心脏的离子通道疾病.doc

心脏离子通道病的研究进展发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编 辑： cqlihua 字体：大 中 小我要投稿 摘要 心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位1 。2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述2 。随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。1 心脏离子通道病及细胞分子机制近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”3 。如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。按病因可分为获得性和遗传性。获得性心脏离子通道病通常与心肌局部缺血、药物、电解质或代谢异常及中毒等因素有关。1. 1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 1 LQTS LQTS 是第一个被发现的离子通道病,指具有心电图上QT间期延长,T 波异常,易产生室性心律失常,尤其是尖端扭转性室速、晕厥和猝死的一组综合征。遗传性LQTS 有两种形式:Romano-Ward 综合征(RWS) 和Jervell and LangeNielsen 综合征(JLNS) 4 。已发现8 个基因与RWS综合征有关(表1) ,分别是KCNQ1 (LQT1) 、KC-NH2 (LQT2) 、SCN5A(LQT3) 、Ankyrin B(LQT4) 、KC-NE1 (LQT5) 、KCNE2 (LQT6) 、KCNJ2 (LQT7) 、Cav 1.2 (LQT8) 。LQT1 的相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码缓慢延迟整流钾通道( Iks ) 亚基,其突变使Ikr电流减弱。LQT2 相关基因HERG(KCNH2) 位于染色体7q35 - 36 ,为编码快速延迟整流钾通道( Ikr ) 亚基,其突变使Ikr 电流减弱。LQT3 相关基因SCN5A 位于染色体3q21 - 24 ,为编码钠通道亚基,其突变使INa电流增强。LQT4相关基因定位在染色体4q25 - 27 , 为编码Ankyrin2B 蛋白,相关基因突变导致锚蛋白AnkyrinB 功能异常,引起Ca2 + 动力学异常。LQT5 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道亚基,其突变使Iks 电流减弱。LQT6 相关基因KC-NE2 (MiRP1) 也位于染色体21q22 ,为编码Ikr通道亚基,其突变使Iks 电流减弱。LQT7 相关基因KCNJ2 位于染色体17q23. 1 - 24. 2 ,为编码内向整流钾通道( Ik1 ) 亚基,其突变使Ikl电流减弱。LQT8相关基因是Cav1. 2 ,为编码L2型钙通道亚基,相关基因突变导致L2型钙通道失活延缓、QT 间期延长6 ,即Cell杂志曾报道过新发现的Timothy 综合征5 。3 个基因和JLNS 有关,它们分别是JLN1、JLN2 和JLN3。JLN1 相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码Iks 亚基,其突变使Iks电流减弱; JLN2 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道亚基,其突变使Iks电流减弱;JLN3 目前尚不清楚其相关基因。除LQT4 外,其它相关基因均为编码离子通道蛋白基因,其突变可引起与之相对应的离子通道功能的增强(内向电流增强) 或减弱(外向电流减弱) ,最终导致QT间期的延长。表1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心电图上特异性右胸导联(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流( Ito ) 通道、钙通道的基因都可能是BRS 的候选基因,但目前惟一确定的钠通道 亚单位基因是SCN5A。SCN5A 位于染色体3p21 - 23 ,曾有报BRS 相关基因位于3 号染色体3p22 - 25 ,但尚未最后确定7 。已经发现SCN5A 上引起BRS 的基因突变位点有8个, SCN5A 突变后,钠通道功能减弱,而Ito 相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性心律失常。有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP) 幅度,从而可能BRS 病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na + 电流显著降低后可能对AP 造成的灾难性后果。有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1 相外向电流的增加,导致AP 平台期的消失,这种突变的温度敏感性解释了某些病例中发病时伴随高烧的情况3 。