重型病毒性肝炎的诊断与治疗 PPT课件.ppt

重型病毒性肝炎的 诊诊断及治疗疗 1 重型病毒性肝炎（以下简简称重型肝 炎）是病毒性肝炎中发发病率低病死 率极高的一 型，其发发病率小于 0.2%，其主要病理特点是急剧发剧发 生的大面积积的肝坏死。 2 临临床主要表现现是急剧发剧发 展的重 症黄疸，除肝炎症状极重外，还还 伴有出血、水肿肿及肝性脑脑病等肝 功能衰竭表现现。本病进进展急剧剧、 病情凶险险复杂杂，缺乏非常有效治 疗疗措施，治疗疗十分困难难，病死率 高达70%90%。故其治疗疗仍为为 临临床上急待解决的问题问题 。 3 重肝的治疗问题疗问题 得到了国家的重视视 ，而曾被列为为国家攻关课题课题 ，经过经过 多年的努力，已摸索出一个综综合治 疗疗方法，使病死率有所下降，但疗疗 效未突破尚须继续须继续 努力，进进一步提 高存活率。 4 一.分型：重型肝炎又称暴发发型肝 炎及肝衰竭。 1943年发发生流行， 病死率为为73%（94/178），死于 10日内。1944年Lucke首次提出致 死性流行性肝炎，2年后进进一步分 为为急性暴发发性（指大块块肝坏死） 和亚亚急性（亚亚大块块坏死），。 5 欧美国家仍沿用1971年国际际 肝炎 会议议的诊诊断标标准，日本 1981年第12次犬山会议议亦制订订 类类似标标准。 1993年Grady提出 ，黄疸在出现现肝性脑脑病07日 为为超急性，828日为为急性，29 日12周为亚为亚 急性。并有的提出 824周内出现脑现脑 病者为为后起病 的肝衰竭(Last of hepatic Failure， LOHF)。 6 我国 1978年杭州全国病毒性肝 炎会议议上制定标标准将重型肝炎分 为为急性、亚亚急性及慢性，此后对对 此标标准不断修改完善，1984南宁 会议议、1990年上海、1995年北京 会议议，目前则则按2000年西安第十 次全国肝炎肝病学术术会议议修订订的 标标准，仍分为为急性，亚亚急性及慢 性重型肝炎，具体内容后述。 7 二、病原 发发病机理及 病理变变化 8 （一） 病原： 1.目前已确定的病毒性肝炎的病原有 A、B、C 、D、E 5 型，5型均可引起 重型肝炎，其中A、 C型引起重型肝炎较较少，B型较较多，据国内重型 肝炎协协作组组曾二次报报告，第一次报报告121例重型 肝炎中， B型占81.52%。另报报告207例重型肝炎 中 B型69.56%。上海瑞金医院报报告166例重肝， 乙型占63.25%，A型或BC型占4.82%,BE型 占3.01%,未分型者占12.6%。二型或二型以上混 合感染引起重型肝炎较较多，尤其是B型和D型，B 和E型混合感染，甚至三型（B、D、E或A、B、 C）或四型混合感染。 9 2.不同型病毒引起者 可有不同特点 10 (1) HAV引起的随着年龄龄的增加而升高，40 岁岁的A型肝炎易发发生重肝。 (2) 自从献血员筛查员筛查 后，乙肝及其引起重肝的发发 病率，均有所减少，但在许许多国家和地区，HBV 感染仍是重肝发发生的重要病因，多由HBV 变变异 株引起，如前C区G1896A变变异或引起HbsAg阴 性的S区变变异，在有的国家地区是发发生重肝的重 要原因。慢乙肝重叠感染其他因子如HDV或HEV 等，亦易发发生重肝。 11 (3) HCV感染发发生暴肝者少，一般 0.5%-1.5%，其发发生较较晚，多呈亚亚 临临床经过经过 ，年龄轻龄轻 ，发发生脑脑水肿肿者 多见见。 12 （4）HDV感染：动动物实验实验 及临临床研究均证证明 HDV感染是发发生重型肝炎的重要因素，HDV有高 度致细细胞病变变作用，HBV与HDV混合感染二者损损 害肝细细胞的累积积后果极易导导致重型肝炎。HDV感 染是乙型肝炎发发生重型肝炎的重要原因。但不同 国家地区发发生情况有所不同，多与HBV感染高低 一致，如美国、意大利、埃及及爱爱尔兰兰等国的急 乙肝病人，HDV混合感染率高（22%28%）， 暴肝发发生率西班牙70%，英国16%。有的地区混 合感染引起暴肝的病死率低于单纯单纯 乙肝的暴肝， 分别为别为 52.6%和73.3%。但在东东非、南非等地区 ，HBV感染率高，但HDV感染率并不高。 