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免疫应应答 （immune response，Ir） 1 第一节节 免疫应应答概述 免疫应应答（immune response，IR ）是指免疫系统识别统识别 和清除抗原的 整个过过程。 在多数情况下对对机体是保护护性的生 理反应应，但在一定条件下也可以导导 致免疫病理损伤损伤 2 特异性免疫应应答免疫系统识别统识别 和清除抗原过过程 3 功能生理性（有利）病理性（有害） 免疫防御防御病原微生物侵害超敏反应/免疫缺陷 免疫自稳清除损伤或衰老细胞自身免疫病 免疫监视清除复制错误/ 突变细胞 细胞癌变/持续感染 4 一、免疫应答的类型 固有免疫应答（非特异性免疫应答 ） 机体在种系发生和漫长进化过程中逐渐形成的一类可以遗传的天然免疫功能， 在识别和排除病原微生物的入侵过程中发挥固有免疫应答的作用，最先形 成 1）先天固有，稳定遗传； 2）作用无特异性； 3）即刻发挥免疫效应； 4）维持时间短且无免疫记忆； 适应性免疫应答，又称获得性免疫 应答5 参与固有免疫的组分 组织屏障 皮肤屏障、黏膜屏障、胎盘屏障和血-脑屏障 免疫细胞 吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细 胞、NKT细胞、T细 胞和B1细胞等 免疫分子 补体、急性期蛋白、防御素、细胞因子、抗菌肽和溶菌酶等 6 可溶性天然免疫分子 天然免疫分子 识识 别别 对对 象 效 应应 溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结结合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物； 蛋白及脂多糖 激活补体 C反应应蛋白（CRP） 细菌表面多糖及 致敏微生物； 磷酯胆碱 激活补体 补补体与细胞及微生物表 杀伤 靶细胞； 面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞等 价结合 LPS结结合蛋白（LBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性CD14 LPS 促进细 胞与LPS结合 7 天然免疫细胞 肥大细细胞 哨兵细细胞 巨噬细细胞 常驻边驻边 防细细胞 中性粒细细胞野战细战细 胞 NK细细胞机动动兵细细胞 树树突细细胞 工程兵细细胞 8 适应应性免疫应应答 是抗原特异性免疫细细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，并 产产生一系列免疫生物学效应应的过过程。其包括： T细细胞介导导的细细胞免疫应应答 B细细胞介导导的体液免疫应应答 免疫耐受 9 特异性免疫应应答的主要特征 高度特异性 更有效地识别识别 自我和非我抗原物质质 有免疫记忆记忆 作用 可形成免疫耐受 10 二、适应应性免疫应应答的基 本过过程 1.感应阶应阶 段 是指APC摄摄取、加工、处处理、提呈抗 原；T/B细细胞的抗原受体特异性识别识别 抗 原，此阶阶段又称抗原识别阶识别阶 段 2.增殖和分化阶阶段 3.效应阶应阶 段 是指免疫效应细应细 胞和效应应分子共同发发 挥挥作用，产产生体液免疫和细细胞免疫效应应 的阶阶段。