小儿药物性肾损害.doc

摘要药物性肾损害是指由药物所致的各种肾脏损害的一类疾病肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，药物引起的肾损害日趋增多，主要表现为肾毒性反应及过敏反应故临床医师应提高对药物性肾毒性作用的认识，以降低药物性肾损害的发生率。病因 小儿药物性肾损害是由什么原因引起的？(一)发病原因1.肾脏易发生药源性损害的原因 肾脏对药物毒性反应特别敏感其原因主要有：(1)肾脏血流量特别丰富：占心输出量的20%25%按单位面积计算是各器官血流量最大的一个因而大量的药物可进入肾脏(2)肾内毛细血管的表面积大：易发生抗原-抗体复合物的沉积(3)排泄物浓度：作用于肾小管表面的排泄物浓度高这是由于对血流浓缩系统的作用所致此外近端小管对多种药物有分泌和重吸收作用也增加了药物与肾小管上皮细胞的作用机会(4)肾小管的代谢率高：在其分泌和重吸收过程中药物常集中于肾小管表面或细胞内易发生药物中毒(5)对药物敏感：肾脏耗氧量大对缺血缺氧敏感因此对影响血流的药物敏感(6)易感性：肾脏疾病增加了对药物损害的易感性低白蛋白血症增加了游离型药物的浓度肾功能不全又使药物的半衰期延长肾脏疾病以及特殊人群如婴幼儿老龄人的肾脏储备功能较低2.易致肾损害的常见药物(1)抗生素及磺胺类：包括： 氨基糖苷类：庆大霉素阿米卡星(丁胺卡那霉素)链霉素卡那霉素新霉素等;以新霉素卡那霉素庆大霉素毒性作用最强 青霉素类：各种半合成青霉素均可诱发肾脏损害 头孢霉素类：以第一代头孢霉素最明显 多黏菌素 四环素族：增加蛋白分解加重氮质血症 两性霉素B 万古霉素以及磺胺类药物(2)非甾体类抗炎药物(NSAlDs)：包括阿司匹林(乙酰水杨酸)布洛芬保泰松萘普生(甲氧萘丙酸)吲哚美辛(消炎痛)吡罗昔康(炎痛喜康)喜乐宝等(3)X线造影剂：主要为含碘造影剂(4)抗肿瘤药物：包括顺铂氨甲蝶呤链氨霉素亚硝基脲类(卡莫司汀氯乙环己硝脲)(5)利尿剂：包括渗透性利尿剂及呋塞米(6)中草药：主要有马兜铃木通防己厚朴细辛益母草等(7)其他药物：如青霉胺卡托普利避孕药环孢素肾上腺素等(二)发病机制药物性肾脏损害的发生机制：1.收缩肾脏血管影响肾脏血流动力学 血流量减少可降低肾脏滤过清除功能同时还可导致肾脏缺血缺氧导致进一步肾损害2.直接肾脏毒性 药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时可直接损伤肾小管上皮细胞损伤程度与剂量有关机制有： (1)直接损伤细胞膜改变膜的通透性和离子转运功能 (2)破坏胞浆线粒体抑制酶的活性及蛋白质合成使钙内流细胞骨架结构破坏上皮细胞坏死 (3)产生氧自由基 (4)作用于上皮细胞DNA发生交联或抑制DNA复制有关酶活性阻抑肾小管上皮细胞新陈代谢 (5)高渗透性直接损害3.免疫炎症反应 包括： (1)细胞介导的免疫机制：在急性过敏性间质性肾炎中起重要作用 (2)诱导产生抗肾小管基底膜抗体介导免疫损伤 (3)药物与肾小管或肾间质蛋白作用使其成为半抗原或抗原诱导抗体形成免疫复合物激发免疫炎症反应 (4)特发性炎症反应4.梗阻性肾病 变磺胺结晶沉积堵塞肾小管上皮细胞变性坏死间质炎细胞浸润大剂量氨甲蝶呤以及超大剂量免疫球蛋白可通过梗阻引起肾损害5.诱发加重因素 包括： (1)肾功能减退药物半衰期延长 (2)低蛋白血症使药物游离度增大这样使药物更易达到中毒剂量上述几种肾脏损害机制可以单独存在或者由一种药物同时激发而并存症状体征 小儿药物性肾损害有哪些表现及如何诊断？