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医学遗传学教学大纲课程说明 一、课程性质本课程在医学生学习了细胞生物学、组织胚胎学、解剖学、生理学、生物化学等课程的基础上，从个体、细胞和分子水平阐释遗传性疾病的遗传规律、发病机制、诊断、治疗和遗传保健等基本理论、基本知识和基本技能，是一门从基础医学到临床医学的桥梁课程。二、 教材、主要参考书和主要参考网址 （一）教材：本课程教材是由我校医学遗传学教研室组织编写， 陆振虞主编，上海科技文献出版社2001年8月出版的医学遗传学（第二版）。英语班使用陈仁彪编写的英文教材Ele-ments of Medical Genetics。法语班使用陈竺和陈赛娟主编的法语教材Gntique Mdi- cale。实验教材使用由我校医学遗传学教研室集体编写，苏宇滨主编，我校自行出版的医学细胞遗传学实验手册。 （二）主要参考书：1医学遗传学（第一版），陈竺主编。人民卫生出版社，20012Principles of Medical Genetics(second edition),Thomas D.Gelehrter ，Francis S.Collins ，David Ginsnburg. Williams & Wilkins，1998 （三）主要参考网址三、 课程时数医学遗传学理论课在临床医学、口腔、检验等医学本科为36学时。各章教学时数安排列于表一。表一 医学遗传学理论课教学时数安排教学内容 教学时数第一章 遗传学与医学 1第二章 遗传物质的结构、功能和变异 *第三章 人类致病基因的研究策略与方法 *第四章 人类染色体和染色体病 7第五章 单基因遗传病 4第六章 多基因遗传病 3第七章 群体遗传 4第八章 生化遗传 5第九章 线粒体基因病 1第十章 药物与遗传 *第十一章 免疫遗传 2第十二章 肿瘤遗传 3第十三章 精神与行为遗传 *第十四章 肤纹与遗传病 *第十五章 双生与疾病遗传 *第十六章 临床遗传 4第十七章 人类基因组学与21世纪遗传学 *第十八章 医学遗传服务的伦理问题 *病例讨论 2合计 36注：*作为自学内容检验专业医学遗传学课程开设细胞遗传学实验，检验本科18学时，实验安排列于表二表二 检验专业医学遗传学课程细胞遗传学实验教学时数安排实验内容 教学时数 实验一 观看染色体标本制备过程录像 3 和染色体制备（一）细胞接种 实验二 染色体制备（二）收获细胞 3实验三 染色体标本G带制备 3实验四 染色体标本C带制备 3实验五 非显带染色体核型分析 3实验六 G带染色体核型分析 3合计 18四、考试与评分 考题类型包括选择题、名词解释、核型分析和问答题。按百分制评分。英语班考题为英语，可中文答题，英语答题酌情加1-5分。法语班考题为法语，可中文答题，法语答题酌情加1-5分。课程内容第一章 遗传学与医学目的要求 掌握：遗传性疾病的分类熟悉：健康与疾病的遗传基础了解：1. 医学遗传学发展简史 2. 医学遗传学和人类基因组研究授课时数理论课时数：1学时课程内容第一节 健康与疾病的遗传基础 疾病的环境因素和遗传因素,疾病谱 先天性疾病，家族性疾病，遗传性疾病第二节 医学遗传学发展简史第三节 遗传性疾病的分类（一） 染色体病（二） 单基因病（三） 多基因病（四） 线粒体基因病（五） 体细胞遗传病第四节 医学遗传学和人类基因组研究第四章 人类染色体和染色体病目的要求掌握：1. 染色体的结构 2染色体的分组 3染色体的分类、命名和书写原则 4. 染色体畸变的类型 5. 人类染色体畸变的国际命名体制 6常染色体病主要临床症状及核型 7Lyon假设、性染色质和性染色体病主要临床症状及核型熟悉: 1. 细胞遗传学研究和细胞的来源（检验专业掌握） 2染色体分析的显带技术及其他的技术应用（检验专业掌握） 3染色体微缺失综合征 4两性畸形了解: 1. 