其结结果是清除非己抗原物质质或 诱导诱导 免疫耐受，从而维维持机体正常生理 状态态，病理情况下也可能引发发免疫相关 性疾病 11 12 13 第二节节 抗原提呈 APC或靶细细胞胞浆浆内自身产产生或摄摄入 胞内的抗原消化降解为为一定大小的抗原 肽肽片断，以适合与胞内MHC分子结结合 ，此过过程称为为抗原加工（antigen processing）或抗原处处理 抗原肽肽与MHC分子结结合称抗原肽肽- MHC分子复合物，并表达在细细胞表面 ，以供T细细胞识别识别 ，此过过程称为为抗原提 呈（antigen presenting） 14 第二节节 抗原提呈 根据被提呈抗原的来源不同，可将 其分为为外源性抗原和内源性抗原； 前者来源于细细胞外的抗原，如被吞 噬或吞饮饮的细细胞、细细菌、微生物蛋 白分子或某些自身成分等。 后者是细细胞内合成的抗原，如病毒 感染细细胞所合成的病毒蛋白、肿肿瘤 细细胞合成的蛋白以及胞内某些自身 正常成分等。 15 第二节节 抗原提呈 外源性抗原可在局部或通过过淋巴液和血液转转运至 淋巴组织组织 ，被该该部位的抗原提呈细细胞（APC） 摄摄取、加工、处处理，并以抗原肽肽-MHC-类类分 子复合物的形式表达于APC表面，供特异性 CD4+Th细细胞识别识别 ，此为为溶酶体途径或MHC-类类 途径 内源性抗原在胞内加工后形成的抗原肽则肽则 与 MHC-类类分子结结合，以抗原肽肽-MHC-类类分 子复合物的形式提呈给给CD8+T细细胞，此为为胞质质溶 胶途径或MHC-类类途径 16 一、胞质溶胶途径（MHC-类途径） 17 二、溶酶体途径（MHC-类途径 ） 18 第三节节 T细细胞介导导的细细胞免疫应应答 胸腺内发发育成熟的初始T细细胞进进入血 循环环，穿越淋巴结结的高内皮静脉到达 外周淋巴器官，转归为转归为 初始T细细胞， 初始T细细胞识别识别 APC所提呈的特异性 抗原而产产生免疫应应答。 T细细胞介导导的细细胞免疫应应答通常由TD 抗原引起，在多种免疫细细胞协协同下完 成。参与细细胞免疫应应答的细细胞主要包 括APC、具有免疫调节调节 作用的细细胞和 效应应T细细胞等。 19 一、T细胞对抗原的识别 未接受抗原刺激的T细细胞被称为为初 始T细细胞（naive T cell）。初始 T细细胞表面的TCR在特异性识别识别 APC所提呈抗原肽时肽时 ，须须同时识时识 别别与抗原肽肽形成复合物的MHC分 子，此即T细细胞双识别识别 。这这种特性 称为为MHC限制性（MHC restriction） APC将抗原提呈给给特异性T细细胞， 该过该过 程涉及两种细细胞表面多种分子 间间的相互作用，形成免疫突触（ immune synapse） 20 21 一、T细细胞对对抗原的识别识别 T细细胞TCR特异性识别识别 抗原 初始T细细胞与APC随机接触，通过过某些黏附分子 相互作用发发生短暂暂而可逆性的结结合，TCR从APC 表面大量抗原肽肽-MHC分子复合物中筛选筛选 特异性抗 原肽肽。识别识别 后传导传导 第一活化信号 T细细胞共受体参与T细细胞的抗原识别识别 T细细胞表面CD4或CD8分子是TCR识别识别 抗原的 共受体。二者分别别与APC表面MHC类类或类类分 子结结合，可提高TCR与特异性p-MHC的亲亲和力， 从而明显显增强T细细胞对对抗原刺激的敏感性。 22 二、T细细胞活化、增殖和分 化 （一）T细细胞活化 T细细胞接受抗原刺激后，需要双 信号和细细胞因子的作用才能够够完全 活化。 23 第二节节 T细细胞活化的过过程 T细细胞的完全活化有赖赖于双信号和 细细胞因子的作用。 