痛风和高尿酸血症.docVIP

通风和高尿酸症 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 痛风大多原因未明，1%已查明先天性酶缺陷。现发现先天缺陷有以下两种类型：多基因遗传缺陷，引起肾小管分泌尿酸功能障碍，使尿酸排泄减少，导致高尿酸血症；酶及代谢缺陷，为X染色体显性遗传，如1-焦磷酸-5-核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增强，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷症，均可使嘌呤合成增加，导致尿酸生成增加。 (1)尿酸代谢与清除： 尿酸代谢：人体有2个来源：A.内源性：由体内氨基酸、核苷酸及小分子化合物合成尿酸或核酸分解代谢产生尿酸，约占体内总尿酸的80%。B.外源性：从富含嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而来，约占体内总尿酸20%。内源性代谢紊乱较外源性因素更重要。 尿酸的排泄与分解：正常人体内尿酸池平均为1200mg，每天产生750mg，排出5001000mg。70%的尿酸经肾脏排泄，30%经胆道和肠道排泄。 尿酸清除过低：24h尿酸排泄少于600mg为尿酸排泄不良，约占原发性高尿酸血症的90%，为肾小管分泌尿酸功能障碍，可能属多基因遗传缺陷。 尿酸生成过多：24h尿酸排泄超过1000mg为尿酸产生过多。亦属多基因遗传缺陷，原发性高尿酸血症患者约有10%是由于尿酸产生过多。 嘌呤合成代谢增强及(或)尿酸排泄减少，是痛风患者血清尿酸增高的原发机制。血液中尿酸的浓度取决于尿酸的生成和排泄之间的平衡。 (2)尿酸盐的损害：尿酸盐结晶沉积在皮下成为结节状硬结称为痛风石，沉积于肾脏可产生间质性肾炎，肾内结石逐渐增大可产生肾绞痛及梗阻，严重者可致肾功能衰竭。 (3)老年人易患高尿酸血症及痛风的原因：60岁高尿酸血症发生率为11.25%16.9%，而痛风患者中，60岁占32.7%。高发原因可能是由于老年人易有动脉粥样硬化、肾动脉硬化、肾小管排泌功能降低，均可使血尿酸的排泄降低；又因老年人易患多种疾病，如心、脑血管病，慢性肾病、前列腺疾病、糖尿病等；患病多，必然要使用多种药物，如噻嗪类利尿剂、襻利尿剂、阿司匹林、烟酸、非甾体消炎止痛药等，均可使肾小管的排泌功能降低。 (4)高尿酸血症与代谢综合征的关系：高尿酸血症作为动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素与代谢综合征的肥胖、高脂血症、高血压及胰岛素抵抗等密切相关，高尿酸血症可加重代谢紊乱。原发性高血压中高尿酸血症约占30%，它被认为是高血压性肾硬化、肾小管功能受损、尿酸排出障碍所致。另据报道：高血压患者血尿酸高，则相对危险性显著增高，并呈量效关系，血尿酸416mol/L患者较尿酸238mol/L缺血性心脏病死亡率增加4.8倍。 (5)高尿酸血症与糖尿病合并存在的发生机制：型糖尿病患者合并高尿酸血症占25.2%。原因是：胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，能刺激肾脏对尿酸重吸收，使排泄减少。现已知在肾近曲小管，葡萄糖与尿酸竞争性被回吸收，尿糖排泄增多将会竞争性地抑制尿酸回吸收，所以控制不良的血糖较高的患者，尿糖高时血尿酸水平会下降；而血糖控制良好时尿糖减少、尿酸回吸收增多、血尿酸反而增高。