染色体畸变的原因 2. 自发性流产的染色体畸变授课时数理论课时数：7学时实验课时数：18学时（检验专业）课程内容第一节 人类染色体的结构、形态及分类一、 染色体的结构（一） 在染色质和染色体内DNA的包装组合（二） 染色体的主要特征 秋水仙素中期染色体：着丝粒，短臂，长臂，染色单体，次级缢痕，随体，端粒 三种染色体类型：中着丝粒型，亚中着丝粒型，近端着丝粒型二、 染色体的分析和分类（一） 细胞遗传学研究（二） 细胞的来源 非显带秋水仙素中期染色体标本的制备（三） 染色体的分组非显带染色体分组指标：每条染色体的相对长度，臂比率，着丝粒指数，随体的有无染色体分组：AG组 核型和核型分析三、 染色体分析的显带技术及其他的技术应用 Q带，G带，R带，C带，高分辨G带四、染色体的分类及其命名和书写原则（一） 正常人类核型显带染色体带的编码：染色体号数 臂的符号 区号 带号.亚带号 亚亚带号（二） 正常和异常核型的命名细胞遗传学常用符号和编写术语基本公式：正常男性核型：46，XY; 正常女性核型：46，XX第二节 人类染色体的异常及畸变一、 染色体畸变的原因二、染色体畸变的类型（一） 染色体数目畸变整倍体（三倍体，四倍体，多倍体），非整倍体（超二倍体，亚二倍体，假二倍体），嵌合体（二） 染色体结构畸变缺失（末端缺失，中间缺失），重复，倒位（臂内倒位，臂间倒位），易位（非相互易位，相互易位，罗伯逊易位），环形染色体，等臂染色体三、人类染色体畸变的国际命名体制（一） 非显带染色体核型的书写规则（二） 显带染色体核型的书写规则（简式，繁式）第三节 常染色体病染色体病概述：染色体病主要特征一、 三体综合征（一） 21三体综合征（二） 18三体综合征二、 缺失综合征（一） 5p-综合征第四节 性染色体病Lyon假设性染色质：X染色质，鼓槌，Y染色质一、Klinefelter综合征二、Turner综合征五、Martin-Bell综合征第五节 染色体微缺失综合征概念Prader-Willi综合征和Angelman综合征第六节 自发性流产的染色体畸变第七节 两性畸形（一）真两性畸形 主要临床症状和核型（二）假两性畸形 男性假两性畸形（睾丸女性化综合征：主要临床症状和X伴性隐性遗传） 女性假两性畸形（先天性肾上腺皮质增生：主要临床症状和常染色体隐性遗传） 第五章 单基因遗传病目的要求 掌握：1. 系谱绘制 2单基因遗传病的遗传方式及遗传特点 3影响单基因遗传的因素：外显率和表现度，限性遗传和偏性遗传，X染色体失活， 亲缘系数和近亲婚配，遗传异质性，遗传早现熟悉：1. 影响单基因遗传的因素：基因多效性，亲代印迹，拟表型了解：1. 概率和概率比 2. 影响单基因遗传的因素：确认与校正，发病年龄授课时数理论课时数：4学时课程内容单基因病概述：系谱绘制（系谱，先证者，系谱符号和系谱图） 致病基因可为常染色体基因或性染色体基因，显性基因或隐性基因第一节 单基因遗传病的遗传方式一、 常染色体显性遗传（一）疾病举例 Huntington舞蹈病：主要临床症状和遗传方式 Marfan综合征：主要临床症状和遗传方式（二）常见婚配类型和子代再发风险 Aa aa , Aa Aa 概率和概率比（三）遗传特点二、常染色体隐性遗传（一） 疾病举例 囊性纤维化主要临床症状和遗传方式（二）常见婚配类型和子代再发风险 Aa Aa ，AA Aa , Aa aa （三）遗传特点三、X伴性显性遗传（一） 疾病举例抗维生素D佝偻病主要临床症状和遗传方式（二） 常见婚配类型和子代再发风险XHXh XhY, XhXh XHY（三）遗传特点四、 X伴性隐性（一） 疾病举例Duchenne型肌营养不良主要临床症状和遗传方式（二） 常见婚配类型和子代再发风险XHXh XHY ，XHXH XhY（三）遗传特点五、Y伴性遗传 XY型性腺发育不良，全男遗传第二节 影响单基因遗传的因素（一） 确认与校正（二） 外显率和表现度 顿挫型概念（三） 基因多效性（四） 发病年龄（五） 患者性别对常染色体遗传病的影响限性遗传和偏性遗传（六） X染色体失活显示杂合子概念（七） 亲代印迹（八） 亲缘系数和近亲婚配姨表兄妹婚配对子代的危害性（九） 遗传异质性（十） 遗传早现 不稳定三核苷酸重复顺序引起的动态突变(十一)拟表型第六章 多基因遗传病目的要求 掌握：1. 