T细细胞活化的第一信号来自其受体 TCR与抗原的特异性结结合，即T细细 胞对对抗原识别识别 T细细胞活化的第二信号来自协协同刺 激分子，即APC上的协协同刺激分子 与T细细胞表面的相应应受体的相互作 用 两个信号的介导导，涉及到一系列免 疫分子 24 协同刺激 初始T细细胞的完全活化需要两 种活化信号的协协同作用。 第一信号由TCR识别识别 抗原产产 生，经经CD3分子将信号传导传导 到细细胞内。由于接受抗原刺 激的是抗原特异性T细细胞克隆 ，第一信号的基本作用是使T 细细胞克隆被抗原活化后产产生 的适应应性免疫应应答,具有严严格 的特异性。 第二信号（或称为协为协 同刺激 信号）则则由抗原提呈细细胞（ APC）或靶细细胞表面的协协同 刺激分子与T细细胞表面的相应应 协协同刺激分子受体相互作用 而产产生 25 初始T细细胞激活的第一信号和第二信号 26 27 28 1.T细细胞活化的第一信号 APC将抗原肽肽-MHC分子复合物 递递呈给给T细细胞，TCR特异性识别识别 于 MHC分子凹槽中的抗原肽肽，引起 TCR交联联并启动动抗原识别识别 信号，即 第一信号，导导致CD3和共受体（ CD4或CD8）分子的胞浆浆段尾部相 聚，激活与胞浆浆段尾部相联联的酪氨 酸激素，促使含酪氨酸的蛋白磷酸 化，启动动激酶活化的级联级联 反应应，最 终终通过过激活转录转录 因子二导导致编码细编码细 胞因子及其受体的基因转录转录 和产产物 合成 29 2.T细细胞激活的第二信号 APC和T细细胞表面黏附分子对对（如B7/CD28、LFA- 1/ICAM-1或ICAM-2、CD2/LFA-3等）结结合，可向 T细细胞提供第二激活信号，即共刺激信号，从而是T细细胞 完全活化。 B7/CD28是重要的共刺激分子，其主要作 用是促进进IL-2合成受阻，则则抗原刺激不能激活特异性T细细 胞，导导致T细细胞失能（anergy）。激活的专职专职 APC高 表达共刺激分子，而正常组织组织 及精制的APC则则不表达或 仅仅表达共刺激分子。由于缺乏共刺激信号使自身反应应性T 细细胞处处于无能状态态，从而有利于维维持自身耐受。 CTLA4与CD28具有高度同源性，但该该分子与B7的亲亲 和力比CD28高约约20倍。CD28 / B7参与T细细胞的激 活，但在T细细胞激活至峰值值后CTLA4表达则则增加，后者 与B7结结合可启动动抑制性信号，从而有效制约约特异性T细细 胞克隆的过过度增殖。 30 3.细细胞因子参与T细细胞活化 除上述双信号外，T细细胞的充分活化 还还有赖赖于细细胞因子参与。活化的 APC和T细细胞可分泌IL-1、IL-2、 IL-2、IL-12等多种细细胞因子，它 们们在T细细胞激活中发挥发挥 重要作用 31 （二）T细胞增殖和分化 激活的T细细胞迅速进进入细细胞周期，通过过有丝丝分裂 而大量增殖，并分化为为效应应T细细胞，然后离开淋 巴细细胞随血循环环到达感染部位。多种细细胞因子参 与T细细胞增殖和分化过过程，其中最重要者为为IL-2 。 静止T细细胞仅仅表达低亲亲和力IL-2R（）；激活 的T细细胞可高表达IL-2R （）并分泌IL-2。 通过过自分泌及旁分泌作用，IL-2与T细细胞表面IL- 2R集合，介导导T细细胞增殖和分化。