原发性系统性血管炎的诊断与治疗进展.doc

2010第 8卷第 2期合理 用药临床药物治疗杂志C linicalM edication Journa l文章编号: 1672 - 3384( 2010) - 02- 0039- 06原发性系统性血管炎的诊断与治疗进展作者 ! 杨拓黄慈波卫生部北京医院风湿免疫科(北京100730)摘要 ! 本文对原发性系统性血管炎的分类、诊断治疗进 展进行综 述, 详 细介绍了原 发性系统 性血管炎的 药物治疗, 难治性和复发者的治疗, 以及血浆置换或免疫吸附、自体干细胞移植等治疗。关键词 ! 系统性血管炎; 分类; 诊断标准; 改善病情的抗风湿药物中图分类号 ! R 593 27系统性血管炎是一组原因不明的、以非感染性炎症和坏死性血管炎为基本病理改变的结缔组织疾病, 在临床上常表现为乏力、皮肤损害、关节炎、文献标识码 ! A体见图 1。1 1 大血管的血管炎1 1 1 巨细胞 ( 颞 ) 动脉 炎 g iant cell( tem pora l)多系统侵犯和多脏器功能衰竭 1。系统性血管炎arteritis, GCA 主动脉及其分支的肉芽肿性动脉分为原发性和继发性两种, 后者包括结缔组织病性血管炎和继发于恶性肿瘤、感染、药物反应等血管炎, 好发于颈动脉的颅外分支, 常常累及颞动脉, 主要见于 50岁以上患者, 常伴有风湿性肌痛。炎。本文主要介绍原发性系统性血管炎。1 1 2 大动脉炎 ( takayasu arteritis, TAK )又称1 分类目前比较公认的分类方法为 1993年在美国北卡罗来纳州的 ChapelH ill研讨会上制定的分类, 具高安病, 是主动脉及其分支的肉芽肿性炎症, 主要见于 50岁以下的患者。1 2 中等血管的血管炎图 1 原发性系统性血管炎的分类注释: ANCA 抗中性粒细胞胞质抗体; MCLN: 综合征 - 黏膜皮肤淋巴结综合征39临床药物治疗杂志合理 用 药2010第 8卷第 2期C linical Med ication Journal1 2 1 结节性多动脉炎 ( polyarter itis nodosa, PAN)中等或小动脉的坏死性炎症, 不伴肾小球肾炎或微动脉、毛细血管或微静脉的炎症。如肢体分支、头颈部分支; 中等血管指主要的内脏动脉, 如肾脏、肝脏、冠脉、肠系膜动脉等; 小血管指微静脉、毛细血管、微动脉及实质性器官的末梢动1 2 2 川崎病 ( Kaw asaki disease, KD )累及大、脉与微动脉连接的部位。小血管和大血管的血管中、小动脉的动脉炎, 并伴有黏膜皮肤淋巴结综合炎可累及中等血管, 而大血管和中等血管的血管炎征 (M CLN syndrom e)。常累及冠状动脉, 主动脉和一般不累及比动脉小的小血管 2。静脉也可受累, 常发生于儿童期。1 3 小血管的血管炎2 病因及发病机制引起血管炎的病因较多, 常见诱因有: 结缔1 3 1W G)韦 格 纳 肉 芽 肿 ( W egener granu lom atosis,肉芽肿性炎症, 累及呼吸道, 坏死性血管炎组织病伴发血管炎: 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征等; #感染相关性血管炎;侵害小至中等血管 (毛细血管、微静脉、微动脉和动脉 )。常常伴有坏死性肾小球肾炎。