13 我国HDV感染率各地不一，呈地 方性发发病倾倾向，少数民族地区和 四川发发病率高，但在华华北、华东华东 、东东北、西北、西南及中南6大区 检测检测 ，无明显显差异，在HbsAg阳 性者中，平均HDAg的阳性率为为 162/1764（9.13%）。 14 (5) HEV感染儿童为亚临为亚临 床型，发发病 以中老年高，孕妇妇病死率可高10%- 20% 。 15 3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外 ，还还有许许多其他病原，如疱疹病毒、 CMV、EBV、汉汉坦病毒及登革热热病毒 等，钩钩端螺旋体及多种药药物如扑热热息 痛、抗结结核药药及镇镇静药药等。 16 （二）发发病机理 1、肝炎病毒及其引起机体的免疫 功能紊乱； （1）在HAV引起的急性重型肝炎 的 肝组织组织 中有大量的HAV，含有 HAV的肝细细胞可做为为免疫反应应的 靶细细胞而造成肝细细胞损损害，故认认 为为HAV本身及其引起的机体免疫 反应应均参与发发病； 17 （2）HDV则则被认为认为 其本身就有严严重 的致细细胞病变变作用； 18 （3）HBV感染：HBV本身无细细胞致病性，HBV 在肝细细胞内生存及复制过过程中不伴有肝细细胞的病 理改变变，其组织损伤组织损伤 是由于宿主对对HBV异常剧剧 烈的免疫答应应反应应引起。认为认为 体液免疫反应应 是诱发诱发 重型肝炎的重要因素， 体液免疫过过强造 成的免疫损伤损伤 是其发发生的病理基础础，此反应应可 使HBsAg迅速清除，重型肝炎发发病后，HBsAg 效价可明显显降低到原水平的1/2以下，且其抗原 血症持续时间续时间 明显缩显缩 短，一般肝炎为为67天，而 重型肝炎仅仅52天，这这是因为为抗HBs早期出现现高 效价，报报告认为认为 暴肝时时，淋巴细细胞合成抗HBs 能力最强，类类似疫苗接种后的高应应答反应应。故 认为认为 重肝发发生与机体高免疫应应答反应应有关。 19 Dudley亦提出 HBV 在肝细细胞内增殖时时并不引 起肝细细胞损伤损伤 ，当释释入血流后则则致敏淋巴细细胞 与靶细细胞的抗原产产生反应应，并释释放可溶因子如 传递传递 因子、细细胞趋趋化因子、淋巴因子如IL-1、 TNF-及巨细细胞移动动抑制因子等而导导致靶细细胞的 坏死，提示细细胞免疫亦参与此作用。除肝细细胞坏 死外，亦可发发生肝细细胞凋亡(apoptosis)，凋亡 是细细胞程序化死亡，一方面（生理）维维持正常肝 细细胞体积积，另一方面（病理）亦可引起肝细细胞大 量死亡发发生暴肝。 20 HBV诱导诱导 Tc表达Fas-Ligand，HBV- Ag在肝细细胞面大量表达，同时时亦引 起Fas及Fas-L大量表达，二者结结合 引起肝细细胞凋亡。 21 亦发现发现 重型肝炎的病人干扰扰素产产 生低下，其原因A.淋巴细细胞发发生不可 逆的损损害致干扰扰素产产生减少，B.病人 血清存在抑制因子。 22 亦发现肿发现肿 瘤坏死因子（TNF）在肝 坏死的发发生中亦起重要作用，发现发现 重 型肝炎患者血清及末梢血单单个核细细胞 上清液中TNF活性明显显高于一般急性 肝炎及正常对对照组组，重型肝炎病人中 死亡病例之TNF活性亦明显显高于存活 病例；动动物实验实验 亦证实证实 TNF可引起及 加重实验实验 性肝坏死。 23 此外非特异性免疫如吞噬系统补统补 体系 统统等亦发发生相应变应变 化，因而认为认为 肝 炎病毒侵入是发发病的一个重要因素， 但是否发发病及感染后病理损损害的程度 则则主要取决于机体的免疫反应应，是诱诱 发发重型肝炎的重要因素。 24 2、肝细细胞发发生大片坏死时时，亦可引起物质质代谢谢 紊乱及生理调节调节 机制功能下降。 （1）氨基酸比例失调调，血浆浆氨基酸谱发谱发 生变变化 。肝脏脏是许许多氨基酸代谢谢的重要场场所，肝坏死 时时一些必须须在肝内代谢谢的氨基酸如芳香族氨基酸 （AAA）肝内不能降解，故血中AAA急剧剧升高 ，支链链氨基酸(BCAA)可正常或 BCAA下降，故 血BCAA/AAA之比值值下降，正常是33.5,下降 时时可低至0.61.2。二者竞竞争性透过过血脑脑屏障而 使AAA更多进进入脑脑内，AAA为为神经传导经传导 介质质胺 的前身，可导导致 - 羟羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆 章胺等抑制性假神经经介质质形成从而干扰脑扰脑 功能 而诱发诱发 肝性脑脑病。