《围绝经期用药》word版.doc

北京大学第一医院妇产科 白文佩写在课前的话围绝经症状带来沉重的社会负担，因为围绝经期、绝经期是女性必经的生理过程，在世界范围内，中老年人口增长速度明显加快，人口众多。我们国家在2000年时，50岁以上的妇女约为1.2亿，到2030年将增加到2.8个亿，占人口的1/8。在围绝经期，超过50%的妇女经历更年期症状，这些症状涉及到多个器官、多个系统而且复杂多变。 还有三害的特点：增加医疗的负担、影响家庭和社会的和谐、影响寿命。 一、围绝经症状（一） 围绝经症状的临床表现 首先典型的更年期的症状是血管舒缩症状，表现为无诱因，突然潮热、脸红、开始出汗。根据不同的地域、不同的人种有不同的差别，日本人的潮热低，大概是20%；欧美人的潮热是高的，6070%；中国人的潮热在50%左右。神经精神的症状表现为忧郁、焦虑、多疑等。心血管系统的症状表现为高血压、假性心绞痛、心悸等。骨关节肌肉的症状表现为疼痛、 骨质变疏松、骨关节炎等。 背部肌肉的疼痛是骨质疏松的一个早期信号。脊柱骨丢失骨质， 骨质变疏松 ，人体为了保持直立，后背部的竖脊肌保持紧张的状态，乳酸堆积，表现为背部的酸痛。另外因为激素的低落，骨关节发生一些退行性的变化，骨关节炎也疼痛。 更年期皮肤的改变：皮肤色素沉着，皮肤皱纹增加和衰老，尤其是皮肤皱纹的增加，皮下的一些弹力纤维的分布与雌激素密切相关，缺雌激素，皮下弹力纤维的成分减少，皮肤变得多褶，有皱纹。生殖器官：子宫萎缩、宫颈萎缩、卵巢功能减退。泌尿系统：尿道萎缩、压力性尿失禁、尿频、感染。性功能的改变：性欲降低，性交痛和性高潮缺乏。 它可以影响到夫妻关系，因为阴道的萎缩，上皮的层数减少，弹性下降，会造成性交疼痛，性交后出血，性欲低下，女性的自信心下降，影响夫妻的关系和谐。 （二）漏尿和泌尿系统感染 生殖系统和泌尿系统就像水龙头，年轻时水龙头拧得紧，不易漏水，随着年龄的增加，器官组织退化，水龙头拧不紧，就会漏尿。如下图为绝经后女性的外阴，她的外阴是豁开的。本来女性的尿道又短又宽，绝经后盆地肌肉松驰，导致阴道松驰。另外阴道内缺乏雌激素，正常的细菌乳酸杆菌比例减少，而其他致病细菌增加，这些细菌因为阴道松驰而聚集到会阴口。 另外直肠、肛门、括约肌也变得松驰，肠道细菌也积聚在会阴部分。尿道的抵御功能变差，细菌就会乘虚而入，引起膀胱感染，甚至继发肾盂感染。所以老年妇女，大概30%有泌尿系统感染史，有10%泌尿系统感染者会出现反复发作。 图为：绝经后女性的外阴（三）发生围绝经症状的原因 发生围绝经症状的根本原因是 性激素大幅度波动和快速低落 ，每个女性都会有激素大幅度的波动和下降的过程，尤其是绝经前切除双侧附件、应用卵巢功能抑制的药物（GnRHa、三苯氧胺等），症状会更加的明显。为什么人和人之间的症状不相同？为什么会表现在各个不同的器官和系统？在各个不同的时期又有不同的表现呢？那是因为神经递质在其中起到一个桥梁的作用。神经递质是在神经细胞间传递信息的化学物质，传递速度快、作用强、选择性高。每一个女性在围绝经期时，都经历着性激素的快速波动和下降这样一个共性。激素的波动引起脑内神经递质的失协调，这种失协调展现出个体之间的不同和差异，所以体现出症状的多样性。 （四）神经递质与更年期症状 激素剧烈的波动和消失是造成更年期症状的基本原因，所以第一补充激素；第二调节神经递质，平衡神经递质，不管身体的激素怎么变化，只要平衡了神经递质，症状就会缓解，进入健康的绝经状态。所以现在更新的治疗方法是调节神经递质。