1. 1. 3 CPVT CPVT 是一种严重的遗传性心律失常。临床上以运动或激动诱发的双向性、多形性室速、晕厥和猝死为特征,多发生于无器质性心脏病的青少年,心脏猝死率达30 %50 %。目前研究发现,CPVT 的致病基因为RyR2 和CASQ2。RyR2 基因突变引起的CPVT 呈显性遗传,CASQ2基因突变引起的CPVT呈隐性遗传8 。RyR2 位于1 号染色体q42 - 43 ,编码心肌细胞肌浆网上的Ca2 + 释放受体,它是一种钙离子诱导的Ca2 + 释放受体基因,调节细胞内钙离子水平,维持细胞正常的生理功能。在心脏的兴奋2收缩偶联过程中,肌浆网对胞浆游离Ca2 + 浓度的调节发挥重要作用。目前研究支持通过RyR2 的Ca2 + 渗漏增加是引起CPVT心律失常机制。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加,RyR2 通道突变或被强心苷作用后,通道功能发生异常,舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + ,引起延缓后除极,在心电图上就表现为双向室速。有几种因素可增加延迟后除极的幅值,从而有可能使其达到阈电位,这些因素包括增加触发动作电位的频率(对应于心率的增加) 、增加胞内Ca2 + 负荷,儿茶酚胺和强心苷通过这两种途径增加延迟后除极的幅值3 。cAMP 依赖的蛋白激酶A(PKA) 是调节RyR2 通道生理功能的关键,交感神经兴奋导致循环儿茶酚胺浓度升高,与肾上腺素能受体结合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相关基因的突变增强了RyR2 与PKA 的连接,削弱了与磷脂酶的结合,对RyR2 产生过度磷酸化作用,同时RyR2 与肽酰胺异构酶的结合力下降,使通道通透性增加,引起钙离子外流诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常。CASQ2 基因定位于人1 号染色体p11 - p13. 3 ,编码399 个氨基酸的钙离子结合蛋白,是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2 蛋白。CASQ2 蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内, 是心肌细胞内主要的钙离子库。CASQ2 蛋白在肌浆网对Ca2 + 的储存、降低肌浆网内游离Ca2 + 浓度、易化Ca2 + 2ATP 酶向肌浆网腔内主动转运Ca2 + 过程中将发挥重要的作用。对CASQ2 功能的研究发现,CASQ2 基因突变降低了CASQ2 蛋白结合Ca2 + 的能力,肌浆网储存和释放钙离子的能力降低,降低肌浆网腔中有效Ca2 + 浓度和(或) 改变Ca2 + 释放通道复合物对肌浆网腔中Ca2 + 的反应性,来破坏Ca2 + 介导的Ca2 + 释放过程9 。当交感神经系统兴奋时,出现了膜电位的剧烈振荡并伴有延迟后除极可导致严重临床表现的CPVT发生。1. 1. 4 SQTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的诊断名称10 。至今,已发现SQTS 的3 个致病基因: KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 ,分别将SQTS 命名为SQT1、SQT2 及SQT3。SQT1 可由HERG基因的N588K突变所引起,N588K突变导致Ikr 电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加,使动作电位时程缩短,动作电位时程和有效不应期不均匀缩短是心律失常发生的机制。SQT2 是由编码Iks离子通道亚单位的KCNQ1 基因V307L 突变使Iks 功能增强。2005 年Priori 等11 又确定SQT3是编码Ik1 钾通道KCNJ2 基因G514A 突变引起,基因突变增强了Ik1 ,加速终末期复极,缩短动作电位时程。目前Brugada 等认为QT 间期缩短能导致心房和心室肌复极的离散度增加,是折返性心律失常产生的重要基础。1. 2 获得性心脏离子通道病获得性心脏离子通道病较多见,其病因多种多样,包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中,常常涉及离子通道,并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用,药物通过阻滞HERG和SENSA 离子通道,致心肌细胞动作电位复极延迟,传导阻滞,QT 间期的延长,诱发心律失常。少数人群对药物特别敏感,比其他个体更容易发生QT间期延长,可能和基因遗传易感性有关。心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现,大多数患者死于恶性心律失常。这与衰竭心肌细胞的电生理特征密切相关,包括动作电位时程延长、复极离散度增加、易诱发早期后除极或延缓后除极、出现异常自律性等12 。