1 3 2 Churg Strauss综合征 ( Churg Strauss syndrome,乙型肝炎、结核、人免疫缺陷病毒、眼带状疱疹后迟发性对侧偏瘫; 药物反应性血管炎: 丙基硫氧嘧啶、别嘌呤醇; %恶性肿瘤相关性血管炎: 淋巴瘤样CSS)又称变应性肉芽肿性血管炎, 含有大量 嗜肉芽肿、霍奇金病、急性单核细胞性白血病、多毛细酸性细胞和肉芽肿性炎症, 累及呼吸道, 坏死性血管炎侵害小至中等血管, 并伴有哮喘和嗜酸性粒细胞增多症。1 3 3 显微镜下多血管炎 (m icroscopic polyangiitis,胞白血病; &移植性血管炎。主要是感染和免疫异常两大因素。前者常 见如细菌、病毒、真菌、螺 旋体、立克次体等均可引起血管壁的炎症反应。病原体可在血管壁上大量繁殖直接损害血管, 也可启动M PA )坏死性血管炎, 很少或没有免疫复合物沉免疫反应促进炎症细胞聚集和血管坏死 1。积, 主要 侵 害小 血 管 ( 毛细 血 管、微 静脉 或 微 动近 70% 血管炎患者体内发现存在着异常的免脉 ), 也可累及小至中等动脉。坏死性肾小球肾炎疫反应 1, 近年来抗中性粒细胞胞质抗体 ( antineu很常见, 肺脏的毛细血管炎也常见。troph ilcytoplasm ic antibodies, ANCA )也逐 渐被人 们1 3 4H SP)过 敏 性 紫 癜 ( H enoch Schon lein purpura,以 IgA 为主的免疫复合物沉积的血管炎,认识。系统性血管炎发病的免疫机制尚不十分明确, 主要有以下 3种可能的机制参与: 免疫复合主要侵 害小血 管 (毛细 血管、微静 脉或 微动脉 )。典型者累及皮肤、肠道和肾小球, 并伴有关节痛或关节炎。1 3 5 冷球 蛋白血 症性血 管炎 ( cryog lobulinem ic物介导, 如 CV, H SP, PAN; #自身抗体 ( ANCA ) 介导, 主要为体液免疫, 如 CSS, M PA, WG; T 淋巴细胞介导的肉 芽肿性炎, 主要 为细胞免 疫, 如 CSS,GCA, TAK, W G。其损伤作用是免疫攻击与血管内vascu litis, CV )以冷球蛋白为主的免疫复合物沉皮及血管壁炎症反应的共同结果。但是免疫异常积的血管炎, 主要侵害小血管 (毛细血管、微静脉或的启动因素目前尚不明确 3。微动脉 ), 并伴有血清冷球蛋白阳性。常累及皮肤和肾小球。1 3 6 皮肤白细 胞破碎性血管 炎 ( cutaneous leuANCA 分为 2类: 胞质型 ( cytoplasm ic, cANCA )和核周型 ( perinuc lear, pANCA )。 cANCA 的抗原为蛋白酶 3( PR3), 而 pANCA 的抗原为髓过氧化物酶kocytoc lastic ang iitis)局限 于皮肤的 白细胞破 碎(MPO ) 4。 PR3 cANCA 与 W G 发病密切相关 5。的血管炎, 不伴系统性血管炎或肾小球肾炎。在 W G患者中, cANCA 敏感性为 28% 92% , 特异在此分类法中, 大血管指主动脉及其大分支,性为 80% 100% 3。而 pANCA 多 见于 M PA 和402010第 8卷第 2期合理 用药临床药物治疗杂志C linicalM edication Journa lCSS, 亦可见于感染、炎性肠病、药物引起的血管炎等情况。