神经递质紊乱，可以引起相应的症状，比如肾上腺去甲肾上腺素系统紊乱可以引起潮热、烦燥和焦虑；五羟色胺的减少可以引起失眠、抑郁和疲乏；乙酰胆碱的减少引起记忆力的下降；多巴胺的减少引起失眠抑郁和疲乏。 （五）察觉症状 更年期症状多而繁杂，察觉症状非常重要。容易察觉到的症状是：潮热、出汗和性交疼痛。容易被误解的症状是其他不典型症状，比如失眠、烦躁、抑郁、焦虑、心悸、疼痛等 ，国内的文献报道中国围绝经期妇女出现围绝经综合征未就医者占71.2%， 到妇产科就医者仅 20.5%，其他往返于中医科、神经科、精神科、心内科、骨科等等，极大加重医疗负担。 二、围绝经症状的诊断 中年女性抱怨诸多症状，而客观检查并未提示器质性疾病，应该考虑围绝经综合征；从卵巢功能衰退入手，分析与其他难以解释的症状之间的时间关系，若卵巢功能衰退与其他症状的发生在时间点上颇为相关，则几乎没有悬念。 （一）评价卵巢功能 卵巢功能衰退怎么判断？第一是月经延迟来潮。月经推迟超过7天，是更年期来临的征兆，如果超过40天且伴有FSH增高，几乎2年之内会绝经。对于育龄女性而言，应该排除妊娠的可能性， 尿妊娠试验是简单易行的检查方法。若阴性，则提示卵巢功能可能下降。 第二是晨起潮热， 无诱因在凌晨或刚刚醒来的时候，感到上身热，甚至出汗，提示围绝经期来临。 第三是测定性激素水平，在自然月经的第24天，或症状严重，停经或闭经者，查血卵巢雌激素FSH和雌二醇。 （二）卵巢功能下降的提示 当 FSH/LH1 时,提示卵巢的储备功能下降，FSH 至少 10 IU/L ，提示卵巢功能开始下降 ，可以说已经进入围绝经期。如果 E2 20pg/ml 时，提示卵巢功能明显下降。所以从病史、化验结果就可以判断卵巢功能是否下降。 如何判断卵巢功能衰退？三、治疗 （一）治疗的指征 治疗的指征：有更年期症状 。刚开始进入月经稀发状态时，女性意识到更年期要来，往往不能够接受，希望采取一些治疗方法让月经按时来临。如果没有更年期的症状，如潮热、出汗，烦燥、焦虑、抑郁，性交疼痛或阴道干燥。如果只是月经不能按时来，没有必要治疗。治疗方法是：生活调理和药物治疗。药物治疗又分为性激素和调节神经递质两个方面。 （二）药物治疗 第一补充性激素（雌激素、利维爱、孕激素），性激素的使用需要权衡利弊，要个体化，最低剂量、最短时间来应用；进一步的治疗是调节神经递质（植物黑升麻的提取物、莉芙敏、Remifemin），为植物来源的药物，它的疗效类似性激素，不良反应低于性激素，是非处方药，可安全用于乳腺癌等患者；第三抗焦虑和抗抑郁的药物（舍曲林和氟西汀）。 四、激素治疗 激素治疗的药物和方法在临床应用已有半个多世纪的历史，它的药物种类繁多，应用范围广，如卵巢早衰，中枢性的闭经，围绝经综合征，子宫内膜损伤等。 （一）何时需要补充雌孕激素？ 何时需要补充雌孕激素？两个方面，一个是雪中送炭，一个是锦上添花。雪中送炭是体内的雌孕激素贫瘠时，需要补充雌孕激素，比如卵巢早衰、中枢性的闭经（下丘脑性闭经和垂体性闭经），围绝经症状、GnRHa 反向添加 、先天性性腺发育不全。锦上添花是局部组织器官需要额外滋养时，需要补充雌孕激素，比如子宫内膜损伤、子宫纵隔切除术后的时，要额外补充雌孕激素，滋养子宫内膜，促进周期性的剥脱。 （二）性激素治疗用于缓解围绝经症状的原则 性激素治疗用于缓解围绝经症状的原则：第一是以天然或接近天然的性激素，因为在围绝经期的女性身体的一些代谢开始逐渐的倾向于紊乱，比如高血脂、高血压。