心衰时Ik1 的下调可导致静息膜电位不稳定,从而引起延缓后除极、自发去极化等异常电活动,诱发室性心律失常;心力衰竭时常伴有明显的Ca2 + 稳态异常及收缩2偶联障碍;心肌细胞早期后除极延长反映Ito 和Ik1 相关基因表达下调, Ito和Ik1电流减弱,使得早期后除极延长,结果QT间期延长,导致获得性长QT 综合征。心力衰竭多种离子通道的电重构引起多种室性心律失常发生。急性心肌梗死后可发生各种心律失常,特别是恶性室性心律失常,是急性心肌梗死早期最严重的并发症之一,也是发生心脏性猝死的主要原因。梗死周边区尚有存活的心肌,存活心肌的INa 、ICa (L) 、Ito 和Ik1 电流下降,引起膜电位降低、动作电位0 相上升速率下降、早期后除极及复极异常,是急性心肌梗死后发生室性心律失常可能的离子通道机制。我们既往的动物研究发现,在大鼠心肌缺血再灌注过程中可发生严重的室性心律失常,而地高辛抗血清能显著拮抗缺血所致的ST段抬高和再灌注室性心律失常的发生,使心律失常积分显著下降,其机制可能为地高辛抗血清能解除内洋地黄素对心肌细胞膜Na +PK+ 2ATP 酶的抑制作用,使细胞膜Na +PK+ 2ATP 酶能发挥正常的离子转运能力,使细胞内Na + 下降,Na + 2Ca2 +交换减少,从而减轻细胞内Ca2 + 超载以及线粒体内Ca2 + 超载,进而减轻心肌缺血,拮抗再灌注心律失常13 - 14 。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加和舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + , 引起延缓后除极3 ,这可能是再灌注心律失常离子通道机制之一,但确切的原因并未阐明清楚。因此,评价获得性心脏离子通道病心肌细胞的电生理及药理学特性,通过药物或基因治疗逆转电重构,达到纠正致命性心律失常的目标,是今后进一步研究的方向。2 心脏离子通道病的治疗2. 1 LQTS 的治疗曾对54 个LQTS 家系进行基因型分析,结果显示LQT1 占25. 9 % ,LQT2 占51. 9 % ,LQT3 占3. 7 % ,其余18. 5 %心电图特征不明显,无法预测。提示中国的LQTS 患者可能以LQT2 为主15 。本文主要对这三种LQTS 治疗进行讨论。受体阻滞剂仍然是遗传性长QT 综合征的首选治疗,同时应改善生活方式避免诱发因素及避免应用延长QT 间期的药物16 ,对少数病例,需要辅以起搏器或埋藏式除颤器治疗。其它如补钾、美西律等仅是“探索性”治疗措施,必须在正规的抗肾上腺素能治疗的前提下应用,主要常用的抗肾上腺素能药物有心得安、美多心胺、氨酰心胺。LQTs 患者确诊后,即使没有低血钾的证据,也主张给予补钾、补镁治疗17 。LQT1 使用受体阻断剂预防发作最有效,此外,也可实行部分颈交感神经阻断术等治疗。LQT2 使用受体阻断剂约半数有效,行补钾(因低血钾QT 间期延长时易发作) 治疗。LQT3 首选Na + 通道阻断剂(如美西律、氟卡尼) ,无效时如发生QT 间期延长、心律失常,可进行人工调搏。小规模研究发现维拉帕米能缩短肾上腺素引起的QT 间期延长和减小动作电位的离散度,心脏超声提示有室壁运动异常者,维拉帕米可以纠正17 。除了用药及起搏器或埋藏式除颤器治疗, 某些心律失常的发作与生活中的刺激有关,改变生活方式可以避免或减少心律失常的发作。如不同类型的LQTs 有不同的发作特点,LQT1 多在运动时(尤其是游泳) 发作,LQT2 多在情绪激动(如声音刺激、恐惧、紧张等) ,而LQT3 多在安静时(如睡眠) 发作。对所有确诊的LQTs 患者,首先建议行治疗性生活方式的改变18 。避免强烈的情绪刺激,劳累和强体力运动等因素。2. 2 BRS 的治疗BRS 从认识至今,其诊断方面的进展较快,而对其治疗方法的进展却很有限。射频消融、外科冷冻以及起搏器治疗均有一些报道,但其有效性尚不肯定。在药物治疗方面研究颇多,受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、奎尼丁及Ito阻断剂较有希望19 ,BRS 的治疗和预防用药有可能为奎尼丁,因其能阻滞Ito 通道,恢复心外膜动作电位穹隆,使抬高的ST 段正常化,抑制相折返的形成和室速的发生。但目前尚无大规模临床试验评价奎尼丁治疗BRS 的效果,但已有不少研究证实20 ,奎尼丁能有效抑制BRS 的室颤和自发性心律失常的发生,并可与植入式心脏复律除颤器( ICD) 联合应用。近年来K+ 通道开放剂引起了学者的注意, 如腺苷、cromakalim、levcro2makalim、pincidil 和nicorandil 用于治疗早期后除极、延缓后除极及BRS。但公认的有效治疗方法仍是植入式心脏复律除颤器( ICD) 21 。2. 3 CPVT 的治疗其治疗包括受体阻断剂、维拉帕米,受体阻断剂能有效地保护RyR2 免受交感神经系统兴奋的影响。尽管预防性应用受体阻滞剂,但仍有约30 %的CPVT 患者需要安装ICD。近年研究发现,一种1 ,42benzothiazepine 的衍生物JTV519 能够提高FKBP 12. 