认为认为 此疗疗法仅对仅对 肝硬化的肝 性脑脑病有效。 25 (2)有人认为认为 重型肝炎时时多为为非氨性 脑脑病，是数种因子协协同作用的结结果。 Berthelet等实验证实验证 明，硫醇、氨盐盐 及脂肪酸均有促进进肝昏迷的作用，硫 醇系肠肠内细细菌作用于甲硫氨酸而生成 ，正常情况下门门静脉内硫醇可在肝内 清除，而重型肝炎患者血液中此三成 份均高于正常，仅仅只一种不足以促成 昏迷，三者协协同作用可导导致昏迷。 26 (3)-氨基丁酸（GABA）学说：抑制性氨 基酸神经递质介导的神经传导增强，抑制 性的减弱。 （4）内源性苯二氮卓类物质增加，其受 体是GABA超分子受体复合物的一部分。 （5）其他：肝硬化患者脑苍白球有锰沉 积、脑内-内腓肽或血浆阿片类物质水平 升高等。 27 3、内毒素血症： 内毒素是革兰兰阴性细细菌细细胞 壁上的类类脂多糖成份，位于细细胞壁 外表，菌体 裂解或自溶时时可释释出而形成内毒素血症，正常情 况下肠肠道细细菌产产生的内毒素可经肠经肠 壁吸收进进入 门门静脉，肝的吞噬细细胞如枯否细细胞可清除内毒素 而阻止其进进入体循环环，肝病尤其重型肝炎时时肝降 解内毒素功能明显显降低而形成内毒素血症，据报报 导导重型肝炎发发生内毒素血症70100%。已证实证实 内毒素血症可加重肝损损害甚至导导致肝功能衰竭， 故内毒素血症亦是重型肝炎发发生的重要原因之一 。同时时其亦与肾肾功能衰竭、出血、休克及DIC的 发发生有关。内毒素可刺激单单核-巨噬细细胞系统统活 跃跃，分泌IL-1、IL-6及TNF等炎性介质质，参与各 种免疫病理过过程。 28 重肝发病示意图见下表： 表： 重肝发病示意图 肝炎病毒 病毒变异 病毒量与毒力 机体免疫反应异常 病毒重叠感染 宿主 CIC增加 IFN降低 重型肝炎 水钠贮留 电解质紊乱 肝衰竭 感染 内毒素血症 血氨、假N递质 凝血障碍 中分子物质 血小板异常 氨基酸紊乱 血管壁损伤 DIC 纤溶 脑水肿 脑 疝 肝昏迷 出血 肝肾综合症 痊愈或死亡 29 4、其他：HBV变变异等 30 （三）病理变变化： 1急性重型肝炎：肝细细胞呈一次性坏死， 坏死面积积肝实质实质 的2/3，或亚亚大块块坏死或 桥桥接坏死，伴存活肝细细胞的重度变变性。坏 死面积积2/3肝实质实质 者，多不能存活；反 之。肝细细胞保留50%以上，肝细细胞虽虽有变变 性及功能障碍，渡过过急性阶阶段，肝细细胞再 生迅速，可望恢复。如发发生弥漫性小泡性 脂肪变变性，预预后往往较较差。 31 2亚亚急性重型肝炎：可见见肝组织组织 新 旧不一的亚亚大块块坏死，较陈较陈 旧的坏死 区网状支架 塌陷，并可有胶原纤维纤维 沉 积积；残留肝细细胞增生成团团；可见见大量 小胆管增生及淤胆。 32 3慢性重型肝炎：在慢性肝病（ 慢性肝炎或肝硬化）的病变变背景 上，出现现又有大块块性（全小叶性 ）或亚亚大块块新鲜鲜的 肝细细胞坏死。 33 三、重型肝炎的诊诊断：重型肝炎的诊诊 断和其他型病毒性肝炎一样样，亦应应包 括临临床 诊诊断病原诊诊断如有条件亦须须 做病理诊诊断，目前仍按2000年西安第 十次全国病毒性肝炎肝病学术术会议议上 修订诊订诊 断标标准如下： 34 （一）急性重型肝炎（又称暴发发型肝 炎） 1.以急性黄疸型肝炎起病，2.2周内 出现现极度乏力，明显显消化道症状，3. 迅速出现现度以上（按度划分）肝 性脑脑病，4凝血酶元活动动度低于40% ，并排除其他原因者，肝浊浊音界进进行 性缩缩小，黄疸急剧剧加深。5.或黄疸很 浅，甚至尚未出现现黄疸，但有上述表 现现者均应应考虑虑本病。 35 （二）亚亚急性重型肝炎（亦称亚亚急性肝坏 死）：1.急性黄疸型肝炎起病，2.15天至 24周出现现极度乏力，明显显消化道症状，3. 同时时凝血酶原时间时间 明显显延长长，凝血酶原活 动动度低于40%并排除其他原因者。4.出现现II 度以上肝性脑脑病症状；5.黄疸迅速加深， 每天血清胆红红素上升大于17.1umol/L或大 于正常值值10倍。6.首先出现现度以上肝性 脑脑病者，称脑脑病型（包括脑脑水肿肿，脑脑疝等 ；首先出现现腹水及其相关症候（包括胸水 等）者，称为为腹水型。 36 （三）慢性重型肝炎：1.其发发病基础础有 慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙 型肝炎 病毒携带带史；2.