3 诊断由于血管炎的受累部位、受累血管大小及病变程度各异, 临床变现多种多样, 并且常伴有重叠现影: 主动脉及其分支末端动脉局灶或节段性狭窄、闭锁, 出外动脉粥样硬化、纤维及性发育异常所致。符合 3条或以上即可诊断, 其敏感性为 90 5% , 特异性为 97 8% 。3 2 中等血管炎象 (即同时具有 2种或以上血管炎的特点 ), 诊断比3 2 1 结节性多动脉炎典型病变为中小肌性动较困难。病理检查有时对本病的诊断有重要意义。脉坏死性炎症病变, 多器官受累, 最常见受累的器以下分别介绍各种常见的血管炎3 1 大血管炎 6。官包括皮肤、肾脏、胃肠道和周围神经。部分患者发病与乙肝病毒感染相关。其临床表现无特异性,3 1 1 巨细胞 (颞 )动脉炎GCA 典型临床 表现包括发热、体质量下降、贫血、消化道症状及心血管最常见为头痛, 风湿性多肌痛、颞动脉搏动减弱或触痛亦常见, 同时伴有发热、不适、体质量减轻等非特异性症状。典型的实验室改变包括红细胞沉降系统改变等。实验室检查可有贫血、白细胞增多、肾功能不全。动脉造影有助于本病的诊断, 活组织检查可提高诊断的准确性。须强调本病的特点为率 ( ESR) 增 快, 中度 贫血, 血 浆2球蛋 白和 von 无 +即: 无肺脏受累, 无肾小球肾炎, 无 ANCA。W illebrand因子 增加。双 侧颞动脉 活检 有助于 诊PAN的肾损害不是肾小球肾炎, 而是肾血管性高血断, 病理常表现为肉芽肿伴多核巨细胞或以淋巴细压、肾梗塞或肾微小血管瘤 7。胞为主的混合性细胞浸润。淋巴细胞和多核巨细胞沿弹力层分布, 因而取材应 4cm。诊断标准: 发病年龄 50岁; #新发生的头痛; 颞动脉异常: 触痛或搏动减弱, 与颈部动脉粥- 1颞动脉活检, 以单核细胞浸润为主的血管炎或肉芽肿, 常伴多核 巨细胞浸 润。符 合 3条 或以上则 确诊。其敏感性为 93 5% , 特异性为 91 2% 。3 1 2 大动脉炎 TAK 多见于 40 岁以下的年轻女性, 主要累及主动脉及其分支, 较少累及肺动脉。初期时主要表现为发热、关节痛、肌痛、体质量减轻等非特异症状, 典型表现为脉搏减弱或无脉, 双上肢血压相 差 10mmH g。典型的 病理改 变为肉 芽肿, 后期则多见纤维化。血管造影有助于确诊。诊断标准: 发病年龄 (40 岁; #跛行 /运 动障碍: 运动时, 一侧或多侧肢体肌肉不适及运动障碍, 疲劳后加剧 (尤其是上肢 ); 脉搏减弱 /消失:诊断标准: 体质量下 降 4kg: 自发病起, 体质量下降 4kg, 排除饮食等其 他原因; #网状 青斑: 躯干或四肢皮肤出现斑片状网状组织炎; 睾丸疼痛或压痛: 出外感染、外伤或其他因素引起; %多发性肌炎、肌无力或大腿压痛: 表现为弥散性肌炎、肌无力、肌痛; &单神经根炎、多发性单神经根炎或多神经根炎; )舒张压 90mmH g 的进行性高血压; ,血尿素氮 ( BUN )或肌酐 ( C r)升高: BUN -1 - 1阻所致; 乙型肝炎病毒感染: H BsA g或抗 H BsAg阳性; .动脉造影提示内脏动脉瘤或有动脉闭塞;/组织活检: 提示中、小动脉壁炎症细胞浸润, 伴或不伴单核细胞浸润。符合 3条或以上即可诊断, 其敏感性为 82 2% , 特异性为 86 6% 。最易与 PAN混淆的疾病为 W G 及 CSS。根据上述 无 + 特点, PAN 与 WG 及 CSS不难鉴别。