糖尿病常用的某些药物会影响尿酸排泄：如阿司匹林、降压药、利尿剂等。型糖尿病发生高尿酸血症常见于：糖尿病早期且高胰岛素血症时；血糖增高不明显且控制较好时；糖尿病肾病肾排尿酸能力减退或严重肾功能减退时。 (6)尿酸的生理功能人体天然水溶性抗氧化剂：近年来研究发现，尿酸具有以下功能： 清除氧自由基和其他活性自由基，能比抗坏血酸更显著地增强红细胞膜脂质抗氧化能力，防止细胞溶解凋亡。 能保护肝、肺、血管内皮细胞DNA，防止细胞过氧化，延长其生存期，延缓自由基所引起的器官退行性病变。 延缓T、B淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体的免疫防御能力。现在认为人和猿类缺乏尿酸酶，人类血尿酸水平远远高于其他携带尿酸酶的物种；这是一种进化的飞跃，尿酸是人体内特有的天然水溶性抗氧化剂，可能是人类较牲畜长寿，以及罹患与增龄相关肿瘤较少的原因。 而低尿酸血症，是一种常染色体隐性遗传性疾病，伴有眼畸形和肌痉挛；获得性低尿酸血症者，短期无症状，长期可能出现免疫功能低下。诊断研究进展 1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展： 血清尿酸测定：血清酶法，男性210416mol/L(3.57.0mg/dl)，女性150357mol/L(2.56.0mg/dl)，绝经后接近男性。血中98%的尿酸以钠盐形式存在，在37，pH7.4时尿酸盐溶解度约为6.4mg/dl，加之尿酸盐与血浆蛋白结合约为0.4mg/dl，尿酸盐饱和度约为7.0mg/dl；血尿酸416mol/L(7.0mg/dl)为高尿酸血症。受多种因素影响，应反复测定。 尿尿酸测定：尿酸酶法，正常人24h尿尿酸排出量12002400mol/d(200400mg/d)。在限制嘌呤饮食5d后，尿尿酸仍超过3570mol/d(600mg/d)，提示尿酸生成增多，此型占少数。尿尿酸3570mol/d，为排泄减少型。不少患者同时存在生成增多和排泄减少的缺陷。 尿酸清除率：肾尿酸清除率尿尿酸/血尿酸尿肌酐/血肌酐100%正常人肾尿酸清除率为4.6%16.0%，如4.6%提示肾尿酸排泄减少。 (2)特殊检查进展： 2.临床诊断进展 参照美国风湿病协会制定的标准，行以下检查可确定诊断： (1)急性痛风性关节炎时从关节滑液或痛风石中所发现白细胞内有双折光现象的针形尿酸盐结晶，是确诊的金标准。 (2)痛风石活检或穿刺取内容物检查，证实为尿酸盐结晶。 (3)受累关节X线检查显示骨和软骨有尿酸盐侵蚀所致穿凿样囊状缺损，为典型的痛风的X线特征。 当难以明确诊断时，可用秋水仙碱做试验诊断性治疗，服药后症状迅速缓解，具有特征性诊断意义。治疗和预防 目前公认的治疗原则是：迅速控制痛风性关节炎急性发作；预防急性关节炎复发；纠正高尿酸血症以预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害；积极防治伴发疾病。 1.一般处理 控制饮食保持正常体重，进食含嘌呤较少的食物；提倡“三低”：低嘌呤、低脂肪、低盐(钠盐促尿酸沉淀)。“三忌”：忌乙醇、啤酒；忌服用降低尿酸排泄药；忌肥胖。“三多”：多喝水(保持每天尿量2000ml)；多食新鲜蔬菜、水果等碱化尿；多活动。 2.开始药物治疗的指针 当存在下列情况时，考虑降尿酸药物治疗：确诊有痛风。有痛风、尿路结石家族史。