多基因遗传病的易感性、易患性和发病阈值 2遗传度的概念和计算 3多基因遗传病的遗传特点熟悉：1. 多基因病概述 2身高与多基因遗传 3正态分布了解：多基因遗传病易感基因定位的策略和方法授课时数理论课时数：3学时课程内容多基因病概述：基因特点 遗传因素与环境因素共同作用所致的复杂疾病 人类多基因性状和多基因病第一节 多基因遗传的阈值模型及其应用 质量性状和数量性状一、 身高与多基因遗传以身材遗传为例说明多对微效累加的基因和多对环境因子共同作用导致身材数量性状的级差，正态分布曲线是数量性状级差频数分布的理论模型回归现象二、正态分布正态分布均数与标准差的关系三、多基因遗传病的易感性、易患性和发病阈值易感性，易患性，发病阈值以正态分布曲线下右侧尾部面积表示发病率，由此估计发病阈值距离易患性平均值的标准差数四、遗传度的计算（一） 从群体和患者亲属发病率估计遗传度Falconer公式，图解法（二） 从双生子的发病一致率估计遗传度Holzinger公式第二节 多基因遗传病的遗传特点第三节 多基因遗传病易感基因定位的策略和方法第七章 群体遗传目的要求 掌握：1. Castle-Hardy-Weinberg平衡的应用 2近婚系数熟悉：1. Castle-Hardy-Weinberg平衡 2. 影响Castle-Hardy-Weinberg平衡的因素了解：历史上的优生运动不符合群体遗传学原理授课时数理论课时数：4学时课程内容第一节 Castle-Hardy-Weinberg平衡遗传平衡的概念公式推导： 双等位基因位点的遗传平衡式p2AA + 2pqAa + q2aa 推广到复等位基因位点的遗传平衡式第二节 Castle-Hardy-Weinberg平衡的应用一 、估计基因频率和杂合子频率（一） 估计常染色体基因频率和杂合子频率直接计数法估计等显性基因频率（MN血型）方根法估计显隐性基因频率（尿黑酸尿症，ABO血型）（二） 估计X连锁基因频率方根法估计X连锁显隐性基因频率（Xg血型）在随机婚配群体中X伴性隐性遗传病男性发病率高于女性，X伴性显性遗传病男病人和女病人的比例接近1：2二、检验遗传假设 苯硫脲尝味能力双等位基因遗传假设和家系调查数据 按遗传平衡律分别推导出尝味者 尝味者和尝味者 非尝味者子代中非尝味者期望频率计算式，据此分别算出子代中非尝味者期望例数，然后进行子代中非尝味者例数和期望例数的遗传平衡X2吻合度检验第三节 近婚系数定义（一） 常染色体基因近婚系数计算（三）近亲婚配有害效应：（1+15q）/16q第四节 影响Castle-Hardy-Weinberg平衡的因素（一） 基因突变（二） 选择（三） 随机遗传漂变（四） 迁移（五） 遗传异质性第五节 历史上的优生运动不符合群体遗传学原理第八章 生化遗传病目的要求 掌握：1. 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制 2血红蛋白结构变异机制 3生化遗传病发病机制、临床特征和遗传方式：镰状细胞贫血，HbM遗传性高铁血红 蛋白血症，和珠蛋白生成障碍性贫血综合征，血友病，苯丙酮尿症，眼与皮肤 白化病，半乳糖血症，粘多糖累积症，G6PD缺乏，Lesch-Nyhan综合征，家族性高 胆固醇血症，肝豆状核变性授课时数理论课时数：5学时课程内容第一节 珠蛋白生成障碍综合征（一） 