无肝病史及HbsAg携带带史 ，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等 ）、影像学改变变（如脾脏脏增厚等）及生化 检测检测 改变变者（如丙种球蛋白升高、白/球蛋 白比值值下降或倒置）；肝穿刺病理学检查检查 支持慢性肝炎；3.慢性乙型或丙型肝炎或 慢性HbsAg携带带者，重叠甲型、戊型或其 他肝炎病毒感染时时要具体分析，应应除外由 甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或 亚亚急性重型肝炎。4.临临床表现现同亚亚急性重 肝。 37 慢性重型肝炎起病时时的临临床表现现同亚亚 急性重型肝炎，随着病情发发展而加重 ，达到重型肝炎诊诊断标标准（凝血酶原 活动动度低于40%，血清总总胆红红素大于 正常10倍）。 38 为为便于判定疗疗效及预预后估计计，亚亚急 性和慢性重型肝炎可根据其临临床表现现 ，分为为早 、中、晚三期。 1、早期 符合重型肝炎的基本条件， 如严严重乏力及消化道症状，黄疸迅速 加深，血清胆红红素正常10倍,凝血酶原 活动动度30% 40% ，或经经病理学证证 实实，但未发发生明显显的脑脑病，亦未出现现 腹水。 40% 39 2、中期 有II度肝性脑脑病或明显显腹水 、出血倾倾向(出血点或淤斑)，凝血酶 原活动动 30%20%。 3、晚期 有难难治性并发发症如肝肾综肾综 合 征、消化道大出血、严严重出血倾倾向（ 如注射部位瘀斑）、严严重感染、难难以 纠纠正的电电解质质紊乱或II度以上肝性脑脑 病、脑脑水肿肿。凝血酶原活动动度20% 。 重型肝炎的病原诊诊断同普通型各型 肝炎。 40 四、并发发症及预预后 （一） 并发发症 重型肝炎病人可发发 生多种严严重并发发症且经经常是其死亡直 接原, Gazzard报报告尸检检96例重型肝炎病人 ，其中74%死亡于并发发症。 41 1、出血：是最重要的并发发症，亦是死 亡的重要原因，重肝病人出血的发发生率 和 病死率国外报报告是4175%和10 65%，国内报报告是50%和30%。出血可 有皮肤粘膜及消化道出血甚至颅颅内出血 （1.72%）。其中消化道出血常见见，据 报报道占5070%，尸检发现检发现 72%病人胃 肠肠道有病变变，其中胃粘膜糜烂烂占60%， 溃疡溃疡 占40%，粘膜下出血17%，出血原 因是多方面的，包括凝血机制异常，内 毒素血症，胃酸过过多等均有关。 42 （1）凝血机制异常：包括凝血因子合 成减少，消耗增加、DIC及继发继发 性纤纤 溶等。 1）凝血因子合成减少：合成能力大大 下降。肝内抗凝血酶合成减少，肝 对纤维对纤维 蛋白溶酶原激活剂剂的清除作用 减少，纤维纤维 蛋白溶解增加致血纤维纤维 蛋 白减少。同时时凝血因子消耗亦增加。 凝血酶原时间时间 延长长，凝血酶原活动动度 明显显下降。 43 2）重肝时时由于对对骨髓造血系统统的抑 制，使巨核细细胞及血小板合成因子亦 减少，血小板及纤维纤维 蛋白形成减少。 病人血循环环中有血小板毒性因子及花 生四烯烯酸下降，致血小板代谢谢障碍及 功能异常。 44 3）DIC及继发继发 性纤纤溶而消耗大量 凝血因子。 4）消化道黏膜损伤损伤 ：消化道粘膜 微循环环亦发发生障碍而造成粘膜病 变变，尸检证实检证实 有粘膜糜烂烂、溃疡溃疡 。另外由于严严重肝损损害时时，对对5- 羟羟色胺及组织组织 胺等物质灭质灭 活能力 减低，致胃酸分泌增加亦是造成 粘膜病变变的重要原因。 45 2、脑脑水肿肿：亦是重要并发发症，尤其急性 重型肝炎时发时发 生率可达80%，是造成肝 昏 迷的主要原因。由于意识识障碍而易发发生继继 发发感染，更重要的是可发发生脑脑疝而直接致 死。表现为现为 病人意识识障碍进进行性加重，可 有抽搐、高血压压及瞳孔变变化。脑脑CT检查检查 见脑实质显见脑实质显 影差，脑脑室变变窄，中脑导脑导 水 管模糊。脑脑水肿颅压肿颅压 升高是致死原因。研 究发现发现 、度脑脑患者，颅颅内压压（ intracranial pressure,ICP）多正常（ 2.67Kpa，度以上脑脑病患者，ICP升高， 当其.0Kpa时时，则则出现临现临 床症状。 