对于无症状的高尿酸血症患者：24h尿中尿酸排泄量5.9mmol/L者(合并肾尿酸结石的概率增加)；经饮食控制或停用影响尿酸代谢药物，血尿酸仍持续6个月535.5mol/L者。合并代谢综合征、肾功能不全等。 3.急性关节炎期的处理 除了上述一般处理外，应卧床休息、抬高患肢、防寒保暖，关节疼痛缓解后方可活动。降尿酸药物急性期不宜使用。当痛风急性发作时，常使用非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素类。糖皮质激素治疗有较好疗效，口服泼尼松20mg，410d，逐渐减量至停用；关节腔内注射甲泼尼松龙效果显著，每关节腔内525mg或曲安奈德5mg，4d。促肾上腺皮质激素4080u，每天1次静滴。用药时间较短，不良反应少见。 4.间歇期和慢性关节炎期处理，可选用下列药物： (1)抑制尿酸合成药物别嘌呤醇，常用剂量为50100mg，3次/d；可增至200mg，3次/d。当血尿酸降至360mol/L时，逐渐减量。别嘌呤醇与促进尿酸排泄药物合用可加强疗效，促进痛风石溶解。约有2%患者可发生皮疹，0.4%患者可发生严重的特异性反应别嘌呤醇超敏综合征，可致肝衰竭、肝性脑病而死亡。 (2)促进尿酸排泄的药物主要有苯溴马隆、丙磺舒等，适用于肾功能正常，尿尿酸排泄不多的患者。常用剂量为苯溴马隆(立加利仙)50100mg，1次/d；丙磺舒0.250.5g，3次/d。对于24h尿尿酸排泄3.6mmol/d(生成过多型)或已有尿酸性结石形成者，促尿酸排泄药有可能造成尿路阻塞或促进尿酸性结石的形成，故不宜使用。服药期间应每日服碳酸氢钠36g，或饮茶水，以碱化尿液，使尿pH维持在6.5左右，抑制尿酸性结石的形成。本类药物不宜与影响尿酸排泄的其他治疗药物(见前)同用；肾功能不全时慎用；孕妇、哺乳的患者禁用；本类药物常见的不良反应有腹泻、腹痛、恶心、呕吐、皮疹等。 5.促进尿酸排泄和抑制尿酸合成药物的选择 根据患者的肾功能情况决定，肾功能正常或轻度损害者，可用排尿酸药；中度以上肾功能受损者，如果使用排尿酸药，可能会造成尿酸盐结石而加重肾损害，此时应选用抑制尿酸生成药物。尿酸生成过多型的高尿酸血症，亦主要应用抑制尿酸生成的药物。用药都是采用小剂量逐渐递增法，这样可避免引起急性尿酸性肾病和诱发痛风性关节炎的发作。当单用一类药物，血尿酸仍535mol/L时，或痛风石大量形成者可用两类降尿酸药物。长期降尿酸治疗只适用于伴有皮下结节瘤的痛风、经常发作的痛风性关节炎或泌尿道结石者；维持长期服药使血清尿酸盐必须327mol/L，才能防止其在组织中沉积。 由于促尿酸排泄药物可导致痛风急性发作，不宜过早应用苯溴马龙，应首先考虑非药物降尿酸方法，如严格低嘌呤饮食，保证足够的尿量，纠正尿pH、戒酒、减轻过重的体重，避免过劳，停用噻嗪类利尿剂等。当血尿酸水平适当下降后，再小剂量应用苯溴马龙。 血尿酸控制的理想标准：一般认为应降至386.6mol/L以下；357mol/L能有效地防止复发；297.5mol/L以下时痛风石可逐渐被吸收，能预防关节破坏和肾损害。 6.治疗痛风的新型药物 (1)吡格列酮：为糖尿病治疗药物胰岛素增敏剂，可减轻尿酸钠诱导的体内炎症反应。 (2)爱西特(新型肌酐，尿酸吸附剂)：它是新型广谱高分子吸附剂，作用机制是在肠道内吸附非蛋白氮及尿酸，从肠道排出；不吸收入血对肝、肾无毒性；也能降低尿素氮、肌酐。 (3)氨基葡萄糖(glucosamine，维骨力)：它是构成软骨细胞的主要成分，选择性作用于骨性关节炎，具有修复结缔组织和消炎止痛作用；因其显著改善患者的生活质量而受欢迎。 (4)氯沙坦(科索亚)：作为血管紧张肽受体拮抗剂(ARB)，通过抑制肾小球近曲小管对尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加；抑制HCO3回吸收使尿液碱化，避免形成尿酸结石。 (5)非诺贝特(力平脂)：它是目前常用的降甘油三酯(TG)的一种降脂药，国外有较多临床资料均显示非诺贝特200mg/d，同时有降血尿酸(UA)作用；尤适用于合并高血脂症者。 (6)氨氯地平(络活喜)：为长效钙通道拮抗剂，有降尿酸作用。 (7)雌激素：雌激素有促尿酸排泄的作用，女性停经后口服雌、孕激素替代治疗312个月可使血尿酸显著降低，而血尿酸正常者无明显变化。 (8)其他药物：尿酸氧化酶、抗肿瘤坏死因子-、febuxostat(TMX267)、奥昔嘌醇(oxypurinol)等，临床试验疗效要优于目前抗痛风的治疗药物，不久将会投入市场。 7.其他治疗 冰敷治疗能明显减轻关节疼痛和肿胀。关节畸形，活动障碍，可行物理疗法或手术；电针治疗：取穴足三里、丰隆、病变局部穴，1次/d，6次为1个疗程。痛风石可手术剔除。尿酸性尿路结石，大部分可溶解排出；体积大且固定者可体外碎石。 8.尿酸性肾脏病变的处理 急性梗阻性肾衰竭时应早期行血液透析，降低血尿酸水平。多饮水、静脉补液、碱化尿液，口服别嘌呤醇100mg，3次/d。并发代谢性酸中毒时，静脉滴注5%碳酸氢钠。口服别嘌呤醇治疗，不用促进尿酸排泄药物。应避免使用影响尿酸排泄的利尿药，可选用安体舒通、乙酰唑胺(可碱化尿)。溶石治疗可用友来特(枸橼酸氢钾颗粒)2.5g/早、中服，5g晚上服，使尿pH维持在6.26.8，持续服2个月，能溶解或减少肾盂、输尿管尿酸性结石。 9.型糖尿病伴痛风或高尿酸血症的治疗 传统的高尿酸血症饮食方案对糖尿病患者不利，现主张采用低热量、低碳水化合物(40%)、高蛋白(30%)、高单不饱和脂肪酸(30%)的新型饮食疗法，它可以降低血糖、甘油三酯，减轻体重，增加胰岛素敏感性，促进尿酸排泄。型糖尿病伴高尿酸血症患者中大多数无症状者不需要降尿酸治疗，理由是：糖尿病高尿酸血症者仅1%5%发生痛风性关节炎；降尿酸长期治疗药物具有不良反应并增加经济负担；血尿酸增高可能具有潜在的益处(抗氧化、抗凋亡的作用)。 权衡高尿酸血症的利弊后，目前主张仅对以下情况进行降尿酸治疗： (1)血尿酸显著增高者：男性714mol/L，女性595mol/L。 (2)有痛风性关节炎者。 (3)有肾结石、糖尿病肾病或其他原因引起的肾功能受损者。 (4)经常饮酒者。目标：血尿酸控制在386mol/L以下，预防痛风性关节炎和肾脏损害。 10.中医药治疗 中药治疗痛风、高尿酸血症倍受关注，有分阶段论治，也有专方治疗，均取得较好疗效。朱萱萱等采用萆解、虎杖、参三七、黄柏等组成的复方能明显减轻角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀度，对尿酸钠诱导大鼠足跖肿胀在4h后可明显减轻肿胀度，维持时间长，并能减少炎性足跖中前列腺E2含量。李涓等采用淫羊藿、桔梗、陈皮、生姜等组成的复方能抑制尿酸钠引起的大鼠足跖肿胀，显著降低尿酸钠诱导研究热点 1.重视对痛风和高尿酸血症的防治的研究 随着人们饮食结构改变，肥胖人群增多，痛风和高尿酸血症的发病率日益增高。高尿酸