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台州市智利天下药物科技研发咨询中心20122018年医药中间体、原料药转让项目介绍 台州市智利天下药物科技研发中心由六位具备十多年药物研发、生产、分析、销售、情报收集的高级技术人员合股创办，办公地点位于仙居县城关镇，2012年起向全国各医药中间体、原料药企业提供化学药物、中间体合成、分析、销售工艺优化方面的技术咨询、转让或合作生产业务，为使本中心的各项先进生产技术能早日得以投入规模生产，实现社会和经济效益，造福国民，欢迎有技术需求的企业多多联系。 本研发中心位于全国三大医药原料生产基地之一的台州市，境内共有医药原料中间体生产企业近200家，知名企业如：浙江海亚、华海、永宁、仙居制药股份、司太立等，在国内占据举足轻重的低位。依托台州市的技术、人才、新药研发方向等先天优势，检索美国、日本、英国、德国、韩国、瑞士、印度及国内等国家知识产权局对各药物、中间体合成技术文献，立足国内生产实际，本着合成步骤简洁、原料价廉易得、合成条件温和、环境友好洁净、原子利用率搞成本较低的目标，工筛选出50余种原料药及中间体的合成工艺供客户选择，以求利国利民，并实现本中心事业的飞跃和发展。在以后的日子里，我们会筛选出更多具有商业价值的药物合成技术奉献给广大企业，技术名单每隔4个月补充一次，敬请关注。温馨提示：在当前国家安监、环境保护政策的（完备实施）下，医化企业的入门门槛已大大提高；今后兼并重组、淘汰下马的企业会更多。当下投资一个中等规模50300%的利润空间已不复存在，有2040%的利润都已属产品项目。因此，本中心的技术转让、咨询、合作伙伴必须是已建厂3年以上，运行稳健、建有完善管理、化验、技术团队的正规药企，谢绝个人或其他单位中介。因此我们转让的如何一个项目，其投资都不低于500万，不适合小企业接产。一、 技术咨询、转让、合作事宜的接洽：技术需求企业根据市场上各中间体、原料药的平均交易价，向本中心提出期望是生产成本控制目标（必须切合实际）及月生产量，提供一定的技术咨询费（约35万元）。本中心在30个工作日内向需求方提供切合实际的工艺概述、原料成本、设备清单、车间布置平面图及国内外其他生产企业的规模和效益情况，给出需求方合理的生产建议；认为需求方不具备条件的则给出放弃建议技术需求方确有市场销路，且成本控制也合乎需求方的心理价位，本中心派出23名工作人员至需求方现场勘察、审核。实验室试制阶段技术费标准：按合成步骤的多寡、难易程度和市场前景与需求方洽谈咨询、转让、合作事宜，其价位一般为3步以下（含三步）：15万元/项；47步按每步5万元计。双方签订技术项目转让协议后，需求方需支付本中心标的价款的30%价款，本中心会派出2名技术人员指导需求方接产人员熟练掌握各步的原料配比、反应条件、控制要点，检验方法等生产技术并协助制定检测标准。最终产物经第三方检测确认，或与药品监督和市售化学纯品对照一致后，将实验试剂换成化学纯市售品对产品进行试料，依据收率，测算产品成本。产品成本控制于双方约定价格的，视为转让成功。由本中心为需求方培训2名熟练作业组长，并将技术归档，在需求方付清余款的前提下将详尽的工艺技术、检测标准，交由需求方。需求方按工艺规程、量产指标定型设备，进行生产车间安装、验收，届时本中心会派出23名技术员跟踪510批产品的车间量产情况，并给予技术指导。总之本合作协议的有效期为一年。在这一年中，本中心将无条件为需求方提供技术咨询和指导。二、 合作后续事宜的协商：众所周知，药物、中间体合成技术的发展日新月异，有时因一种或几种起始原料和催化剂的改变，成本会一落千丈。刚刚还是“香馍馍”的产品，瞬间会失去优势。为看使自己的产品永葆活力，许多企业主都会选择长期与研发机构保持联系，一是买断研发机构不向第三人转让此技术；二是当有新的合成技术产生时能在第一时间应用于自己的企业生产，永不落后。本中心亦推出同样的服务，在合作方每年支付一定金额的技术咨询费的情况下，承诺不向第三方提供本项目的转让，以减少竞争压力，并优先向合作方提供最新的换代技术，以适应市场环境，确保优势。本中心的技术数据库目前拥有约30多万项目日用化学品制造技术及配方，内容涉及橡塑、印染、香精香料、电镀、金属表面处理、车船养护、胶粘剂、洗涤、油漆涂料、植物保护剂、表面活性剂、造纸、冶金、医药农药、食品添加剂、机油燃料、废水处理、化妆品、信息化学品等领域。因此，本中心可为各日用化学品、医药化学企业提供任何化学制品的合成生产工艺，并确保技术的先进性 以下所列各种中间体、原料药的合成工艺，单购技术资料，每项1000元。三、 我们的联系方式：电子邮件：。