6 与RyR2 结合能力,使RyR2 处于关闭状态,阻止Ca2 + 漏出而诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常,这在CPVT患者和试验模型中均得到了验证22 - 23 。Sumitomo 等24 还发现CPVT 多起源于右室或左室流出道,此为射频消融手术治疗CPVT 提供了可能性。2. 4 SQTS 的治疗目前对于SQTS 的治疗研究尚浅,由于SQTS 患者具有快速性室性心律失常及心脏猝死的高危性,因此治疗以预防和终止心律失常为主。迄今为止,公认的SQTS 最有效的治疗手段是ICD。对由于各种原因不适于植入ICD 治疗的患者,射频消融及药物治疗也有重要价值。国内曾报道一例经导管局灶消融成功消除SQTS 的多频率室速、室颤的病例,随访近2 年,患者病情稳定,未再发室性心律失常25 。临床研究表明奎尼丁对HERG突变引起的SQTS 有较好的治疗作用,可明显延长心室有效不应期,抑制室速、室颤的诱发。奎尼丁对Iks的阻断及抑制晚期INa电流,故其对心外膜及心内膜动作电位延长作用更明显,而对M 细胞动作电位的延长较弱,因此其延长动作电位的同时伴有跨壁复极离散度的减低,减少折返激动可能使其治疗机制之一26 。另外,抗心律失常药物(如奎尼丁) 可作为ICD 的辅助治疗措施。2. 5 获得性心脏离子通道病的治疗对于获得性心脏离子通道病的治疗,一个普遍赞同的看法是抗心律失常的治疗应该是如何纠正发生心律失常的病理基础,例如心肌缺血应改善、心力衰竭患者心泵功能应改善、水电解质酸碱平衡紊乱的予以积极纠正等主要是对能引发获得性因素的治疗,同时对于严重威胁患者生命的心律失常应立即处理包括药物(如地高辛中毒用抗地高辛抗体) 、电复律(电除颤) 等治疗。有时即使获得性因素得到充分的治疗, 但心律失常亦不可避免或是获得性因素不可逆转如缺血性心肌病,此时对于影响患者预后的心律失常只能药物干预,根据不同患者的情况需行射频消融、永久起搏器置入、ICD 等治疗。3 展望随着细胞分子生物学和细胞电生理学的快速发展以及对遗传性心脏离子道病基因的发现,人们将可能从根本上阐明包括获得性离子通道病在内的心律失常的发生机制,并实现心律失常治疗策略的转变。但是离子通道病研究目前仍处于起步阶段,还有许多心肌细胞离子流和心肌细胞离子通道等待发现和诠释。因此传统的抗心律失常药乃是许多离子通道病及心律失常的首选治疗方案。抗心律失常药物的最大副作用就是致心律失常作用,这也是其难以跨越的界限。最近几年一些新的治疗理念、药物及治疗方法的出现,给抗心律失常的治疗带来了新的希望。如人工心脏起搏器、埋藏式自动心脏转复除颤器和导管消融术的技术的更加完善和成熟。干细胞移植治疗心律失常是近年来研究的热点,但心律失常的干细胞治疗目前仅局限于体外细胞水平和动物实验研究水平,许多研究仅仅是概念性的,干细胞疗心律失常存在亟待解决的理论和技术问题27 。基因治疗是将外源基因或核酸导入人体细胞,调控或改变基因表达产物,干扰、阻断疾病的进程;修补有缺陷的基因,或以正常基因矫正,替代缺陷基因以达到治疗的目的,基因研究的长足进展,为心律失常的基因治疗提供了可能。虽然大多数研究只是离体细胞或动物实验,其结果却令人鼓舞,正成为心律失常基础研究的新亮点28 。虽然基因治疗还有漫长的道路需要走,但是越来越多的心脏离子通道病分子缺陷的揭开,已经开启了未来的希望之门。参考文献1 Marban E. Cardiac channelopathiesJ . Nature ,2002 ,415(6868) :213 - 218.2 Ackerman MJ . Cardiac channelopathies : Its in the genesJ . Nat Med , 2004 ,10(5) :463 - 464.3 李翠兰,胡大一. 离子通道病的种类和特点J . 中国民康医学杂志,2005 ,17(2) : 76 - 80. 4 Priori SG,Barhanin J ,Hauer RN ,et al. Genetic and molecular basis of Cardiac arrhythmias : Impact on clinical management (Parts 1 and II) J . Circulation ,1999 ,99 (4) :518 - 528.5 Zhang L , Timothy KW ,Vincent GM, et al. Spectrum of ST2T2wave patterns and repolarization parameters in congenital long2QT syndrome : ECGfindings identify genotypesJ . Circulation ,2000 ,102(23) :2849 - 2855.6 Splawski I ,Timothy KW,Sharpe LM,et al. Ca(V) 1. 2 calcium channel dysfuncfion causes a multisystem disorder including arrhythmia and autismJ . Cell ,2004 ,119(1) :19- 31.7 Weiss R ,Barmada MM,Nguyen T,et al. Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome : a novelgene locus on chromosome 3 J . Circulation , 2002 ,105(6) :707 - 713.8 Marx SO ,Reilen S ,Hisamatsu Y,et al. PKA phosphorylation dissociates FKBP12. 6 from the calcium release channel ( ryanodine receptor) : Defective regulation in failing heart J . Cell , 2000 ,101(4) :365 - 376.9 Viatchenko2Karpinski S ,Terentyev D ,Gyorke I ,et al. Abnormal calcium signaling and sudden cardiac death associated with mutation of ealsequestrinJ . Circ Res ,2004 ,94(4) :471.10 Bellocq C ,van Ginneken AC ,Bezzina CR ,et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT2interval syndromeJ . Circulation ,2004 ,109(20) :2394. 11 Priori SG,Pandit SV ,Rivolta I ,et al. A novel normof shortQT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 geneJ . Circ Res ,2005 ,96(7) :800.12 Watanbe T,Yarnaki M,Yamauchi S ,et al. Am J Physiol ,2002 ,282(1) :H212 - H218.13 王德国,柯永胜,汪和贵,等. 内洋地黄素拮抗剂减轻心肌缺血再灌注损伤的实验研究J . 中华急诊医学杂志, 2004 ,13(3) :165 - 168.14 汪和贵,王德国,柯永胜,等. 地高辛抗血清拮抗内源性洋地黄样物质介导的离体大鼠心脏再灌注心律失常的实验研究J . 中华心律失常学杂志, 2004 ,8(5) :285 - 289.15 李翠兰,胡大一. 长QT 综合征的最新研究进展J .心脏杂志,2004 ,16(1) :76 - 79.16 刘文玲,胡大一. 遗传性心脏猝死综合征22OO5AHA新观点及新进展J . 中国心脏起搏与心电生理杂志,2006 ,20(1) :16 - 17.17 姚艳,浦介麟. 遗传性室性心律失常的药物防治J . 中国心脏起搏与心电生理杂志,2007 ,21 (4) :285 - 287.18 ACC/ AHA/ ESC 2006 Guidelines for Management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death J . Circulation , 2006 , 114 ( 10) :385.19 杨新春,李延辉. 遗传性心律失常综合征J . 临床内科杂志,2006 ,23(7) :443 - 446.20 Hermida JS ,Denjoy I ,Clerc J ,et al. Hydroquinidine therapy in Brugada syndrome J . Am Coil Cardiol ,2004 ,43(10) :1853.21 洪葵. 遗传性室性心律失常J . 临床心电学杂志,2006 ,15(4) :243 - 250. 22 Wehrens XH ,Lehnart SE ,Reiken SR ,et al. Protection from cardiac Arrhythmia through ryanodinereceptor2stabilizing protein calstabin2J . Science ,2004 ,304(5668) :292.23 Lehnart SE ,Wehrens XH ,Laitinen PJ ,et al. Sudden death in familial polymorphic ventricular tachycardia associated with calcium release channel (ryanodine receptor) leakJ .Circulation ,2004 ,109(25) :3208.24 Sumitomo N ,Harada K,Nagashima M,et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia : Electrocardiographic characteristicsand optimal therapeutic strategies to prevent sudden deathJ . Heart ,2003 ,89(1) :66.25 郭成军,张英川,方冬平,等. 导管消融治疗短QT 综合征患者多频率室性心动过速和心室颤动一例J .