46 脑脑灌注压压（cranial perfusion pressure,CPP）与病情密切相关 ， CPP=平均动动脉压压ICP。CPP正 常值值6.66Kpa,如CPP下降 5.3Kpa,则则易发发生神经经系统统并发发 症，常可致死亡。脱水治疗疗后使 ICP恢复正常，CPP上升，可使病 情恢复，并可减少神经经系统统并发发 症的发发生。其发发生机理尚不十分 清楚。 47 可能有如下原因： （1） 脑脑血流动动力学改变变：实验实验 研 究发现发现 早期脑组织脑组织 缺血，脑脑血流 不足，脑脑内静水压压及渗透压压梯度上升 ，水进进入脑脑内；组织组织 缺血缺氧，无 氧代谢谢致乳酸盐盐增加，细细胞膜破坏， 其上之K-Na-ATP酶活性下降，水入 细细胞内。甘露醇不仅仅脱水降颅压颅压 ，且 可增加脑脑血流量；前列腺素可使脑组脑组 织织氧代谢谢增加。 48 （2） 血脑脑屏障破坏：动动物实验电镜观实验电镜观 察发发 现现，重肝时时神经经原及血管周围细围细 胞明显肿胀显肿胀 ；脑脑灰质质星形胶质细质细 胞是血脑脑屏障的重要组组成 部分，亦隆起肿胀肿胀 ，表面塌陷，细细胞内线线粒体 肿肿大，内质质网增宽宽，其内有电电子密度高的颗颗粒 。且发现发现 胶质细质细 胞损伤损伤 的出现现早于脑脑水肿肿。 乳酸、辛酸或氨灌注后，血脑脑屏障上的孔径增宽宽 。125I标记标记 的牛血清白蛋白转转移到脑组织脑组织 的指数 增加。脑组织脑组织 中兴奋兴奋 性氨基酸（谷氨酸、门门 冬氨酸）减少，脑脑脊液中胶质细质细 胞释释放的、参 与脑脑通透性调节调节 的牛磺酸增加，亦提示胶质细质细 胞损伤损伤 。 49 （3)K-Na-ATP酶活性抑制：重肝病人 血清中存在此酶抑制活性物质质，脑细脑细 胞膜此酶活性降低，Na离子将水分带带 入脑细脑细 胞内。 （4)低蛋白血症。 （5)氨基酸代谢谢异常及毒性物质质增加 。 50 （6） 血氨及谷氨醯胺升高：血氨增高 时时，脑脑血流量下降，星形胶质细质细 胞肿胀肿胀 ， 破坏血脑脑屏障，均可使颅颅内压压增高。氨与 谷氨酸结结合形成谷氨醯胺，在钠泵钠泵 作用下 ，随钠钠离子进进入神经细经细 胞内，造成脑脑水肿肿 及颅压颅压 增高。故认为认为 不宜应应用谷氨酸钠钠治 疗疗。 （7） 内毒素血症：肠肠道毒性物质质吸收等 形成内毒素血症，内毒素及胆汁酸造成脑脑 毛细细血管内皮细细胞功能障碍及通透性增加 而形成脑脑水肿肿。 51 3、继发继发 感染：重肝病人机体免疫功能低下， 包括单单核巨噬细细胞系统统、补补体、调调理素等均降 低，网状内皮系统统亦受到严严重损损害，不能消灭灭 来自门门脉和体循环环中的细细菌，故极易继发继发 感染 ，多见见的是肺部感染及败败血症。另报报告50例急 重肝病人中40例（80%）发发生细细菌学证实证实 的感 染53次。24例重肝并发败发败 血症，血培养革兰兰阴 性细细菌占53.7%,包括大肠肠杆菌、绿脓绿脓 杆菌等； 革兰兰阳性细细菌占30.8%，包括表皮葡萄球菌、 金黄色葡萄球菌及肺炎球菌等；真菌占15.4% 。16例（84.2%）死亡，5例自动动出院。由于病 人全身情况差，故一旦感染难难以控制，并促进进 肝病加重甚至死亡。 52 4、急性肾肾功能衰竭：重肝时时急性肾肾 功能衰竭发发生率41.9579.2%，一旦 发发生预预后 极差几无存活，表现为进现为进 行 性少尿至无尿，伴水电电解质质紊乱而有 浮肿肿、腹水、氮质质血症、代谢谢性酸中 毒及高血钾钾。， 53 （1）肾肾小球滤过滤过 率降低，肾肾灌注不良 （2）RAAS激活：重肝病人血浆肾浆肾 素及血 管紧张紧张 素II活性显显著升高，此可有强的收 缩肾缩肾 血管作用，并激活醛醛固酮酮系统统，加重 肾肾血管收缩缩及水钠贮钠贮 留。 （3） 重肝时时多有内毒素血症，内毒素 亦有强的肾肾血管收缩缩作用，并可导导致肾肾小 球肾肾小管周围纤围纤 素沉着而引起肾损肾损 害，甚 至可引起急性肾肾小管坏死，而发发生肾肾衰。 （4） 其他原因如病毒本身对肾对肾 病变变， 损肾药损肾药 物的应应用及血容量不足、继发继发 感染 等均是发发生肾肾衰的原因。 54 （二）预预后 由于对对重肝病人监护监护 措施加强，早期诊诊断水平 提高及治疗疗措施的不 断增加，使病死率有所下 降，国外报报告大多在70%80%，国内重肝的病 死率亦在80%以上。