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制血红蛋白分子结构及其类型珠蛋白基因和珠蛋白基因珠蛋白肽链合成的发育演变（二） 血红蛋白的异常1 血红蛋白结构变异型血红蛋白结构变异的机制（单个碱基变换，密码子缺失和插入，移码突变，融合突变），血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现（镰状细胞贫血和HbM遗传性高铁血红蛋白血症）2 珠蛋白生成障碍性贫血综合征珠蛋白生成障碍性贫血和珠蛋白生成障碍性贫血第二节 血友病（一） 血友病A（二） 血友病B第三节 酶蛋白病一、 氨基酸代谢病（一） 苯丙酮尿症经典型和恶性型苯丙酮尿症（三）眼与皮肤白化病型和型眼与皮肤白化病二、糖代谢病（一） 半乳糖血症半乳糖血症型、型和型（二）粘多糖累积症 粘多糖累积症-H型，粘多糖累积症-S型，粘多糖累积症-H/-S型，粘多糖累积症型三、药物遗传第二节遗传多样性与药物代谢（二） 葡糖-6-磷酸脱氢酶（p.240）G6PD缺乏四、嘌呤代谢病（一） Lesch-Nyhan综合征第四节 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症第五节 膜转运载体蛋白病（一） 肝豆状核变性第九章 线粒体基因病目的要求 掌握：1. 线粒体遗传学 2线粒体基因病的特点 3Leber遗传性视神经病临床症状和突变基因熟悉：核基因突变所致的线粒体病了解：1. 线粒体和氧化磷酸化 2. Kearns-Sayre综合征临床症状和突变基因 3肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征临床症状和突变基因授课时数理论课时数：1学时课程内容第一节 线粒体和氧化磷酸化第二节 线粒体遗传学 母系遗传，遗传瓶颈，杂质，纯质，阈值概念第三节 线粒体基因病（一） 线粒体基因病的特点母系遗传，症状表现程度，能量需求，多系统受累（二） 线粒体基因病1 Leber遗传性视神经病2 Kearns-Sayre综合征3 肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征第四节 核基因突变所致的线粒体病第十一章 免疫遗传目的要求 掌握：1. ABO血型系统的遗传 2. 新生儿溶血症 3. HLA与器官移植熟悉：1. RH血型系统的遗传 2. HLA类基因区 3. HLA类基因区了解：1. HLA类基因区 2. MHC基因结构 3. HLA基因的多态性和连锁不平衡 4. HLA与疾病关联授课时数理论课时数：2学时课程内容第一节 红细胞抗原遗传一、 ABO血型系统（一）ABO抗原系统的基因及编码分子 ABO位点，H位点，Se位点（二）ABO血型的遗传 孟买型（一） ABO抗体（二） ABO血型的检测二、RH血型系统（一）RH基因RHD和RHCE两个连锁位点学说三、新生儿溶血症ABO和RH新生儿溶血症的免疫机制和主要临床表现第二节 白细胞抗原遗传主要组织相容性复合体（MHC）概述：系统及其结构特点一、 HLA类基因区（一） 经典HLA类基因HLA-A, HLA-B, HLA-C位点（二） 非经典HLA类基因（三） 假基因（四） MIC基因二、HLA类基因区（一） DR亚区（二） DQ亚区（三） DP亚区（四） DM区域（五） TAP和LMP区域三、HLA类基因区四、MHC基因结构五、HLA基因的多态性和连锁不平衡六、HLA与疾病关联七、HLA与器官移植 排斥反应发生的原因（一） HLA配型HLA-A, HLA-B，HLA-DR位点 HLA单倍型（二）预存抗体的检测第十二章 肿瘤遗传目的要求 掌握：1. 癌基因定义和致病机制 2肿瘤抑制基因定义和致病机制 3. 肿瘤发生的遗传学说熟悉：微卫星不稳定了解：1. 遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤 2. 