一侧或双侧动脉搏动减弱或消失; %双侧肢体收缩3 2 2 川崎病KD 主要累及大动脉及中等大动压差 10mmH g; &锁骨下动脉或主动脉杂音: 一侧或双侧锁骨下动脉或腹主动脉杂音; )动脉血管造41脉, 常累及冠状动脉, 儿童多见, 与经典的 PAN 的区别在于有黏膜、皮肤、淋巴结综合征, 表现为: 皮肤多三 ,样硬化无关; %ESR50mm h ; &活组织检查:14 3mm o l L , SC r 132 m o l L , 排除腹水或梗三 的临床药物治疗杂志合理 用 药2010第 8卷第 2期C linical Med ication Journal形性红斑, 黏膜充血, 非化脓性颈淋巴结肿大 8。神经病变; %肺部浸润: 游走性和一过性肺部浸润;诊断标准: 持续发热 5d以上; #双侧结合膜充血; 多形性红斑; %口唇发红, 草莓样舌; 口腔及咽部黏膜弥漫性充 血; &急性期手 掌与足底 充血、硬结性水肿, 恢复期指尖开始脱皮; )急性非化脓性颈部淋巴肿大。上述 6条中符合 5条, 并排除&副鼻窦异常: 急、慢性副鼻窦炎, 副鼻窦压痛, 或影像学提示副鼻窦混浊; )病理: 活组织检查发现动脉、小动脉或静脉周围嗜酸性粒细胞聚集。以上6条中符合 4条或以上可诊断。其敏感性为 85% ,特异性为 99 7% 。其他疾病, 即可诊断。3 3 3 显微镜下多血管炎M PA 是一种寡免 疫3 3 小血管的血管炎复合物沉积的坏死性小血管炎, 多见于男性, 平均3 3 1 韦格纳肉芽肿经典的 WG 是累及呼吸道发病年龄为 50 岁。临床受累 的脏器主 要为肾 脏及肾脏的一种独特的全身性血管炎, 诊断主要根据临床表现和中小动脉、静脉血管坏死或肉芽肿样组织学改变而确立。由于坏死性炎症所致的鼻部溃( 79% ), 肺脏 ( 12% 29% ), 关节 ( 65% 72% ),皮肤 ( 44% 58% ), 消化道 ( 32% 58% ), 外周神经 ( 14% 36% )。其诊断主要依赖临床症状及组疡和鼻痂是 WG 的典型表现。 94% 的病例有肺部织病理学检查 3。表现, 包括结节、空洞或一过性的浸润病灶。肾脏的改变与预后关系密切, 常见的病理类型为局灶节诊断标准: 活检示小血管的坏死性血管炎和(或 )没有明显免疫沉积的肾小球肾 炎; #多个 脏段性肾小球肾炎。抗中性粒细胞胞质抗体的检测,器受累; 呼吸系统无肉芽肿炎症 9。不仅有助于诊断本病, 还对判断疾病的活动性有意。3 3 4 过敏性紫癜本病是儿童常见的自限性血诊断标准: 鼻或口腔炎症浸润: 痛性或无痛性口腔溃疡; #胸部影像学异常: 发现结节、浸润或空 洞; 血 尿: 红细 胞 5 /H P 或见 红细胞 管型;%活组织检查: 见动脉、小动脉壁内、血管周、血管外区域肉芽肿浸润。符合 2条或以上可以诊断, 其敏感性为 88 2% , 特异性为 92% 。管炎性疾病, 也见于成人, 冬春季节好发, 部分病例发病前有感染。临床表现以皮肤紫癜、非破坏性大关节炎症、胃肠道出血和肾炎为特征。病理表现为IgA 沉积在受累血管、肾小球系膜或皮肤小血管。诊断标准: 皮肤紫癜: 高出皮面的出血性皮疹; #首次发病年龄 (20 岁; 消化道 症状: 肠绞3 3 2 Churg - S trauss综合征患者多有变 态反痛, 弥漫腹痛, 饭 后加剧, 肠出血, 血便; %活组织应史, 有哮喘和过敏性鼻炎发作。临床表现包括副鼻窦炎、周围神经病变、游走性或一过性肺部浸润;皮肤常有紫癜或斑丘疹样皮损; 可有充血性心力衰谒和心包炎; 肾脏病变较轻, 呈非进行性改变, 病理类型为局灶节段性肾小球肾炎。