八十年代始列入国家攻关项项 目，据重肝协协作组报组报 告（包括急重肝和亚亚急重 肝），六五攻关期间间（19811985年）采用综综合 基础础治疗疗，病死率下降为为42.154.54%。七五攻 关期间间（19861990年）则进则进 一步下降至30% 多。 55 死亡原因为为肝功衰竭及并发发症， 据71例重肝死亡原因分析，出血 33.8%,感染32.4%,脑脑病25.35%, 肝肾综肾综 合征7.04%,高血钾钾1.4%。 重肝因病情危重，大多认为虽认为虽 然 经抢经抢 救成活，但远远期预预后差，极 易形成坏死后肝硬变变，但据报报告 22例急重肝成活病人远远期随访访， 预预后良好，并未发发展成肝硬化。 56 影响预预后因素： 1、性别别年龄龄：认为认为 男性病人预预后更差； 年龄龄亦有明显显差别别，小于2岁岁及大于60岁岁 者差，则则年轻轻者好，据 Bernuan 报报告115 例重肝中89例死亡，死亡组组年龄龄4519岁岁 ， 成活组组 30 12岁岁；Sherlock报报告大于 30岁组岁组 病死率91.1%，小于30岁组岁组 60%。 2、黄疸及凝血酶原活动动度（PTA ）：黄 疸程度与肝坏死程度成正比，黄疸越高预预 后越差。见见下表： 57 表：血清总总胆红红素及PTA 与预预后的关系： 死亡组 存活组 P值 TBiL 312.4mol/L65 258.598.5 0.05 PTA 17.7%5.7 32.46.8 凝血酶原活动动度20%者病死率为为93.6%， 30%者为为7.4%。 58 3、病原及病型：我国重肝主要有 HBV感染引起，病死率亦高，但肝炎 病毒混合感染（HBV 与HAV、HDV 、HEV或HCV，可二型、三型甚至四 型）者病情更重、病死率更高，与单单 纯纯HBV感染比较较，肝炎病毒混合感染 者，PTA下降更明显显，血清总总胆红红素 升高亦更明显显，二者引起重肝的病死 率分别为别为 44.7%和53.2%。慢性存活 率低。 59 4、有无并发发症：有严严重并发发症者 预预后差，据统计统计 因并发发症而死亡 者占84.9%，此点与性别别及年龄龄 无关。尤其肝性脑脑病越重者预预后 越差，小于II度者尤其未出现现肝性 脑脑病者预预后好，IV度以上者更差 ，V度者病死率在90%以上。 5、AFP：升高者病死率为为40.5%, 正常者78.8%。 60 6、Gc蛋白：Gc（group specific component）蛋白是反映肝细细胞坏死 程度和其贮备贮备 能力的可靠指标标，对对判 断其预预后及转归转归 有重要参考价值值。 Gc是56Kd的一种球蛋白，是血清蛋 白的主要成分，与人血清白蛋白及 AFP同属一种多基因家族蛋白，结结构 与白蛋白近似，在肝内合成。 61 （）是一种多功能蛋白，是Vit D转转运 （结结合）蛋白载载体，调节调节 Vit D的代谢谢， 降低其过过量合成的毒性作用。清除肌动动 蛋白，降低其在血管的沉积积，可能是衡量 多器官衰竭的指标标。肌动动蛋白是细细胞的一 种结结构蛋白，正常时时肝细细胞仅仅含 ，肝细细胞坏死时时大量释释出入血，在微 循环环中沉积积，引起病理甚至多器官功能衰 竭。肌动动蛋白与肌动动蛋白结结合蛋白（ golsolim,G）解聚形成肌动动蛋白，与 Gc高亲亲合结结合成Gc-G-肌动动蛋白复合物， 从微循环环中清除肌动动蛋白。 62 （2）在某些疾病时时，Gc均可降低， 尤以重型肝炎（急性及亚亚急性）最显显 著，且与肝坏死程度、PTA及预预后呈 正相关。PTA一直认为认为 是判断重肝预预 后的重要指标标，其高低取决于肝合成 凝血因子的多少，但其半衰期短，波 动动大，易受感染、出血、DIC及血浆浆 输输注的影响，不能有效的反应应肝贮备贮备 能力。 63 7、肝细细胞损损害程度，肝组织组织 学检查检查 肝细细胞坏死大于40%者预预后差。 8、BCAA/AAA:外科发现发现 如其比值值 ，能耐受大型肝切除，如为为1.52 ，则仅则仅 耐受小手术术，如.5则则禁忌 肝切除。 9、诊诊断治疗疗的早晚及治疗疗措施的合 理亦影响预预后。 64 附：肝性脑脑病的分级级： I：睡眠节节律发发生颠颠倒，性格变变化 如抑郁或多语语。 II：定向力计计算力失调调，行为为异常 ，明显显的嗜睡。 III：定向力丧丧失，高度嗜睡或烦烦躁 兴奋兴奋 ，扑翼样样震颤颤。 