如果还用合成的激素，它可以影响到肝脏的代谢、血脂和血压。而且这种性激素治疗，需要时间长。所以建议用天然和接近天然的性激素。 第二针对个体不同的症状和对月经的要求来选取药物。不同的药物对症状的缓解有一些细微的差别。比如雌激素缓解潮热、出汗的症状非常好，但是缓解精神症状要略逊于替勃龙。雌激素对月经周期的建立和孕激素配伍，要优于替勃龙。替勃龙为雌、孕、雄三种激素合三为一，对于月经周期的建立是很难的。 第三是用最低的有效剂量 和适宜的配伍方式 ，雌激素佳乐，用到0.51 mg。孕激素和雌激素 配伍 ，起到护子宫内膜，建立月经周期的作用。 第四用最短的用药时间。症状缓解以后，稳定一段时间就可以停药，提高用药安全性。第五从症状出现并有性激素低落证据时开始用药 。最后要充分考虑长期用药的风险，而且要定期的体检，确保用药的安全性。 （三）性激素治疗缓解围绝经症状的适应证 第一，围绝经相关症状（A级推荐），尤其是血管舒缩障碍，潮热、盗汗、睡眠障碍，用性激素治疗非常有效。可以改善疲倦、情绪不振、易激动、烦燥、轻度抑郁的症状。 第二，泌尿生殖道萎缩相关的问题（A级推荐），如阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎、细菌感染引起的膀胱炎、性交后膀胱炎，夜尿多、尿频和尿急。 （四）性激素治疗缓解围绝经症状的禁忌证 性激素治疗缓解围绝经症状的禁忌证：妊娠、严重的肝病、胆汁淤积性疾病、血栓 栓塞性疾病、原因不明的子宫出血和雌激素依赖性肿瘤患者，不能用性激素治疗缓解围绝经症状。 （五）激素治疗的药物 1. 口服的雌激素 雌激素是围绝经症状性激素治疗的基本药物。天然的有戊酸雌二醇（补佳乐）、结合雌激素（倍美力）。戊酸雌二醇是天然的雌激素，进入到体内以后很快分解为戊酸和雌二醇，戊酸以二氧化碳的形式通过呼吸排出，雌二醇起到生理作用，所以它对生理的干扰最小，妇科领域用来做保胎治疗。结合雌激素是从妊娠马尿中提取出来，以雌酮为主混合成分，临床使用有半个世纪的历史。合成的药物有维尼安（尼尔雌醇、戊炔雌三醇）。 2. 局部使用的雌激素 局部使用的雌激素：天然的有雌三醇软膏（欧维婷），结合雌激素软膏 （倍美力软膏） 。合成的雌激素是普罗雌醚（更宝芬）。天然的制剂能通过阴道上皮进行吸收，如果大剂量应用，会有一些全身性的副作用（乳房敏感）。合成的性激素，如普罗雌醚的特点是不通过阴道黏膜吸收，对全身没有副作用。局部使用的雌激素适用于仅有局部泌尿生殖道萎缩症状者，或低剂量口服激素治疗未能满意缓解局部泌尿生殖道萎缩症状。 2. 性激素治疗中的孕激素 性激素治疗中的孕激素是一个配角的成分，常用药物是安宫黄体酮和地屈孕酮。是抑制子宫内膜增生和调整月经周期。单独使用雌激素，会让子宫内膜癌的风险增加710倍，加入孕激素会让子宫内膜转换为分泌期，停用孕激素后，促进子宫内膜的更新，达到保护子宫内膜的目的。每周期用1014天，每天用安宫黄体酮4 mg或地屈孕酮10 mg。 3. 利维爱 利维爱有雌、孕、雄三种激素的活性，在应用中不必加孕激素，而且众多的文献也提示它对子宫内膜和乳腺是安全的，剂量是2.51.25 mg/d。 适用的范围比较广，有效缓解潮热、出汗、阴道干燥等症状（和雌激素一样）、预防和治疗骨质疏松、有效的治疗与绝经相关的女性性功能障碍，少量的雌激素活性，改善了阴道干燥的症状，雄激素活性改善了性欲。阴道出血和乳房胀痛的副作用相对于雌孕激素联合的方法要少。另外在GnRH-a治疗内膜异位症、腺肌病时，作为反向添加也是安全的。 （六）临床中怎样给不同的人群用药 1. 围绝经期、有症状 在临床中怎样用雌激素配伍孕激素给不同的人群用药呢？围绝经期、有症状，没有激素治疗的禁忌证时，对于具备完整子宫的女性而，可以采用周期序贯法 （要求保留月经者） 。所谓周期序贯法就是在周期间停药7天，21天为一个周期，每天补佳乐12 mg。根据症状的严重程度，使用不同的剂量。在后1014天加孕激素，起到保护子宫内膜的作用。 2. 围绝经期或绝经早期、有症状 对围绝经期，尤其是月经稀发，月经周期比较长，或绝经的早期（绝经三年之内为绝经的早期）有症状，没有激素治疗禁忌证时，可以采用连续序贯法 （要求保留月经者 ） ，连续序贯法是补佳乐12 mg，每天服用，28天为一个周期，下个周期继续开始，周期间不停药。孕激素在后半周期1014天加孕激素，保护子宫内膜。一般在孕激素停药，或孕激素快要停药，或停药1、2天以后，会有月经来潮。 3. 绝经期、有症状 对于绝经期（ 绝经 1 年或更长时间，不要求月经来潮者 ） ，采用连续联合的方法，每天服用雌激素和孕激素， 补佳乐1 2 mg qd， 孕激素qd， 不间断用药，让子宫内膜始终处于被孕激素作用的状况。 4. 子宫切除术后、有症状 对于子宫切除术后有症状的患者，单独补充雌激素。因为子宫切除后已经没有内膜癌的风险，不必加孕激素，加孕激素对乳腺没有任何益处，所以对于全子宫切除术后有症状，没有激素治疗禁忌证的女性，用补佳乐，每天连续服用。 （七）注意事项 围绝经期，可能还会再来月经，通过超声了解内膜的厚度，如果内膜后，先用孕激素撤退出血，促进月经来潮，子宫内膜更新以后再开始按周期的激素治疗。这样就避免患者刚用雌激素就开始出血的情况，影响治疗的顺应性。如果内膜薄，可即刻开始激素治疗。对于月经规律的患者，通过激素水平的检测，FSH升高，有激素缺乏的证据，又有症状，可以给用激素适当的治疗。建议从月经第5天开始按周期加用激素，那遵循患者自身的月经规律，从相应时期开始用药合拍，让月经仍然规律。 （八）性激素治疗的总结 1. 治疗时间 若症状缓解满意，可每36个月减半量乃至间断停药，如果症状缓解欠满意，建议继续用药。 2. 不必常规监测雌激素 在治疗当中，不必常规监测雌激素，以症状缓解的程度来判断用药种类和剂量是否合理。用药3、4个月后，如果症状缓解满意，可以减半量，再过3个月，症状缓解满意，就可停药。另外监测的激素水平，通常是总的激素水平，比如雌二醇，监测的是总雌二醇，体内起生理作用的雌二醇是游离的，还需检测性激素结合球蛋白，比较繁琐，所以不必常规测激素。 3. 性激素对围绝经症状的治疗作用 性激素对围绝经症状的治疗作用：极其显著改善潮热、出汗等血管舒缩症状，泌尿生殖道萎缩症状和骨质疏松；显著改善精神症状、皮肤和、脂代谢和血管弹性。 4. 性激素治疗益处（循证医学评估） 性激素治疗的益处，肯定有益处的是 绝经症状 、 骨质疏 、 泌尿生殖道与性 和 生活质量 。可能有益是结肠癌，性激素不会增加子宫内膜癌的风险。 无风险 EPT 的是子宫内膜癌 5. 性激素治疗风险（循证医学评估） 循证医学提出来了性激素治疗风险 ，它会增加卒中、静脉血栓和肺栓塞的风险（A级证据）。可能有风险的有乳腺癌、冠心病和认知功能 。随着激素治疗时间的延长，乳腺癌的风险会越来越高，尤其超过4年以上的激素治疗，乳腺癌的风险明显增加，停药以后慢慢回落。对乳腺癌患者，用性激素治疗不能改善更年期症状，因为大规模的临床随机研究，无一例外都提示，乳腺癌的患者是不能够用性激素治疗来缓解围绝经期症状的。 