药物性肾损害可表现为各种临床综合征与药物种类损害机制使用时间及机体状况有关1.急性肾功能衰竭(ARF) 较为多见由X线造影剂导致的ARF多在造影后48h内出现;由磺胺氨基糖苷等肾脏毒性药物所导致的ARF主要见于用药57天后或一次性大剂量用药后2448h由青霉素类所致过敏反应损害多在用药后24h内发生肾功能衰竭2.肾小管-间质疾病 青霉素可引起急性过敏性间质性肾炎而表现为血尿白细胞尿蛋白尿尿白细胞中有较多嗜酸性粒细胞(可30%)同时伴肾功能不全发热药疹血中嗜酸性粒细胞升高慢性间质性肾炎可由非甾体类抗炎药以及含马兜铃酸的中草药所引起用药时间往往长达数月以上肾毒性抗生素(氨基糖苷及头孢霉素类)和抗肿瘤(顺铂)等除直接损伤肾小管上皮细胞外也可引起慢性间质性肾炎;近年来由卡托普利所致的慢性间质性肾炎也逐步增多;此外两性霉素四环素及部分中药可引起肾小管性酸中毒范可尼综合征肾性尿崩症等肾小管疾病3.肾病综合征 表现为大量蛋白尿水肿低蛋白血症等青霉胺NSAID等均可导致肾病综合征4.肾炎综合征 表现为血尿蛋白尿高血压5.单纯性血尿和(或)蛋白尿 各种肾毒药物如氨基糖苷头孢菌素磺胺NSAID抗肿瘤药物均可引起6.慢性肾功能衰竭 由木通防己益母草等含马兜铃酸的中草药所引起的肾损害表现为进行性难以逆转的肾功能衰竭7.梗阻性肾损害 主要由大量磺胺结晶阻塞肾小管引起肿瘤化疗药物也可引起尿酸结晶阻塞肾小管8.溶血尿毒综合征(HUS) 避孕药环孢素FK506奎宁等可导致继发HUS 根据用药病史临床表现以及肾损害的实验室检查指标诊断并不困难但缓慢发生的肾脏损害的早期识别仍有一些难度因此使用这些药物应注意比较用药前后的肾功能尿改变以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改变以早期诊断避免不可逆损害的出现检查化验 小儿药物性肾损害应该做哪些检查？1.血液 过敏性间质性肾炎时可见血嗜酸性粒细胞升高IgG组胺升高;不同的临床表现类别可出现相应的血液生化方面的改变血药浓度监测对环孢素肾损害氨基糖苷类肾损害及顺铂肾毒性作用有一定诊断价值如环孢素安全血浓度250ng/ml全血超过这一浓度肾损害可能性较大 2.尿液 依表现类型不同可以出现少尿蛋白尿血尿白细胞尿及肾小管功能改变磺胺药物肾损害时尿中可出现大量磺胺结晶;过敏性间质性肾炎时尿中可出现嗜酸性粒细胞此外尿渗透压多明显低于正常反映肾小管功能的一些小分子蛋白如视黄醇结合蛋白(RBP)2微球蛋白溶菌酶等均升高尿N-乙酰-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高1.核素检查(SPECT) 如双肾67镓(67Ga)静态显像间质性肾炎时双肾镓吸收均匀且浓度高以48h右吸收最多对诊断药物所致的间质性肾炎有较大的帮助 99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相动态显像在肾小管-间质病变时显示肾灌注好但肾实质吸收功能差肾小管功能受损时131-邻碘马尿酸钠(OIH)动态肾显像不清并特别敏感诊断符合率达95%2.X线 X线片持续存在较稠密的阴影是造影剂肾中毒的一个敏感指标但缺乏特异性3.B超 药物所致的急性间质性肾炎B超常显示双肾体积对称性增大4.