此外，IL-4、 IL-12、IL-15等细细胞因子也在T细细胞增殖和分化 中发挥发挥 重要作用 32 1.CD4+T细细胞的增殖分化 局部微环环境中存在的细细胞因子种类类 是调调控Th0细细胞分化的关键键因素， 例如IL-12可促进进Th0细细胞分化为为 Th1细细胞；IL-4可促进进Th0细细胞分 化为为Th2细细胞， Th0细细胞的分化方 向是决定机体免疫应应答类类型的重要 因素： Th1细细胞主要介导细导细 胞免疫 应应答， Th2细细胞主要介导导体液免疫 应应答 33 2.CD8+T细细胞的增殖分化 初始CD8+T细细胞的激活主要有两种 方式： Th细细胞非依赖赖性：如病毒感染的 DC，由于其高表达共刺激分子，可 直接刺激CD8+T细细胞合成IL-2， 促使CD8+T细细胞自身增殖并分化 为细为细 胞毒T细细胞，而无需Th细细胞辅辅 助 Th细细胞依赖赖性：CD8+T细细胞作用 的靶细细胞一般仅仅低于表达或不表达 共刺激分子，不能刺激初始 CD8+T细细胞，而需要APC及 CD4+T细细胞的辅辅助 34 2、CD8+T细胞的增殖分 化 35 2.CD8+T细细胞的增殖分化 机体对对特定抗原长长生初次免疫应应答 后，部分活化的T细细胞可转变为记转变为记 忆忆T细细胞（Tm），参与再次免疫应应 答。当抗原再次进进入机体，少量抗 原即可刺激Tm，并迅速产产生强烈、 持久的应应答。 36 三、T细细胞应应答的效应应及其 机制 初始T细细胞接受抗原刺激后增殖、分化为为效应应T 细细胞，其细细胞表面高表达FasL，可介导导靶细细胞 凋亡；效应应T细细胞可分泌多种活性分子，如细细胞 毒素（穿孔素、颗颗粒酶等）、各种蛋白酶、细细胞 因子等发挥发挥 不同的生物学效应应 不同类类型效应应T细细胞作用与不同靶细细胞，其生物 学效应应及机制各异。 主要介绍绍CD8+T细细胞和CD4+Th1细细胞介导导 的细细胞免疫效应应 37 （一）CTL介导导的细细胞毒 效应应 CTL主要杀伤杀伤 胞内寄生病原体（病 毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细细 胞、肿肿瘤细细胞等。CTL多为为 CD8+T细细胞，可识别识别 MHC-类类 分子递递呈的抗原；约约10%的CTL为为 CD4+T细细胞，可识别识别 MHC-类类分子 递递呈的抗原。CTL可高效、连续连续 特异 性地杀伤杀伤 靶细细胞，而不损损害正常组组 织织。 38 （一）致死性攻击击 穿孔素/颗颗粒酶途径 Fas/FasL途径 39 1.效-靶细细胞结结合 效应应CTL高表达黏附分子（如LFA- 1、CD2等），可有效结结合表达相 应应配体（ICAM、LFA-3等）的靶 细细胞。一旦TCR遭遇特异性抗原， TCR的激活信号可增强效-靶细细胞表 面黏附分子对对的亲亲和力，并在细细胞 接触部位形成紧紧密、狭小的空间间， 使CTL分泌的非特异性效应应分子集 中于此，从而选择选择 性杀伤杀伤 所接触的 靶细细胞，但不影响临临近正常细细胞。 40 2.致死性攻击击 CTL主要通过过两条途径杀伤杀伤 靶细细胞 穿孔素/颗颗粒酶途径： TNF与FasL途径： 41 42 43 （二）Th1细细胞介导导的细细胞免疫效 应应 某些胞内寄生的病原体（如分枝杆 菌属的结结核杆菌和麻风风杆菌）可在 巨噬细细胞的吞噬小体内生长长，并逃 避特异性抗体和CTL攻击击。针对针对 此 类类胞内寄生病原体，Th1细细胞可通 过过活化巨噬细细胞及释释放各种活性因 子而攻击击之。 44 1.Th1 细细胞对对巨噬细细胞的 作用 Th1细细胞可产产生多种细细胞因子，通 过过多途径作用与巨噬细细胞 （1）激活巨噬细细胞 （2）诱诱生并募集巨噬细细胞 45 2.Th1细细胞对对T细细胞的作用 Th1细细胞产产生IL-2等细细胞因子，可 促进进Th1细细胞、CTL等增殖，从而 放大免疫效应应 46 3.Th1细细胞对对中性粒细细胞 的作用 Th1细细胞产产生淋巴毒素和THF-， 可活化中性粒细细胞，促进进其杀伤杀伤 病 原体的作用 47 48 第四节节 B细细胞介导导的体液免疫应应答 成熟的B细细胞离开骨髓进进入外周循环环 ，这这些细细胞若未遭遇相应应抗原，即 在数周内死亡； 若遭遇特异性抗原，则则活化、增殖， 并分化为浆细为浆细 胞，通过产过产 生和分泌 抗体而发挥发挥 清除病原体的作用。