实验室检查可发检查: 小动脉或静脉壁 见粒细胞浸 润。 符合 2条或以上即可 诊断。其敏感 性为 87 1% , 特异性 为87 7% 。4 治疗4 1 血管活性药物现白细胞增多, 血 IgE 升高。活组织检查可见动脉、4 1 1 钙通道拮抗药钙通道拮抗病可以使患者静脉肉芽肿性或非肉芽肿性血管炎症性改变, 血管为坏死性肉芽肿, 常常伴有嗜酸性粒细胞浸润。诊断标准: 哮喘: 发作时可闻及哮鸣音或呼氧化应激水平降低, 还可以通过抑制蛋白激酶 C 使单核细胞产生的过氧化物减少。如: 硝苯地平 (心-1气相弥散的高调的啰音; #外周血嗜酸性粒细胞增4 1 2 前列腺素前列腺素具有强力的血管扩张多, 0. 10; 单神经病变、多发性单神经病变或多42和抑制血小板聚集的作用, 增加微循环血流量, 改痛定 ) 10 30m g d , 可以改善循环。2010第 8卷第 2期合理 用药临床药物治疗杂志C linicalM edication Journa l善皮肤微循环和肾血流, 预防血栓形成。使用方法-14 2 抗免疫反应及炎症反应药物经验, 对于大至中血管的血管炎、伴有关节或肌肉疼痛的血 管 炎 ( 如巨 细 胞 动脉 炎 伴 风湿 性 多 肌痛 )、类风湿血管炎或狼疮性血管炎引起肢端缺血4 2 1 糖 皮质激素激素是治疗 血管炎的基 础及皮肤溃烂等, MTX 的疗效优于 CTX, 且不良反应药, 轻型的血管炎可能只需要小剂量激素 (如泼尼松每天 10mg 以下 ); 而对于多数 活动期坏死性 和(或 )肉芽肿性血管炎, 需要中到大剂量激素; 少数危重者常需要超大剂量激素的冲击治疗 (如甲泼较少, 长期用药具有良好的耐受性。剂量 10 25m g,每周 1次。在 ANCA 相关性血管炎中, MTX 可作为首选,诱导缓解疗效肯定。也有报道认为环孢素疗效优-1 2。于 MTX 10。然而 MTX 在治疗肾血管炎方面疗 效使用激素时须注意以下几个方面: 同时给予饮食控制、保护胃黏膜、补钙及维生素 D、控制血压不肯定, 肾功能受损的患者应用 MTX 不仅对肾脏病变无治疗作用, 而且发生肝脏和骨髓受损的危险及血糖、预防感染的辅助治疗。 #临床上多数系统性明显增 加, 建 议血 清肌酐 超过 177mm ol L-1性血管炎的治疗不能单靠激素, 因为长期应用中等( 2m g 100mL- 1)者慎用。以上剂量激素的毒副作用远远超过正规治疗的细4 2 4 环孢素环孢素 ( C sA )是非细胞毒免疫抑胞毒免疫抑制剂, 更何况许多系统性血管炎单用激素不能诱导疾病缓解。故应强调激素与免疫抑制药联用。 有条件的 医院, 在治疗急 重型的坏 死性、肉芽肿性血管炎时应尽量以甲泼尼龙代替过去习惯使用的地塞米松, 以减少不良反应。不宜长期使用长效 (如地塞米松 )和超长效如丙酮氟羟泼尼松 (康宁克通 )、二 丙酸培他米松和培他米松磷 酸钠 (得保松 )、地塞 米松棕榈酸酯 (利美达松 ) 等激素, 以保护下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴, 避免日后减制剂, 对骨髓无抑制作用, 其近期疗效与 CTX、MTX相似, 但远期疗效较差, 停药迅速反跳, 所以临床上不应单独使用 CsA 治疗血管 炎。