药物特异性淋巴细胞转化试验 其原理是在体外培养中应用药物的特异性抗原以刺激患者致敏的淋巴细胞转化依据淋巴细胞对药物抗原水平的高低以鉴别是否对此种药物过敏此项检查是体外实验对患者无不良损害其另一优点是有很高的特异性罕见假阳性但阴性结果尚不能排除对某种药物过敏的可能一般刺激指数2为阳性30%)同时伴肾功能不全发热药疹血中嗜酸性粒细胞升高慢性间质性肾炎可由非甾体类抗炎药以及含马兜铃酸的中草药所引起用药时间往往长达数月以上肾毒性抗生素(氨基糖苷及头孢霉素类)和抗肿瘤(顺铂)等除直接损伤肾小管上皮细胞外也可引起慢性间质性肾炎;近年来由卡托普利所致的慢性间质性肾炎也逐步增多;此外两性霉素四环素及部分中药可引起肾小管性酸中毒范可尼综合征肾性尿崩症等肾小管疾病3.肾病综合征 表现为大量蛋白尿水肿低蛋白血症等青霉胺NSAID等均可导致肾病综合征4.肾炎综合征 表现为血尿蛋白尿高血压5.单纯性血尿和(或)蛋白尿 各种肾毒药物如氨基糖苷头孢菌素磺胺NSAID抗肿瘤药物均可引起6.慢性肾功能衰竭 由木通防己益母草等含马兜铃酸的中草药所引起的肾损害表现为进行性难以逆转的肾功能衰竭7.梗阻性肾损害 主要由大量磺胺结晶阻塞肾小管引起肿瘤化疗药物也可引起尿酸结晶阻塞肾小管8.溶血尿毒综合征(HUS) 避孕药环孢素FK506奎宁等可导致继发HUS 根据用药病史临床表现以及肾损害的实验室检查指标诊断并不困难但缓慢发生的肾脏损害的早期识别仍有一些难度因此使用这些药物应注意比较用药前后的肾功能尿改变以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改变以早期诊断避免不可逆损害的出现编辑本段检查化验 小儿药物性肾损害应该做哪些检查？1.血液 过敏性间质性肾炎时可见血嗜酸性粒细胞升高IgG组胺升高;不同的临床表现类别可出现相应的血液生化方面的改变血药浓度监测对环孢素肾损害氨基糖苷类肾损害及顺铂肾毒性作用有一定诊断价值如环孢素安全血浓度250ng/ml全血超过这一浓度肾损害可能性较大 2.尿液 依表现类型不同可以出现少尿蛋白尿血尿白细胞尿及肾小管功能改变磺胺药物肾损害时尿中可出现大量磺胺结晶;过敏性间质性肾炎时尿中可出现嗜酸性粒细胞此外尿渗透压多明显低于正常反映肾小管功能的一些小分子蛋白如视黄醇结合蛋白(RBP)2微球蛋白溶菌酶等均升高尿N-乙酰-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高1.核素检查(SPECT) 如双肾67镓(67Ga)静态显像间质性肾炎时双肾镓吸收均匀且浓度高以48h右吸收最多对诊断药物所致的间质性肾炎有较大的帮助 99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相动态显像在肾小管-间质病变时显示肾灌注好但肾实质吸收功能差肾小管功能受损时131-邻碘马尿酸钠(OIH)动态肾显像不清并特别敏感诊断符合率达95%2.X线 X线片持续存在较稠密的阴影是造影剂肾中毒的一个敏感指标但缺乏特异性3.B超 药物所致的急性间质性肾炎B超常显示双肾体积对称性增大4.药物特异性淋巴细胞转化试验 其原理是在体外培养中应用药物的特异性抗原以刺激患者致敏的淋巴细胞转化依据淋巴细胞对药物抗原水平的高低以鉴别是否对此种药物过敏此项检查是体外实验对患者无不良损害其另一优点是有很高的特异性罕见假阳性但阴性结果尚不能排除对某种药物过敏的可能一般刺激指数2为阳性1.9为阴性编辑本段鉴别诊断 小儿药物性肾损害容易与哪些疾病混淆？1.非药物急性肾小管坏死 药物性肾损害以急性肾小管坏死最为常见须与其他原因导致的急性肾小管坏死相鉴别如有明显用药史用药过程中或用药后肌酐清除率较正常下降50%以上B型超声显示双肾增大或正常在除外肾前性与肾后性氮质血症应考虑药物性肾小管坏死2.