药物性肝病进展PPT课件.ppt

药物性肝病诊治进展 年龄、性别 种族 饮酒、吸烟 共用药物 伴随疾病 药物剂量、代谢特点 遗传 环境因素 一、DILI的危险因素 1、性别年龄 低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征 异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青 人多见肝细胞型种族 没有证据提示老年为DILI危险因素 女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不 大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和 红霉素更易感 已证实自身免疫型DILI主要发生于女性。 女性更多为肝细胞型损伤，占DILI肝衰的大多数。 男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高 2、药物剂量 Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很少发生DILI，但 每天1000mg以上者易发生特发性DILI。 600例DILI的药物剂量统计结果： 9%小于10 mg/d 14%为11-49 mg/d 77%大于50 mg 3、代谢特点 主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝 衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。 12种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报告 利塞膦酸盐 ,阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪,纳多洛尔,头孢地尼头 孢丙烯,加巴喷丁,二甲双胍,头孢氨苄,苯佐那酯 头孢呋辛,索他洛尔 胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高 CYP 2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多 4、伴随疾病 慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有争 议。 脂肪肝易感？ HIV感染 糖尿病 5、遗传因素 通常认为CYPs 在DILI发病中起作用,但研究证明其没有 起主要作用 。 2相酶的变异有重要作用 N-acetyltransferase 2 (NAT2) Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase (MnSOD) 肝胆转运子： MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵 (BSEP, ABCB11) 遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone) 日本1997年3月上市至同年12月有15万 2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报 2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死 亡8人 肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46% 代谢特异质代谢特异质 二、诊断要素 排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病 程 八大要素 服药到发病的时间 临床特征 恢复时间和过程 特殊的危险因素 排除其它诊断 先前报告过嫌疑药物肝毒性 再服药 肝活检 1、服药到发病潜伏期 定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异 常的时间 有难度：停药后数天或数周还会发生DILI 准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有 重要价值 2、临床和实验室特征 肝细胞型： ALT3ULN 同时 （ALT/ULN） (AP/ULN) 胆汁淤积型： AP2ULN 同时 （ALT/ULN） (AP/ULN) 混合型： ALT3ULN 和 AP2ULN，同时： （ALT/ULN） (AP/ULN) 55 22 = 2= 25 5 ALT50 cases, （B） rare: 11 to 50 cases （C）very rare: 3 to 10 cases, （D）unproven: 16天 * -3 C 停药至检查正常的时间 * 胆汁淤积2个月0 2除外其他原因 * 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下) 完全除外3 部分除外1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 3肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%） 4项以上阳性3 23项阳性2 1项阳性1 无0 续上表续上表 4 4 有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状 3 3 无症状或未再给药无症状或未再给药 0 0 5 5所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有有 2 2 无（上市无（上市5 5 年内）年内） 0 0 无（上市无（上市5 5年以上）年以上） -3-3 注：注：* * 除胺碘酮除胺碘酮 （amiodaroseamiodarose）等体内长期滞留药物）等体内长期滞留药物; ; * *不足正常值不足正常值2 2倍者是视为正常倍者是视为正常; *; *确定适当确定适当 的除外标准。的除外标准。 最后判断：最后判断：1717确定，确定，14171417可能性大，可能性大，10131013有可能，有可能，6969可能性小，可能性小， 88，非常可能；，非常可能；6-86-8很可能；很可能；3-53-5，可能；，可能；1-21-2，不象；，不象； 0 0，无关。，无关。 Maria表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停 药后演变为慢性和死亡者嫌不足 2001年Lucena 回顾性评价Maria表与 RUCAM表优缺点,专家对215例分析评价: 确定、很可能 、可能、不象和排除5级，完全符合42例(18%)，一级 不符108例(47%)二级不附70例(31%)。 免疫过敏性肝损伤的符合率最高，胆汁淤积性损 伤符合率低，暴发性肝炎的符合性最差。 所以，RUCAM表相对准确性高。 专家意见处理系统 pBetter agreement in initial causality with expert opinion than with RUCAM, particularly higher scoring cases pRUCAM underestimates drug -injury association pExpert opinion exhibits less variability than RUCAM, also in higher scoring cases pIs expert opinion truly better than RUCAM? pExpert opinion is clearly not perfect requires standardization of terms and definitions Hys Rule 不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高患 者的死亡率在10%和50%之间 ALT 3ULN 和 TB 2ULN 若无胆道梗阻的因素和Gilbert综合征，那么其死亡 率一般在10%左右 FDA用于评估新开发药物的安全性 cases with jaundice, serum ALT levels elevated more than 10-fold, and ALP levels elevated less than 2-fold should be considered to meet the criteria of Hys law. 特别要重视： 存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌 草和紫草科植物。国内：土三七（跌打损伤） 小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有 为剂量依赖性，可引起典型肝静脉闭塞疾 病（VOD） 表现为腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水 急性肝功衰竭病死率在20%40% 通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体 病因病因分期 分期分级分级 急性急性亚急性亚急性慢性慢性轻轻中中重重 骨髓移植骨髓移植* * 3 3 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 土三七土三七 5 5 3 3 1 1 2 2 4 4 3 3 1212例例VODVOD的病因、分期和分级的病因、分期和分级 * *骨髓移植方案：马利兰骨髓移植方案：马利兰- -环磷酰胺（环磷酰胺（BU-CYBU-CY），）， 并并MMFMMF、CSACSA和短程和短程MTXMTX预防预防GVHDGVHD 中华消化杂志，中华消化杂志，20062006，2626（4 4）：）：224224 急性期急性期 CVCV管腔缩小，内皮细胞肿胀管腔缩小，内皮细胞肿胀 周围肝窦扩张、淤血，红细胞周围肝窦扩张、淤血，红细胞 外渗。汇管区炎细胞浸润外渗。汇管区炎细胞浸润 亚急性亚急性 CVCV及小叶下静脉内皮及小叶下静脉内皮 增厚纤维化，肝窦扩张增厚纤维化，肝窦扩张 淤血，肝索挤压萎缩淤血，肝索挤压萎缩 七、药物性肝病治疗 早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理 N-乙酰半胱氨酸 左卡尼汀（肉毒碱） 治疗丙戊酸诱导的线粒体损伤 甾体类激素 易善复 GSH N-乙酰半胱氨酸 1、急性对乙酰氨基酚中毒 （1）8h给药，最迟36h内给药； （2）先用140mg/kg负荷量 后用70mg/kg 4h，连续1520次 2、非对乙酰氨基酚的ALF 肝性脑病-度有效，-度无 效 关于激素 p对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有 效 p但其它情况下激素的治疗效果不确定 Autoimmune hepatitis/DILI pStopping the drug may or may not be enough pUse of steroids seems logical pBut when? pIf given early, not certain what you are treating pIf one waits, is there a point th