IV：意识识完全丧丧失，对对痛觉觉尚有反 应应。 V：深昏迷，生理反射及对对疼痛刺 激消失。 65 五、治疗疗 早期及综综合治疗疗，抓注各 阶阶段的主要矛盾，兼顾顾全面。阻断肝 细细胞坏死，促进进肝细细胞再生。纠纠正肝 细细胞坏死导导致的危及生命 的病理生理 改变变，维维持生命，积积极防治并发发症， 为为肝细细胞再生恢复创创造有利条件。 66 （一）一般治疗疗 1、饮饮食：限制蛋白摄摄入，每日0.5克 /kg；补补充热热量及维维生素。 2、维维持水、电电解质质及酸碱 平衡。 3、保护脏护脏 器功能，维维持正常的循环环 及呼吸功能，预预防肾肾功能不全。 67 4、使用肠肠道清洁剂洁剂 及口服乳果糖 ，在小肠肠内不吸收，在结肠结肠 内被 细细菌分解成低分子酸，酸化肠肠 道减少氨的吸收。抑制肠肠道内碱 性腐败败菌如大肠肠杆菌、变变形杆菌 及伤伤寒杆菌等革兰兰阴性细细菌的生 长长，减少内毒素的产产生。刺激 肠肠蠕动动有缓缓泻作用，有助于减少 内毒素的吸收及清除内毒素，从 而有助于肝坏死减轻轻及减少并发发 症。 68 （二）综综合治疗疗：为为国家“六五” 攻关重肝课题组课题组 研究制定的治疗疗 措施。包括阻断肝细细胞坏死、促 进进肝细细胞再生及防治各种并发发症 。以后经过经过 不断完善，提高重肝 的存活率。 69 1、白蛋白及新鲜鲜血浆浆：补补充白 蛋白， 有利于防治水种、 肝性脑脑 病及维维持血容量 。新鲜鲜血浆浆内有 大量凝血因子、血小板及免疫活 性物质质，有利于防治出血及肝细细 胞再生。 2、支链链氨基酸：有助于提高支 链链氨基酸及纠纠正支、芳比例，对对 改善肝功能及防 治肝性脑脑病有一 定效果。 70 3、促肝细细胞生长长因子（HGF）：1983 年日本学者首次从肝部分切除的大鼠血清 中分离出，1989年分子克隆成功，是由 亚单亚单 位（69Kd）及亚单亚单 位（34Kd ）组组成的异聚二物。实验证实对实验证实对 原代培养 肝细细胞有促进进存活及分裂作用。小鼠和狗 静脉输输注后，可明显显刺激肝切除后的肝再 生。对对CCL4的肝损伤损伤 ，使肝细细胞增殖及 再生，防止肝衰竭。1988年国内从新鲜鲜乳 猪肝内提取的有促进进肝细细胞 DNA合成的低 分子量多肽肽。 71 动动物实验对实验对 小鼠CCL4肝损伤损伤 对对肝 细细胞有明显显修建和保护护作用，刺激肝 细细胞DNA合成而促进进肝细细胞再生，粗 面内质质网及线线粒体的破坏得以恢复。 活跃跃肝细细胞生物氧化功能和蛋白质质的 合成，为为肝细细胞修复提供能量需要。 提高枯否细细胞功能，降低内毒素， 防止肝衰竭及并发发症的发发生。抑制 TNF活性，阻断肝细细胞坏死，亦可防 止肝衰竭及并发发症的发发生。 72 临临床应应用重肝病人输输注后小时时， 血清pHGF升高，小时时达高峰， 小时时后下降。重肝病人血清对对 鼠脑脑K-Na-ATP酶活性有明显显抑制作 用(其活性为为0.460.422)，加入正常 人血清可提高其活性(1.050.479)， 提示重肝病人血清有抑制因子。 PHGF可降低此抑制作用。，综综合治 疗疗后病死率4447%，在此基础础上 加用HGF，病死率又下降 73 临临床应应用后，亦证实证实 有肝细细胞 保护护几促进进肝细细胞再生作用。用 于重肝治疗疗，进进一步提高成活率 为为37.5%，早中期疗疗效优优于晚期 。用法：HGF 120mg200mg加 入10%葡萄糖250毫升内静点，每 日一次。 74 4 前列腺素1(PGE1)：重肝协协作 组报组报 告，在综综合治疗疗基础础上加用 PGE1，其病死率为为33.3%，类类似于 加用pHGF的疗疗效。PGE1有如下作用 ： （） 肝细细胞膜上有PGE1受体，可 与PGE1结结合，PGE1通过过降低肝细细 胞内 CAMP浓浓度而减少肝糖原分解及 肝细细胞的分解代谢谢。防治肝细细胞内蛋 白、 脂肪代谢谢紊乱及促进进蛋白的合成 。 75 （2） PGE1有强的血管扩张扩张 作用， 增加肝血流量及氧的释释放，改善血循 环环从而促进进肝细细胞再生及保护护肝细细胞 ；促进进肝细细胞线线粒体功能的恢复，减 少和防止肝细细胞坏死。扩张肾扩张肾 血管， 增加肾肾血流灌注，防治舍身功能衰竭 。 （3） 保护护毛细细胆管、增加胆汁流量 ，而有利胆作用。 （4） 改善微循环环抑制血小板凝集而 防治 DIC及出血。 