性白血病、 前列腺癌 乙烯亚烯亚胺类类 是一类类含有乙烯亚烯亚胺的 化合物 替派 （TEPA） 塞替派（TSPA） 乳腺癌、卵巢癌、膀胱 癌、肝癌、胃癌 磺酸酯类酯类 是一类类含有磺酸酯酯的化 合物 白消安（马马利兰兰）慢性粒细细胞型白血病 卤卤代多元醇类类 是一类类含有卤卤代多元醇 的化合物 二澳卫卫矛醇胃癌、肺癌、乳腺癌 亚亚硝基脲类脲类 是一类类含有-氯氯乙基亚亚 硝脲脲的化合物 卡莫司汀（BCNU）、 洛莫司汀（CCNU）、 司莫司汀（Me-CCNU） 脑脑瘤、淋巴瘤、恶恶性黑 色素瘤、胃肠肠道肿肿瘤 氮芥类 1.发现： 来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气 ，后发现芥子气对淋巴癌有治疗作用，但由于对人 的毒性太大，不可能作为药用，后发现毒性较小的 氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和药效 团两部分。 载体部分用以改善药物在体内载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性，定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。降低副作用关系很大。 2.结构 3.分类 v 氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥， 多肽氮芥和杂环氮芥等 v 脂肪氮芥的作用机理：为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核 试剂，烷化剂的-碳是亲核中心。反应速度取决于烷化 剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。 vv 芳香氮芥芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反 应速度变慢，为应速度变慢，为SN1SN1亲核取代反应，反应速度取决于亲核亲核取代反应，反应速度取决于亲核 试剂的浓度。降低药物的烷基化能力，同时减低毒性。试剂的浓度。降低药物的烷基化能力，同时减低毒性。 4.典型药物盐酸氮芥 v结构和化学名 N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 （N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2- chloroethyl aminehydrochloride） 结构特点 v脂肪氮芥 载体部分：甲基载体部分：甲基 烷基化部分：氯乙胺 稳定性 v水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活 v水溶液pH为35， v注射剂的pH必须保持在3.05.0 缺点 v只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 v不能口服 v选择性差 毒性大 （特别是对造血器官） 4.典型药物环磷酰胺 v Cyclophosphamide v 癌得星（Endoxan，Cytoxan) 结构和化学名 vN，N-双-（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二 胺内酯一水合物 v（N，N-bis（-chloroethyl）-N，O propylenephosphoricacid esterdiamidehydrate） 结构特点 环状磷酰 胺内酯 氮芥 作用特点 v毒性低，选择性好 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降 低，氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能 力，使毒性降低 特殊代谢途径 v对尿道有刺激作用 代谢过程中有丙烯醛生成 环磷酰胺 4一羟基环磷酰胺 开环成醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 丙烯醛 乙烯亚铵离子 4-酮环磷酰胺 4-烷基硫代环磷酰胺 羧基磷酰胺 无毒 酶 代谢途径（前药） 正常组织 肿瘤组织 作用机理图 合成 稳定性 v水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳 定，失去生物烷化作用 加热时更易分解 抗瘤谱 v用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨 髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 v对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 v毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关 类似药物 v异环磷酰胺 曲磷胺 受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列 乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是 通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应 性，N上用强的吸电子基团。 乙撑亚胺类 赛替哌赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降 低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小 。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。药物。代谢成替哌后起作用。 亚硝基脲类（Nitrosoureas） 本类药物以亚硝脲为基础： N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU； 洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。 特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、 黑色素瘤及胃肠道瘤等。 亚硝基脲类典型药物 洛莫司汀 司莫司汀 尼莫司汀 卡莫司汀 福莫司汀 吡葡亚硝脲 亚硝基脲的作用机制 在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使 C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4个次甲 基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性 质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质或氨基酸的 -SH反应。 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤 细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了 DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。 金属铂络合物 顺铂 vCisplatin 结构和化学名 v（Z）-二氨二氯铂 v（cis-Diaminedichloroplatinium（II） 发现 v1969年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 v人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 v铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 以铂的配合物引起极大重视 v对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活 跃的领域之一 稳定性 v顺铂在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存 v加热至170时即转化为反式 溶解度降低，颜色发生变化 v至270熔融, 分解成金属铂 v水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合 物，水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为 Cisplatin，临床上不会导致中毒危险 制剂 v通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液 pH 在3.5-5.5 间 作用机理 v使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的 细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定 进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解 为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物 扰乱DNA的正常双螺旋结构， 使局部变性失 活，丧失复制能力 临床作用 v用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳 腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 v有协同作用 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等 v无交叉耐药性，并有免疫抑制作用 不足之处 v水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 v有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性， v耐药性 长期使用会产生 研究方向 v寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合 物分子水平抗肿瘤作用机制 v用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根 （无机酸、有机酸）与铂（）络合，合成一系列 铂的配合物 同类药物 v碳铂 生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin 类似，但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低 ，但仍需静脉注射给药 铂类配合物的构效关系 小结 v重点药物 环磷酰胺 顺铂 v烷化剂的类别和作用机制 yes! 1.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗 肿瘤药物的毒性小？ 2.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作 用。 3. 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的 ？其结构是由哪两部分组成的？并简述各 部分的主要作用。 4. 烷化剂按结构分为几类?每类各举一例 。 5. 为什么芳香氮芥类药物的毒副作用小 于脂肪氮芥类药物? 思考题 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 1.抗代谢药物的定义 v 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合 成途径,抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致 肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,在肿瘤的化学治疗上占较大的 比重(40%左右),由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差 别,因此抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 ，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定 的毒性 v 烷化剂:与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷 基化），使其丧失活性的药物 2.临床应用 v抗瘤谱较窄 相对于烷化剂 v用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也 有效 v作用点各异，交叉耐药性相对较少 3.抗代谢物的结构特点 v结构与代谢物很相似 将代谢物的结构作细微的改变而得（嘧啶 拮抗物，嘌呤拮抗物，叶酸拮抗物） v利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、 NH2或SH代替OH等 氟尿嘧啶 v Fluorouracil，5-FU 结构和化学名 v5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 v5-Fluoro-2，4（1H，3H ） -pyrimidinedione 结构特点 v尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 v由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好 合成 稳定性 v在空气及水溶液中都非常稳定 v亚硫酸钠水溶液中较不稳定 作用机理 v胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物 v为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？ 抗瘤谱 v显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 v有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 v治疗实体肿瘤的首选药物 不良反应 v毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 同类药物 v作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性 较低 替加氟 双呋氟尿嘧啶 巯嘌呤 v Mercaptopurine，6-MP 结构和化学名 v6-嘌呤巯醇一水合物 vPurine-6-thiolmonohydrate 结构特点 v次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重