染色体畸变与肿瘤 3. 细胞周期的调控授课时数理论课时数：3学时课程内容第一节 遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤一、 遗传病与肿瘤（一） 染色体病的癌变倾向（二） 单基因病的癌变倾向二、遗传性肿瘤（一） 单基因遗传的肿瘤（二） 癌家族（三） 多基因遗传的肿瘤第二节 体细胞癌变易感性的遗传基础一、 染色体畸变与肿瘤肿瘤原发性染色体变异的特征性表现：重排断裂点，脆性部位二、癌基因（一） 病毒癌基因与细胞癌基因以v-src和c-src为例说明病毒癌基因来自细胞癌基因，细胞癌基因被激活后成为有致癌作用的转化基因（二） 癌基因的分类和命名（三） 原癌基因的激活点突变和转位激活（Burkitt淋巴瘤和CML发病机制）（四） 基因扩增（五） 癌基因的协同作用三、 肿瘤抑制基因（一） 视网膜母细胞瘤和隐性致癌机制（二） 肿瘤抑制基因的分子遗传学研究 Rb基因和P53基因四、 细胞周期的调控五、 微卫星不稳定第三节 肿瘤发生的遗传学说（一） 肿瘤的单克隆起源（二） 细胞调亡学说（三） 肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说第十六章 临床遗传目的要求 掌握：1. 基因诊断定义 2. 基因突变的监测方法：限制性片断长度多态性和等位基因特异性寡聚核苷酸杂交分 析 3. 基因治疗的概念和基因治疗的步骤 4. 遗传咨询遗传病的再显危险率的估计熟悉：1. 遗传病诊断的类型及手段：羊膜穿刺术和绒毛取样术 2. 常规治疗的基本原则 3. 遗传筛查了解：1. 基因诊断的策略 2. 基因诊断的方法 3. 遗传登记和随访 4. 遗传保健授课时数理论课时数：4学时课程内容第一节 遗传病的诊断一、 遗传病诊断的类型及手段（一） 临症诊断（二） 症状前诊断（三） 出生前诊断 出生前诊断的对象和常用方法（羊膜穿刺术和绒毛取样术）（四） 着床前诊断二、基因诊断（一） 定义（二） 基因诊断的策略（三） 基因诊断的方法（四） 基因突变的检测方法对未知突变进行分析的技术（限制性片断长度多态性）和对已知突变进行检测的方法 （等位基因特异性寡聚核苷酸杂交分析）（五）现状与趋势第二节 遗传病的治疗一、 常规治疗的基本原则二、基因治疗（一） 概述基因治疗的概念（二） 基因治疗的种类和策略（三） 基因治疗的步骤（四） 已实施的遗传病基因治疗的代表性方案（五） 肿瘤等疾病的基因治疗（六） 存在的问题及策略第三节 遗传病的预防一、 遗传筛查（一） 出生前筛查（二） 新生儿筛查（三） 携带者检测二、遗传咨询（一） 遗传咨询的对象和步骤（二） 遗传咨询的类型（三） 遗传病的再显危险率的估计染色体病再显危险率的估计，单基因遗传病再显危险率的估计（亲代基因型已推定时再显危险率的估计，亲代基因型未能推定时再显危险率的估计，Bayes逆概率定理），多基因遗传病再显危险率的估计三、遗传登记和随访四、遗传保健附录一：思考题1 一个表型正常的女孩，其体细胞染色体总数为45，她有一个正常的哥哥和一个先天愚型的弟弟，两兄弟的染色体总数均为46，试问三兄妹各自的核型是什么？他们是怎样形成的？2 精母细胞经减数分裂产生精子，如果在减数分裂的第一次分裂时X和Y染色体发生不分离，由此产生的各种精子与正常卵细胞受精后可能产生哪些受精卵核型？3 请写出下列家系最可能的遗传方式，理由是什么？4 请以强直性肌营养不良(myotonic dystrophy)为例，简述遗传早现的可能机制。5A试说明右侧家系最可能的遗传方式 B如IV5和IV6婚配，子代发病风险？ C如IV2和人群中正常男性婚配，子代风险？ D如IV1和IV2婚配，子代风险又是多少？ 6.A此家系最可能的遗传方式是什么？B如II1和正常人婚配，子代发病风险？