中华心血管病杂志,2005 ,33(1) :90 - 91.26 罗静,杨新春,王乐丰,等. 奎尼丁对吡那地尔诱导的犬右心室跨壁复极离散的影响J . 中华心血管病杂志,2005 ,33(4) :369 - 371.27 黄浙勇,葛均波. 干细胞移植治疗心律失常的研究进展J . 中国临床医学,2007 ,14(2) :151 - 154.28 马克娟,浦介麟. 遗传性心律失常基因研究近况J . 中国心脏起搏与心电生理杂志,2006 ,20 (1) :4- 7.来源：中国临床药理学与治疗学 作者：郑建发,柯永胜表1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心电图上特异性右胸导联(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流( Ito ) 通道、钙通道的基因都可能是BRS 的候选基因,但目前惟一确定的钠通道 亚单位基因是SCN5A。SCN5A 位于染色体3p21 - 23 ,曾有报BRS 相关基因位于3 号染色体3p22 - 25 ,但尚未最后确定7 。已经发现SCN5A 上引起BRS 的基因突变位点有8个, SCN5A 突变后,钠通道功能减弱,而Ito 相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性心律失常。有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP) 幅度,从而可能BRS 病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na + 电流显著降低后可能对AP 造成的灾难性后果。有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1 相外向电流的增加,导致AP 平台期的消失,这种突变的温度敏感性解释了某些病例中发病时伴随高烧的情况3 。1. 1. 3 CPVT CPVT 是一种严重的遗传性心律失常。临床上以运动或激动诱发的双向性、多形性室速、晕厥和猝死为特征,多发生于无器质性心脏病的青少年,心脏猝死率达30 %50 %。目前研究发现,CPVT 的致病基因为RyR2 和CASQ2。RyR2 基因突变引起的CPVT 呈显性遗传,CASQ2基因突变引起的CPVT呈隐性遗传8 。RyR2 位于1 号染色体q42 - 43 ,编码心肌细胞肌浆网上的Ca2 + 释放受体,它是一种钙离子诱导的Ca2 + 释放受体基因,调节细胞内钙离子水平,维持细胞正常的生理功能。在心脏的兴奋2收缩偶联过程中,肌浆网对胞浆游离Ca2 + 浓度的调节发挥重要作用。目前研究支持通过RyR2 的Ca2 + 渗漏增加是引起CPVT心律失常机制。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加,RyR2 通道突变或被强心苷作用后,通道功能发生异常,舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + ,引起延缓后除极,在心电图上就表现为双向室速。有几种因素可增加延迟后除极的幅值,从而有可能使其达到阈电位,这些因素包括增加触发动作电位的频率(对应于心率的增加) 、增加胞内Ca2 + 负荷,儿茶酚胺和强心苷通过这两种途径增加延迟后除极的幅值3 。cAMP 依赖的蛋白激酶A(PKA) 是调节RyR2 通道生理功能的关键,交感神经兴奋导致循环儿茶酚胺浓度升高,与肾上腺素能受体结合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相关基因的突变增强了RyR2 与PKA 的连接,削弱了与磷脂酶的结合,对RyR2 产生过度磷酸化作用,同时RyR2 与肽酰胺异构酶的结合力下降,使通道通透性增加,引起钙离子外流诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常。CASQ2 基因定位于人1 号染色体p11 - p13. 3 ,编码399 个氨基酸的钙离子结合蛋白,是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2 蛋白。CASQ2 蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内, 是心肌细胞内主要的钙离子库。CASQ2 蛋白在肌浆网对Ca2 + 的储存、降低肌浆网内游离Ca2 + 浓度、易化Ca2 + 2ATP 酶向肌浆网腔内主动转运Ca2 + 过程中将发挥重要的作用。对CASQ2 功能的研究发现,CASQ2 基因突变降低了CASQ2 蛋白结合Ca2 + 的能力,肌浆网储存和释放钙离子的能力降低,降低肌浆网腔中有效Ca2 + 浓度和(或) 改变Ca2 + 释放通道复合物对肌浆网腔中Ca2 + 的反应性,来破坏Ca2 + 介导的Ca2 + 释放过程9 。当交感神经系统兴奋时,出现了膜电位的剧烈振荡并伴有延迟后除极可导致严重临床表现的CPVT发生。1. 1. 4 SQTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的诊断名称10 。