技术网站：http/联系电办公室传真：四、2012年至2018年的拟转让项目说明：A、医药中间体项目类a、抗生素类中间体项目：、AE-活性酯的合成新工艺 AE-活性酯分子式为C13H10N3O2S3，分子量为350.44，相对密度1.63克/CM，熔点为126130。白色或浅黄色结晶粉末，含量98.5%，主要用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等先锋类抗生素药物。 目前国内总产能约3000吨/年，本工艺采用“一锅煮”的工艺在同一体系中完成溴化、肟化、环合、甲基化四步反应，再注水解、酸化等步骤得E-活性酯，质量收率136.81%。7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（AVCA）的合成新工艺7-AVCA是合成第三代头孢菌素、头孢克肟和头孢地尼的重要中间体。克孢克肟和头孢地尼这两种第三代口服头孢菌素药物具有抗菌作用强疗效高等优点，已成为我国急需开发的头孢类抗生素，用于治疗呼吸道感染、肺炎、脑膜炎等炎症。本文在参考文献的基础上，优化其合成工艺，以进一步降低成本，提高竞争力，本工艺在酯压反应中通过卤素的置换反应，用NaBr代替部分NaI，在不影响收率的前提下降低了成本；通过优化GVNE的结晶条件，得到高收率和质量的GVNE，利用酶解法将C-7位苯乙酰氨基水解，得到7-AVCA。另外，通过苯酚的回收套用，提高了原料的利用率，大大降低了生产成本，减少了对环境是污染。适合工业化大生产。甲氧头孢中间体7-MAC的合成新工艺7位上含甲氧基的甲氧头孢菌素衍生物对革兰氏阴性的作用较前几代头孢菌素更为优越。抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有特效，耐酶性强。7-MAC是甲氧头孢素的关键中间体，通过它可合成许多新一代甲氧头孢菌素，如：头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等，研究7-MAC的低成本、高质量、低污染的清洁合成技术，具有巨大的社会和经济效益。本文以7-ACA为原料，与5-MMT反应制备7-AMCA,7-AMCA与二苯重氮甲烷(DPM)反应生成7-DAMC，7-DAMC经缩合和甲氧基化等一系列反应得到7-MAC。本工艺以无水三氯化铝代替剧毒乙酸汞为催化剂，以甲磺酸代替三氟化苯-乙醚洛分物作催化剂，降低了环境污染、节约成本，收率较高。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）的合成新工艺7-ADCA为白色或微带黄色结晶粉末，在水、乙醇和丙酮中不溶，但在强酸或强碱中因成盐而溶解。分子式为：C8H10N2O3S。目前，以其为原料合成的头孢菌素药物已有十几品种上市，在我国目前只有头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢他美酯等几个品种，广泛应用于呼吸系统、泌尿系统及外科引起的各种细菌引起的感染防治。分子式为214.青霉素亚砜是实现由青霉素向头孢菌素母核的扩大环境转化率。本工艺以吡啶氢溴酸代替异烟酸氢溴酸作催化剂，适当增加TMCS的用量，使青霉素G亚砜与BSU的摩尔比由1:3将为1:2，节约了成本。反应结束碱化体系使溶剂甲苯分层除去，避免了减压回收甲苯的能耗及污染问题，产物颜色浅。水相经脱色、盐酸化析品，收率达91.6%，具有巨大的工业化前景，以青霉素G甲盐计，质量收率45.92%，摩尔收率：80%。7-苯乙酰胺-3氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的合成新工艺GCLE是继7-ACA和7-ADCA后合成头孢菌素类药物的又一重要中间体，CAS:104146-10-3，熔点153160。含量93%，水份0.5%。可用于合成头孢地尼、头孢克肟、头孢他定、头孢丙烯等药物。本工艺以青霉素G甲盐为原料，经过酯化，氧化和扩环、取代、氯化、闭环反应制得GCLE,目标产物及各中间体经熔点、IR、H-NMR、HPLC等方法进行分析、反应总收率可达30.2%。具有巨大的工业化前景和经济效益。b、酮康唑中间体项目：抗真菌药物中间体乙，4-二氯苯乙酮的合成新工艺乙，4-二氯苯乙酮是合成抗真菌药物咪康唑、酮康唑、益康唑、噻康唑的重要中间体。本工艺以间一二氯和乙酰氯为反应原料，经傅-克酰基化反应，水解蒸馏、析品、重结晶三步反应得产物，收率9%。具有步骤少、安全环保、成本低廉的优点，局工业化前景。三氯化铝废水加氢氧化钠即可析出黑色沉淀，制成碱式三氯化铝，用作水处理絮凝剂外售。