在B 细细胞应应答，由浆细浆细 胞所产产生的抗体 （存在于体液中）是主要的效应应分子 ，故将此类应类应 答称为为体液免疫应应答 （humoral immune response ） 49 B淋巴细细胞的显显微结结构 50 （一）B细细胞对对TD抗原的 识别识别 B细细胞针对针对 TD抗原的应应答需抗原 特异性T细细胞辅辅助。与TCR不同， BCR分子可变变区能直接识别识别 天然抗 原决定基，而无需APC对对抗原的处处 理和递递呈，也无MHC限制性。 必须须指出的是，虽虽然抗原特异性B 细细胞与Th细细胞所识别识别 的表位不同， 但二者须识别须识别 同一抗原分子的不同 表位，才能相互作用。 51 （二）特异性B细细胞的活化 与T细细胞相似，B细细胞活化也需要 双信号和细细胞因子参与。 52 第一活化信号经经由Ig/Ig传导传导 入胞内 53 活性封闭闭 第1信号 第2信号 B细细胞活化的双信号模型 CD40 CD40L Th 没有Th 细胞的帮助 B B IFN-g , IL-4, IL-5 第1信号 MHC-II/抗原肽肽 / TCR CD4 54 二、B细细胞活化、增殖和分 化 B细细胞表面的BCR共受体复合物（CD21- CD19-CD81）在B细细胞活化中发挥发挥 如下重要 作用： 可使B细细胞对对抗原刺激的敏感性增强； 对结对结 合又补补体片断的免疫复合物或抗原，BCR可 特异性识别识别 其中的抗原组组分，而BCR共受体的 CD21可与补补体片断（如C3d）结结合，通过过受体/共 受体交联联，使CD19胞内段相联联的酪氨酸激酶和 Ig/Ig相关的酪氨酸激酶发发生磷酸化，通过过 一系列级联级联 反应应，促使相关基因表达，使B细细胞 激活和增殖 55 B细胞的发育过程 抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓 淋巴干细胞原B细胞前B细胞未成熟细胞成熟B细胞 Ig 基 因 重 排 胞浆+ sIgM+ 抗原依赖阶段：外周淋巴器官 成熟B细胞 sIgM+sIgD+ sIgM+sIgD+ 活化B细胞 sIgM+sIgD+ 抗原 记忆B细胞 sIgG+sIgA+ 浆细胞 胞浆Ig 56 B细细胞的抗原呈递递功能 57 2.B细细胞激活的同刺激信号 B细细胞激活有赖赖于T细细胞辅辅助，通过过B细细胞与Th 细细胞间间复杂杂的相互作用，B细细胞获获得其活化所必 需的共刺激信号。初始Th细细胞特异性识别识别 APC （主要是DC）所递递呈的抗原肽肽-MHC-类类分子 复合物而被激活，在外周淋巴组织组织 （如淋巴结结等 ）的T细细胞区增殖，并分化为为效应应Th细细胞。效应应 Th细细胞识别识别 B细细胞递递呈的特异性抗原，诱导诱导 表达多种膜分子 ，其中最重要者为为CD40L。Th细细胞表面CD4OL可与B 细细胞表面CD40结结合，向B细细胞提供共刺激信号。