然而, 我们应 用CsA 与 CTX或 MTX 组成的联合化疗方案, 对于活动度较高的或 较顽固的 血管炎 疗效满 意, C sA 加MTX 治疗者不增加不良反应, 而加 CTX 治疗者感- 1意肾功能损害、高血压、高血钾, 肢体震颤提示血药浓度过高, 需要减量, 另外用药后体毛增多、增粗,药困难 2。对女性患者而言是一个较难接受的不良反应。4 2 2 环磷酰胺环磷酰胺 ( CTX )是细胞毒免疫4 2 5 麦考酚吗乙酯临床上对不能耐受环磷酰抑制药。对于急重型坏死性、肉芽肿性血管炎, 应尽早使用 CTX。一般采用静脉用药, 小剂量持续用药 (静脉注射 CTX 0 2g, 隔日 1次 )或大剂量冲击胺诱导治疗或应用硫唑嘌呤维持治疗复发的病人,麦考酚吗乙酯仍可以有疗效, 且有较好的耐受性。4 3 改善病情的抗风湿病药物 ( DMARD s)-24 3 1 羟 氯喹羟 氯喹通过改变 细胞溶酶体 的1次 )。 CTX 还可以 用于 小血管 炎的 诱导 缓解 治pH 值, 减弱巨噬细胞的抗原提呈功能和 IL 1 的分- 1- 1泌, 也能减少淋巴细胞的活 化, 用法为: 0 1 0 2g- 1每天 1 2次。此药相对安全, 不良反应较少, 但要25% , 年龄大于 75岁, 剂量减半 1。注意定期行眼底及视野检查。4 2 3 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 (MTX)也是细胞毒免4 3 2 沙立度胺沙立度胺抑制溶酶体酶, 稳定疫抑制药, 具有较强的抗炎和免疫抑制作用。根据43溶酶体膜, 抑制中性粒细胞趋化作用, 具有免疫抑为: 静脉注射前列地尔, 10 20 g d 。尼龙 0 5 1g d 静脉滴注, 每个疗程 3d)染率略有增高。 C sA用法: 每日 3 5m g kg 。注疗法 (静脉注射 CTX 0 5 1 0g m , 每 2 4 周疗。常用治疗方案为环磷酰 胺 2 0m g kgd ,最大剂量不超过 200mg d ; 年龄超过 60岁, 减量临床药物治疗杂志合理 用 药2010第 8卷第 2期C linical Med ication Journal制作用。用法为: 25 50m g, 每晚 1次。不良反应4 4 4 自体干细胞移植自体干细胞移植近年来主要为消化道症状 (腹痛、腹泻 )、外 周神经炎、过敏反应 (皮疹等 )、感染等。用于治疗包括顽固性自身免疫病。但是自体干细胞移植治疗所伴随的死亡风险较高, 疗效各家报道4 3 3 雷公藤总苷及白芍总苷抑制淋巴细胞增不一, 远期疗效尚未可知, 有待更大样本、对照、随殖, 抑制 T 细胞产生 IL 2及 B 细胞产生免疫球蛋白, 抑制前列腺素产生, 有较强的抗炎和免疫抑制作用。4 4 难治性和复发者治疗经过标准化方案治疗后仍 10% 的病人疾病不能缓解, 轻度复发可增加激素用量, 严重复发则恢复到诱导治疗用药方案。难治患者包括反复复发或对环磷酰胺依赖, 或环磷酰胺应用中出现严重的毒副作用。访时间更长的临床研究。参考文献 ! 1 姜林娣. 系统性血管炎 J. 医师进修杂志, 2004, 27( 12): 10 13. 2 杨岫岩. 系统性 血管 炎的临 床分类 与治疗 要点 J. 新 医学,1998, 29 ( 3): 48 51. 3 A tul Khasn is, and Carol A. 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