关于临床中雌激素配伍孕激素用药的说法错误的是：Top of FormA. 子宫切除术后有症状的患者，单独补充雌激素B. 对于绝经期不要求月经来潮者，单独补充孕激素C. 围绝经期或绝经早期、有症状，采用连续序贯法D. 围绝经期、有症状，采用周期序贯法Bottom of FormA. 子宫切除术后有症状的患者，单独补充雌激素B. 对于绝经期不要求月经来潮者，单独补充孕激素C. 围绝经期或绝经早期、有症状，采用连续序贯法D. 围绝经期、有症状，采用周期序贯法正确答案：B解析：对于绝经期（ 绝经1年或更长时间，不要求月经来潮者 ），采用连续联合的方法。连续联合的方法，是每天服用雌激素和孕激素，补佳乐 12 mg qd ，孕激素 qd，不间断用药。性激素治疗的注意事项？性激素治疗风险？五、植物药 （一）黑升麻概况 在围绝经症状的治疗领域里边，有一种药是黑升麻，它的根茎作为民间药材，用于缓解分娩疼痛和痛经，在治疗关节炎、风湿中有很好的抗炎作用，也用于治疗焦虑。德国E委员会批准黑升麻用于治疗经前期不适、月经不调、围绝经综合征的非处方药。在美国作为食品添加剂被广泛使用。2000 年，在美国的草药出售记录中排名第 14 位。 （二）莉芙敏（ Remifemin ） 莉芙敏 是世界上第一个，也是目前唯一通过临床研究，证实能够安全而有效缓解围绝经综合征的现代标准植物药。 莉芙敏享誉世界 ，它在世界范围内已经有很多国家和地区在使用，1956年首次在德国上市，2008年在中国上市。 随机双盲对照多中心的临床研究来判断有效性和安全性，与安慰剂比较，疗效优于安慰剂，副作用类似于安慰剂。和雌激素比较，和经皮肤吸收的雌激素，和结合雌激素来比，疗效是类似于性激素，那副作用低于性激素（国外研究）。 在国内，和替勃龙比较，疗效类似于替勃龙，副作用低于替勃龙。所以莉芙敏的肯定性，有效性和副作用都优于性激素治疗。 （三）临床研究 对于一些人群开放研究进一步评估安全性，乳腺癌患者的复发时间后延，复发率减低，所以这莉芙敏 可以安全的用于乳腺癌的患者。较大规模人群的研究提示，它可以显著的缓解症状，可接受性好，无严重不良反应报告。 （四）基础研究 植物药的机理，从多方面研究提示，它对FSH、LH、E2、PRL都无影响，系统回顾、临床研究提示它对激素系统和一些激素受体的活性都没有影响。它直接作用于5-HT 7 受体，五羟色胺受体与情绪调节和一些疼痛密切相关。 文献证据莉芙敏对绝经后妇女大脑- 鸦片受体有直接作用，所以它是中枢神经递质的调节剂。 基础研究也提示，它不影响乳腺密度。针吸活检Ki -67无变化。抑制 T-47D 和 MCF-7 型乳腺癌细胞的生长，并且与他莫昔芬产生协同作用。剂量依赖性的抑制乳腺癌细胞内硫酸脂酶的活性（硫酸雌酮向雌二醇转化），即抑制局部乳腺癌细胞局部的雌激素浓度。另外可能有利于骨质，保持去睾丸大鼠整体的骨量。促进骨形成，抑制骨丢失。抑制前列腺癌细胞增殖等。 （五）结果 我们的全国多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照研究结果提示，莉芙敏20 mg bid和替勃龙2.5 mg qd比较，缓解更年期症状的疗效类似，不良反应更低。 （六）学术影响 经教育部科技查新北京大学工作站协助检索，这是首篇植物黑升麻与替勃龙比较的 SCI 文章，自 2007 年 9 月发表至 2009 年 5 月，被 SC