其 主要效应为应为 ：促进进B细细胞进进入增殖周期；使B细细胞 表达B7分子增加，以增强 58 B细胞的激活需要第一信号和第二信号的协同刺激 59 (二)B细细胞的增殖、分化 抗原特异性B细细胞的增殖和分化 B细细胞在生发发中心的分化成熟与转转 归归 60 浆细 胞 B记忆 细 胞 暗区 明区 生 发 中 心 树突细胞 初级淋巴小 结 早期生发 中心 生发 中心 （三）B细胞在生 发中心的分化成熟 61 Th B7 MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1 APC Th Th B CD40L CD40 分泌细胞因子 Th B B B Th 细胞活化 、增殖 B 细胞扩增 浆细 胞 BCR 抗原 TD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程 Bm CD28 62 二、体液免疫应应答的一般 规规律 病原体初次侵入机体所引发发的应应答称为为初次免 疫应应答（primary immune response）。在 初次应应答的晚期，随着抗原被清除，多数效应应T 细细胞和浆细浆细 胞均发发生死亡，同时时抗体浓浓度下降 。 但是，应应答过过程中所形成的记忆记忆 性T细细胞和B 细细胞具有长长寿命而得以保存，一旦再次遭遇同样样 的抗原刺激，记忆记忆 性淋巴细细胞可迅速、高效、特 异地产产生应应答，此即为为再次免疫应应答（ secondary immune respone） 63 （一）初次免疫应答 机体初次接受抗原刺激后，抗体产产 生的过过程可人为为划分为为若干阶阶段： 潜伏期 对对数期 平台期 下降期 初次应应答主要产产生IgM类类抗体，后 期可产产生IgG，所产产生的抗体总总量 及其与抗原的亲亲和力均较较低 64 （二）再次免疫应答 相同抗体再次侵入机体，免疫系统统可迅速、高效 地产产生特异性应应答。由于记忆记忆 性B细细胞表达高亲亲 和力BCR，可竞竞争性结结合低剂剂量抗原而被激活 ，故仅仅需很低抗原量即可有效启动动再次免疫应应答 。 再次免疫应应答过过程中，记忆记忆 性B细细胞作为为APC 摄摄取、处处理抗原，并将抗原递递呈给记忆给记忆 性Th细细 胞。激活的Th细细胞所表达的多种膜分子和大量 分泌型细细胞因子又作用于记忆记忆 性B细细胞，使之迅 速增殖并分化为浆细为浆细 胞，合成和分泌抗体。 65 由于记忆记忆 性B细细胞在初次应应答的生 发发中心已经历经历 增殖、突变变、选择选择 及 抗体类别转换类别转换 、亲亲和力成熟，故其 应应答过过程及所产产生的抗体具有如下 特征： 应应答迅速而持久，其潜伏期明显缩显缩 短，迅速到达平台期，下降期平缓缓 ； 应应答强度高，其平台区抗体水平比 初次应应答高10倍以上，且持续时间续时间 长长； 再次应应答的抗体类别类别 主要使IgG； 再次免疫应应答产产生的抗体亲亲和力明 显显高于初次应应答。 66 67 68 体液免疫应答的一般规律 _ 初次应答 再次应答 _ 潜伏期 长 短 高峰浓度 低 高 维持时间 短 长 Ab类型 主要为IgM 主要为IgG Ab效价 低 高 亲和力 低 高 _ 69 三、 B细细胞对对TI抗原的免 疫识别识别 某些抗原，如某些细细菌多糖、多聚 蛋白质质及脂多糖等，能刺激初始B 细细胞，而无需抗原特异性T细细胞的 辅辅助，称为为TI-Ag。能在无胸腺动动 物诱导诱导 强的抗体应应答 TI抗原分为为TI-1和TI-2，以不同机 制刺激B细细胞 TI-1常称为为B细细胞丝丝裂原 TI-2为细为细 菌胞壁与荚荚膜多糖，只能 刺激成熟B细细胞 70 第二节节 B细细胞对对TI抗原的免疫识别识别 71 B细胞对TI-2抗原的应答作 用 为为机体提供了一种抗一类类重要病原体 的快速而特殊的反应应。 大多数胞外菌有胞壁多糖，它能使细细 菌抵抗吞噬细细胞的吞噬消化 在没有抗原特异性T细细胞辅辅助下，迅 速产产生的抗荚荚