76 （4） 对肾对肾 素、血管紧张紧张 素醛醛固酮酮 系统统有拮抗作用，而利钠钠利尿。 （5） 对对抗糖皮质质激素引起的胃酸分 泌过过多及消化溃疡溃疡 的形成。 （6） 抑制TNF及IL-1等炎性细细胞因 子的分泌，增加环环化腺苷酸（cAMP ）产产生，对对肝和脑细脑细 胞有保护护作用。 用法：PGE1 100200微克/日，加 入葡萄糖液内缓缓慢静点。 77 5、N-乙醯半胱氨酸（N- acetylcystein，NAC）：是细细胞内谷 光甘肽肽的前体，氧自由基的清除物， 抑制自由基及炎性细细胞因子如白三烯烯 、的产产生，从而减少其对对肝细细 胞及神经细经细 胞的损伤损伤 ，改善脑脑水肿肿 ，提高存活率。降低全身血管阻力， 改善血液动动力学，提高组织对组织对 氧的摄摄 取和利用，纠纠正组织组织 缺氧，抑制血小 板的黏附和积积聚，减少并发发症，提高 生存率。通过调节过调节 免疫而抑制病毒复 制；体外试验试验 有抗病毒作用。临临床应应 用可提高存活率。 78 用法：NAC 150g/kg 加入 10%葡萄糖 250ml静脉缓缓慢点滴 ，连连用2日后，100mg/kg加入葡 萄糖液 500ml内，静脉点滴4小 时时。5日为为一疗疗程。 但不良反应较应较 多见见，如恶恶心、寻寻 麻疹、低血压压或血管性水肿肿等。 79 6、人工肝支持系统统（arlificial Lirtr support system Alss）：肝功能衰 竭造成全身严严重的功能紊乱及毒性物 质积质积 聚，形成恶恶性循环环，进进一步加重 肝坏死。ALSS可暂时辅暂时辅 助代替损损失 的肝功能，清除有毒物质质，为为治疗疗及 肝细细胞再生赢赢得机会。其类类型有非生 物型、生物型、中间间型及混合型。非 生物型包括血浆浆置换换、血液灌流、血 液过滤过滤 、血液透析及血浆浆吸附等方法 ，单单用或联联用，可提高重型肝炎的存 活率。 80 其作用：清除各种有害物质质、补补充有效物质质、部 分代偿偿肝脏脏代谢谢功能，暂时辅暂时辅 助或替代严严重病 变变的肝脏脏，使肝细细胞再生而恢复。由于上述药药 物治疗疗疗疗 效不满满意，治疗疗可提高疗疗效 ，并为为肝移植术创术创 造条件。据统计统计 国内已有 多家医院开展此项项治疗疗，治疗疗多例重 肝，治愈好转转率急重型、亚亚急重型为为 ，慢重为为。国内浙江医大、 广州中山及南京81医院报报告，共154例，慢重 144，急、亚亚急重10例；早期20例，中期57例， 晚期77例。每例16次（平均3次）。 81 疗疗效：急性、亚亚急性治愈率 80%（对对照12.5%）,慢性治愈好 转转率44.4%(对对照7.3%)。早期治 愈率90%，中期68%，晚期19.5% 。ALSS治疗疗疗疗 效与治疗疗早晚密 切相关。副作用有血浆过浆过 敏反应应 、皮疹、出血及血压压下降等。生 物型复杂杂，尚未应应用。 82 混合型则则包括充满满肝细细胞的生物 反应应器及其与病人间间相互作用的 界面装置。用体外灌流酶消化技 术获术获 取人肝细细胞如非肝病死亡的 人肝细细胞，或猪肝细细胞如新生中 国小型香猪肝细细胞，培养后接种 于中空纤维纤维 型生物反应应器内，继继 续续培养1248小时备时备 用。 83 治疗时疗时 ，将生物反应应器、血浆浆分离器、血 浆浆吸附器及血浆浆池等，通过过血泵泵、血路管 连连接成混合型生物人工肝支持系统统。肝细细 胞在反应应器内继续继续 保持培养状态态，整个系 统统配备备保温、给给氧、自动动控制体外血液循 环环速度等装置。治疗时疗时 将病人血液引入血 浆浆分离器，先进进行1500ml血浆浆置换换，分 离出的病人血浆经浆经 活性炭血浆浆吸附器和生 物反应应器反复循环环，吸附后的血浆浆在行回 输输。其生物合成转转化及解毒功能更完善， 可进进一步提高疗疗效。 84 国外FDA已批准做临临床研究， 期已结结束，正进进行期。国外报报 告例暴肝治疗疗次，治疗疗 后血ALT TbiL NH3及颅压颅压 均下 降，PTA上升，均行肝移植出院 。国内报报告治疗疗例，均为为中 、晚期的慢重肝，治疗疗后显显效率 为为。 85 7肝移植：手术术前后应应用ALSS 可提高存活率。Friedmen等总结总结 20世纪纪90年代初期至中后期的变变 化，肝移植生存率90年78.6%,94 年83.9%，且病例数明显