至今,已发现SQTS 的3 个致病基因: KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 ,分别将SQTS 命名为SQT1、SQT2 及SQT3。SQT1 可由HERG基因的N588K突变所引起,N588K突变导致Ikr 电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加,使动作电位时程缩短,动作电位时程和有效不应期不均匀缩短是心律失常发生的机制。SQT2 是由编码Iks离子通道亚单位的KCNQ1 基因V307L 突变使Iks 功能增强。2005 年Priori 等11 又确定SQT3是编码Ik1 钾通道KCNJ2 基因G514A 突变引起,基因突变增强了Ik1 ,加速终末期复极,缩短动作电位时程。目前Brugada 等认为QT 间期缩短能导致心房和心室肌复极的离散度增加,是折返性心律失常产生的重要基础。1. 2 获得性心脏离子通道病获得性心脏离子通道病较多见,其病因多种多样,包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中,常常涉及离子通道,并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用,药物通过阻滞HERG和SENSA 离子通道,致心肌细胞动作电位复极延迟,传导阻滞,QT 间期的延长,诱发心律失常。少数人群对药物特别敏感,比其他个体更容易发生QT间期延长,可能和基因遗传易感性有关。心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现,大多数患者死于恶性心律失常。这与衰竭心肌细胞的电生理特征密切相关,包括动作电位时程延长、复极离散度增加、易诱发早期后除极或延缓后除极、出现异常自律性等12 。心衰时Ik1 的下调可导致静息膜电位不稳定,从而引起延缓后除极、自发去极化等异常电活动,诱发室性心律失常;心力衰竭时常伴有明显的Ca2 + 稳态异常及收缩2偶联障碍;心肌细胞早期后除极延长反映Ito 和Ik1 相关基因表达下调, Ito和Ik1电流减弱,使得早期后除极延长,结果QT间期延长,导致获得性长QT 综合征。心力衰竭多种离子通道的电重构引起多种室性心律失常发生。急性心肌梗死后可发生各种心律失常,特别是恶性室性心律失常,是急性心肌梗死早期最严重的并发症之一,也是发生心脏性猝死的主要原因。梗死周边区尚有存活的心肌,存活心肌的INa 、ICa (L) 、Ito 和Ik1 电流下降,引起膜电位降低、动作电位0 相上升速率下降、早期后除极及复极异常,是急性心肌梗死后发生室性心律失常可能的离子通道机制。我们既往的动物研究发现,在大鼠心肌缺血再灌注过程中可发生严重的室性心律失常,而地高辛抗血清能显著拮抗缺血所致的ST段抬高和再灌注室性心律失常的发生,使心律失常积分显著下降,其机制可能为地高辛抗血清能解除内洋地黄素对心肌细胞膜Na +PK+ 2ATP 酶的抑制作用,使细胞膜Na +PK+ 2ATP 酶能发挥正常的离子转运能力,使细胞内Na + 下降,Na + 2Ca2 +交换减少,从而减轻细胞内Ca2 + 超载以及线粒体内Ca2 + 超载,进而减轻心肌缺血,拮抗再灌注心律失常13 - 14 。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加和舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + , 引起延缓后除极3 ,这可能是再灌注心律失常离子通道机制之一,但确切的原因并未阐明清楚。因此,评价获得性心脏离子通道病心肌细胞的电生理及药理学特性,通过药物或基因治疗逆转电重构,达到纠正致命性心律失常的目标,是今后进一步研究的方向。2 心脏离子通道病的治疗2. 1 LQTS 的治疗曾对54 个LQTS 家系进行基因型分析,结果显示LQT1 占25. 9 % ,LQT2 占51. 9 % ,LQT3 占3. 7 % ,其余18. 5 %心电图特征不明显,无法预测。提示中国的LQTS 患者可能以LQT2 为主15 。本文主要对这三种LQTS 治疗进行讨论。受体阻滞剂仍然是遗传性长QT 综合征的首选治疗,同时应改善生活方式避免诱发因素及避免应用延长QT 间期的药物16 ,对少数病例,需要辅以起搏器或埋藏式除颤器治疗。其它如补钾、美西律等仅是“探索性”治疗措施,必须在正规的抗肾上腺素能治疗的前提下应用,主要常用的抗肾上腺素能药物有心得安、美多心胺、氨酰心胺。LQTs 患者确诊后,即使没有低血钾的证据,也主张给予补钾、补镁治疗17 。LQT1 使用受体阻断剂预防发作最有效,此外,也可实行部分颈交感神经阻断术等治疗。LQT2 使用受体阻断剂约半数有效,行补钾(因低血钾QT 间期延长时易发作) 治疗。LQT3 首选Na + 通道阻断剂(如美西律、氟卡尼) ,无效时如发生QT 间期延长、心律失常,可进行人工调搏。小规模研究发现维拉帕米能缩短肾上腺素引起的QT 间期延长和减小动作电位的离散度,心脏超声提示有室壁运动异常者,维拉帕米可以纠正17 。除了用药及起搏器或埋藏式除颤器治疗, 某些心律失常的发作与生活中的刺激有关,改变生活方式可以避免或减少心律失常的发作。