C如III1和III2婚配，子代风险？D如III1和III3婚配，子代风险？7某种疾病群体发病率为0.17%，现调查75名患者的亲戚，他们的发病情况如下： 患者亲戚 人数 发病人数 父母 150 5 同胞 238 8 子女 37 51） 请问此症是单基因遗传病？还是多基因遗传病？理由是什么？2） 如果是多基因遗传病，请计算此症的遗传度。8试计算下列家系中A和B的亲缘系数（K）以及C的近婚系数（F）。9在某个群体中测得PTC味盲频率为16%，试问：1） PTC尝味者与非尝味者的基因频率分别是多少？2） 在尝味者与尝味者婚配类型的合并资料中，你期望子代中尝味者与非尝味者各占多少？3） 在尝味者与非尝味者的合并资料中，子代中尝味者与非尝味者各占多少？10请用群体遗传学知识，解释为什么在XD遗传时女性患者多于男性患者？11试比较-地中海贫血和-地中海贫血之间的异同点。12一对正常夫妇携带一男孩前来门诊，患儿侏儒，关节僵直，爪状手，智力发育落后，角膜混浊，经调查家系知患者的舅舅也有相同的临床表现，于10岁时死亡，患儿父系无此症患者，患儿的祖父母为表兄妹婚配。1） 你认为此男孩患有何症？2） 绘出该家系图3） 这对夫妇想生第二胎，问得此症的风险多大？4） 患儿的一个表现型正常的伯父同人群中一正常女性婚配，其子代的风险多大？（设此症的基因频率为1/1000）13试述线粒体的传递规律和线粒体基因病的特点。14请说明服用伯氨喹啉等抗疟药后怎么会引起溶血反应的？其遗传机制是什么？15简述器官移植配型的原则和注意事项。16说明由于胎母不相容而引起新生儿溶血症的发病机制。17一个女性的ABO血型为O型，她父母的血型分别为A型和B型，她丈夫的血型是A型，现她们有两个AB型的女儿，试从遗传学角度解释该女性的父母和她的两个女儿的基因型。（亲子关系无误）18试分别说明癌基因和抑癌基因的特征。19出生前诊断的常用方法有哪些？它们各适合诊断哪些遗传病？20何谓基因治疗？其技术步骤如何？21一对夫妻已生育一个苯丙酮尿症患儿及一个正常孩子，现又已怀孕，要求作产前诊断，家系成员及胎儿羊水细胞DNA用内切酶EcoR I和BamH I消化，结果如下：221）试说明此家系最可能的遗传方式2）IV1和正常男性婚配，子代的风险是多少？3） IV2和正常女性婚配，子代的风险？4） IV4和正常女性婚配，子代的风险？5） IV5再生一胎，子代风险是多少？（设此症男性群体的发病率为1/100）23一个9岁男孩被诊断为血友病，调查其家系知患儿的曾外祖父也曾患血友病且已死亡，患儿的父母均正常，他们是姨表兄妹婚配，患儿还有一个正常的姑妈和一个正常的阿姨，患儿还有一个正常的姐姐和两个正常的姨表兄弟。1） 试绘出家系图。2） 患儿母亲欲生第三胎，问再生此症的风险有多大？3） 患儿的阿姨欲生第三胎，再生此症的风险有多大？如第三胎为患儿，第四胎的风险有多大？附录二：主要遗传性疾病中英文对照一、 染色体病（一）、常染色体病1 21三体综合征(Down syndrome)2 18三体综合征(Edwards syndrome)35p-综合征(Cats cry syndrome)（二）、性染色体病4先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter syndrome)5先天性卵巢发育不全综合征(Turner syndrome)6脆性X染色体智力障碍综合征(Martin-Bell syndrome)7真两性畸形(True hermaphroditism)8假两性畸形(Pseudohermaphroditism) 1）睾丸女性化综合征(Testicular feminization syndrome) 2）先天性肾上腺皮质增生症(Congenital adrenal hyperplasia)二、 单基因遗传病（包括生化遗传病）（一） 常染色体显性遗