急性肾功能衰竭 药物所致急性肾功能衰竭应与由急性肾小球肾炎急进性肾炎原发性肾病综合征及狼疮性肾炎及小血管炎相关性肾炎所致的急性肾衰相鉴别其鉴别要点是上述非药物性急性肾衰均有肾小球滤过率下降的共同表现但各自还有原发病的特征性表现病理变化也具有相应特点肾脏损害多发生于使用药物之前3.急性间质性肾炎 药物性急性间质性肾炎有可疑的过敏药物合用史有全身过敏表现尿检可见无菌性白细胞尿其中嗜酸性粒细胞占1/3和(或)蛋白尿肾功能检查肾小球滤过功能在短期内出现进行性下降伴近端和(或)远端肾小管功能的部分损伤血中IgE升高有助于诊断肾活检有助于确诊4.急性肾小球肾炎 药物性肾损害有时可表现为急性肾炎综合征出现蛋白尿血尿血压升高及水肿与急性肾小球肾炎临床表现相似有时难以鉴别但急性肾炎常出现于感染后而药物性肾损害多有明确的用药史5.良性小动脉性肾硬化 一些药物如止痛剂的肾损害进展相对缓慢临床表现有轻度蛋白尿尿浓缩功能减退和血压升高与高血压引起的良性小动脉性肾硬化易于混淆但良性小动脉性肾硬化先有高血压病史起病缓慢高血压病史510年后才出现肾损编辑本段并发症 小儿药物性肾损害可以并发哪些疾病？可并发急慢性肾功能衰竭尿崩症过敏性疾病肾病综合征等预防保健 小儿药物性肾损害应该如何预防？1.重视药物性肾损害 做到早期诊断提高对本病的警觉由于临床医生对药物所致的肾损害认识不足又由于某些药所致的肾病变常缺乏特征性的临床表现以及肾脏有巨大的储备代偿能力致使药物性肾病不易早发现常将药物的中毒症状误认为肾功能不全尿毒症的症状造成延误诊治甚至发展为不可逆转的终末期肾功能衰竭值得注意的是一些治疗肾脏病的药物本身就有肾毒性因此应提高对本病的认识在治疗过程中仔细观察提高警觉早发现早停药早治疗2.了解药物特点合理用药 临床医生应熟悉大剂量造影剂时为了避免或减轻肾损伤的药理特性及药代动力学特点充分认识药物的肾毒性及其他不良反应以减少药物性肾功能损害的发生特别是现在新药品种繁多临床医生对所用药物的成分体内过程药代动力学特点与其他药物合用情况往往缺乏了解导致用药不当一些基层医院的医生对抗生素尤其是一些有肾毒作用的抗生素使用较随意且常联合用两种以上对肾脏有毒性的药物增加了肾损害发生的几率临床医生应注意加强预防本病的意识掌握药物的相关知识合理用药3.个性化治疗 不少临床医生在用药时机械刻板未能根据病人的具体情况进行个性化治疗如对高龄有血容量不足或肾脏存在慢性损害等危险因素的病人未能减少药物剂量或延长用药间隔今后应强调个性化治疗减少药物性肾损害的发生4.药物性肾损害的治疗时机 药物性肾损伤的治疗时机及处理措施对预后有重要影响一般来讲如能及时及正确治疗多数药物性肾损害患者可以转危为安甚至肾功能可望完全恢复正常但一些医疗单位在发生了药物性肾损害后处理上不十分积极仅将药物停用而没有抓住时机给予必要的促进排泄和保肾药物无条件或未予进行及时的血液净化治疗也影响了对药物性肾损害的治疗效果因此应重视及时处理积极治疗治疗用药 小儿药物性肾损害应该如何治疗？(一)治疗1.停用引起肾损害的药物 一旦疑诊药物性肾损害应立即减量甚至停药患儿肾功能常可迅速恢复尿改变逐渐消失2.饮水利尿 磺胺抗肿瘤药物形成结晶损害肾脏时可以采用大量饮水呋塞米(速尿每次2mg/kg)来清除阻塞肾小管的结晶但表现为肾功能衰竭的患儿则不宜大量饮水以免增加容量负荷3.肾上腺皮质激素 对于青霉素类抗生素抗癌药和NSAID引起