如不同类型的LQTs 有不同的发作特点,LQT1 多在运动时(尤其是游泳) 发作,LQT2 多在情绪激动(如声音刺激、恐惧、紧张等) ,而LQT3 多在安静时(如睡眠) 发作。对所有确诊的LQTs 患者,首先建议行治疗性生活方式的改变18 。避免强烈的情绪刺激,劳累和强体力运动等因素。2. 2 BRS 的治疗BRS 从认识至今,其诊断方面的进展较快,而对其治疗方法的进展却很有限。射频消融、外科冷冻以及起搏器治疗均有一些报道,但其有效性尚不肯定。在药物治疗方面研究颇多,受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、奎尼丁及Ito阻断剂较有希望19 ,BRS 的治疗和预防用药有可能为奎尼丁,因其能阻滞Ito 通道,恢复心外膜动作电位穹隆,使抬高的ST 段正常化,抑制相折返的形成和室速的发生。但目前尚无大规模临床试验评价奎尼丁治疗BRS 的效果,但已有不少研究证实20 ,奎尼丁能有效抑制BRS 的室颤和自发性心律失常的发生,并可与植入式心脏复律除颤器( ICD) 联合应用。近年来K+ 通道开放剂引起了学者的注意, 如腺苷、cromakalim、levcro2makalim、pincidil 和nicorandil 用于治疗早期后除极、延缓后除极及BRS。但公认的有效治疗方法仍是植入式心脏复律除颤器( ICD) 21 。2. 3 CPVT 的治疗其治疗包括受体阻断剂、维拉帕米,受体阻断剂能有效地保护RyR2 免受交感神经系统兴奋的影响。尽管预防性应用受体阻滞剂,但仍有约30 %的CPVT 患者需要安装ICD。近年研究发现,一种1 ,42benzothiazepine 的衍生物JTV519 能够提高FKBP 12. 6 与RyR2 结合能力,使RyR2 处于关闭状态,阻止Ca2 + 漏出而诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常,这在CPVT患者和试验模型中均得到了验证22 - 23 。Sumitomo 等24 还发现CPVT 多起源于右室或左室流出道,此为射频消融手术治疗CPVT 提供了可能性。2. 4 SQTS 的治疗目前对于SQTS 的治疗研究尚浅,由于SQTS 患者具有快速性室性心律失常及心脏猝死的高危性,因此治疗以预防和终止心律失常为主。迄今为止,公认的SQTS 最有效的治疗手段是ICD。对由于各种原因不适于植入ICD 治疗的患者,射频消融及药物治疗也有重要价值。国内曾报道一例经导管局灶消融成功消除SQTS 的多频率室速、室颤的病例,随访近2 年,患者病情稳定,未再发室性心律失常25 。临床研究表明奎尼丁对HERG突变引起的SQTS 有较好的治疗作用,可明显延长心室有效不应期,抑制室速、室颤的诱发。奎尼丁对Iks的阻断及抑制晚期INa电流,故其对心外膜及心内膜动作电位延长作用更明显,而对M 细胞动作电位的延长较弱,因此其延长动作电位的同时伴有跨壁复极离散度的减低,减少折返激动可能使其治疗机制之一26 。另外,抗心律失常药物(如奎尼丁) 可作为ICD 的辅助治疗措施。2. 5 获得性心脏离子通道病的治疗对于获得性心脏离子通道病的治疗,一个普遍赞同的看法是抗心律失常的治疗应该是如何纠正发生心律失常的病理基础,例如心肌缺血应改善、心力衰竭患者心泵功能应改善、水电解质酸碱平衡紊乱的予以积极纠正等主要是对能引发获得性因素的治疗,同时对于严重威胁患者生命的心律失常应立即处理包括药物(如地高辛中毒用抗地高辛抗体) 、电复律(电除颤) 等治疗。有时即使获得性因素得到充分的治疗, 但心律失常亦不可避免或是获得性因素不可逆转如缺血性心肌病,此时对于影响患者预后的心律失常只能药物干预,根据不同患者的情况需行射频消融、永久起搏器置入、ICD 等治疗。3 展望随着细胞分子生物学和细胞电生理学的快速发展以及对遗传性心脏离子道病基因的发现,人们将可能从根本上阐明包括获得性离子通道病在内的心律失常的发生机制,并实现心律失常治疗策略的转变。但是离子通道病研究目前仍处于起步阶段,还有许多心肌细胞离子流和心肌细胞离子通道等待发现和诠释。因此传统的抗心律失常药乃是许多离子通道病及心律失常的首选治疗方案。抗心律失常药物的最大副作用就是致心律失常作用,这也是其难以跨越的界限。最近几年一些新的治疗理念、药物及治疗方法的出现,给抗心律失常的治疗带来了新的希望。如人工心脏起搏器、埋藏式自动心脏转复除颤器和导管消融术的技术的更加完善和成熟。干细胞移植治疗心律失常是近年来研究的热点,但心律失常的干细胞治疗目前仅局限于体外细胞水平和动物实验研究水平,许多研究仅仅是概念性的,干细胞疗心律失常存在亟待解决的理论和技术问题27 。基因治疗是将外源基因或核酸导入人体细胞,调控或改变基因表达产物,干扰、阻断疾病的进程;修补有缺陷的基因,或以正常基因矫正,替代缺陷基因以达到治疗的目的,基因研究的长足进展,为心律失常的基因治疗提供了可能。虽然大多数研究只是离体细胞或动物实验,其结果却令人鼓舞,正成为心律失常基础研究的新亮点28 。虽然基因治疗还有漫长的道路需要走,但是越来越多的心脏离子通道病分子缺陷的揭开,已经开启了未来的希望之门。参考文献1 Marban E. Cardiac channelopathiesJ . Natu