酮康唑侧链1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪的合成新工艺本品又称酮康唑侧链，是酮康唑、伊曲康唑和其他酯类产品合成的一种重要医药中间体，用途非常广泛。本工艺采用二乙醇胺与二氯亚砜反应得到双（乙-氯乙基）胺盐酸盐，再与对氨基苯酚反应，环合得到1-（4-羟基苯基）哌嗪盐酸盐，最后乙酰化得到目标产物。本工艺路线规文献报道。二乙醇胺计摩尔收率37.48%，质量收率74.75%，具有操作简单，原料易得、经济环保，易于工业化的优点。c、农药、医药中间体：乙-氯烟酸的合成新工艺乙-氯烟酸又名乙-氯尼古丁酸，化学名称乙-氯-3-吡啶甲酸，分子式为C6H4CINO2，白色针状结晶，熔点为190191。乙-氯烟酸是合成高效除草剂吡氟草胺和烟嘧磺隆等的重要中间体，也是高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬中间体，瑞典厂隆斯泰特等用其制备二苯基呱嗪-烟酸酯，用于治疗中枢神经系统疾病。目前国内乙-氯烟酸年产量1500吨左右，大部分出口。吡啶取代的杂环新农药不仅能增强其在植物中的吸收和传导作用，除草活性也比相应的苯环取代除草剂显著提高，且毒性大大降低，使其在除草剂、植物生长调节剂的生产中得到广泛广用，前景广阔。但由于缺乏合适的生产路线，乙-氯烟酸在世界范围内供不应求，严重制约着新医药及新农药的研发与发展，在我国表现得尤为突出。医药上主要用于何处米氮平（抗抑郁药瑞美隆）、奈韦拉平（德国柏林格莫格尔海妍公司研制，抗艾滋病药物）、尼氟灭酸（非甾体消炎镇痛药）等。另外，乙-氯烟酸的衍生物，如乙-氯烟酸甲酯、乙-氯-N，N-二甲基盐酸胺、乙-*基烟酸等都是重要的农药和医药中间体。本工艺采用高效催化剂、中温氮氧化、氯化、水解、酸化制得成品，纯度99%，收率以3-氰基吡啶计，重量收率143%。为国内最先进的工艺，并解决了冲料的风险，具有原料易得，反应条件追和、操作简单的优点，适合工业化大生产。 4,6-二羟基嘧啶的合成新工艺 近年来，作为农药的嘧啶类化合物层出不穷，如作为杀菌剂的嘧啶胺类、腺类及丙烯酸酯类；除草剂的嘧啶磺酰脲类、水扬酸类及三唑并嘧啶磺酰胺类。嘧菌酯是一种家养及丙烯酸酯类杀菌剂，由于具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性，对于几乎所有真菌病害均有很好的生物活性，广泛应用谷物、蔬菜、瓜果、及其他作物病虫害的防治，用于制备杀虫剂，除草剂和杀菌剂。 4,6-二羟基嘧啶（PHP）是合成嘧啶类化合物是重要中间体；在医药工业中用来生产磺胺莫托辛、磺胺间甲氧嘧啶等磺胺类药物，同时也是维生素B4、抗肿瘤药及其他辅助药物的中间体。CAS:1193-24-4，为白色浅黄色粉末，熔点336338，溶于热水、氨水和其他碱类溶液，不溶于醇和醚。本文采用丙二酸二甲酯与甲酰胺为原料，在甲醇钠溶液中反应制得目标产物，收率：82%（以丙二酸甲酯计）。且废液中醇仅为甲醇，降低了后处理难度。易于工业化生产。抗肿瘤中间体1,2,3-0-三乙酰基-5-脱氧核糖的合成新工艺，在抗肿瘤和抗病毒药物中，核糖由于5位羟基被取代而不能被磷酰化参入核酸，而达到减小毒性、提高选择性的目的。 为了开发低毒、高效、广谱药物，本文参阅了近10年来国内外有关合成1,2,3-0-三乙酰基-5-脱氧核糖的合成工艺研究、专利文献30余篇，选其目前最先进的两种方法作为小试、中试放大的技术依据进行模拟、确证。本品是5脫氧-5-氟尿嘧啶核苷、5脫氧胸苷、5脫氧腺苷、卡培他滨等恶性肿瘤药物的重要中间体，具有较好的市场前景和经济效益。以D-核糖计，摩尔收率51.47%，质量收率83.13%，具备巨大的技术先进性。混合羧酸（尼龙酸）物理法分离高纯戊二酸新工艺已二酸的又环己醇或环己酮在钒盐催化剂的作用下，经硝酸氧化制得的。混合二元羧酸是该生产过程产生的副产物，一般每生产1000kg己二酸会产生5060kg的混合二元酸（即产生量为56%），以全国年产70万吨计算，则产生量为3.5万吨以上。其主要成分是：丁二酸2631%，戊二酸5155%，己二酸1622%。一般混合二元酸（又名尼龙酸）的总酸含量在9092%，其余为水分、杂质。灰褐色片状固体，有酸味。目前尚没有经济有效的方法从混合二羧酸中直接分离回收、利用3种不同的二元酸，国内市场二羧酸的售价约为1万元/吨，而纯戊二酸的市场售价却高达911万元/吨，是前者的10倍左右，而且分离戊二酸后剩余的母液还可以用来提纯丁二酸和己二酸。由此可见，开发分离、提纯戊二酸的工艺技术具有十分可观的经济效益。本工艺参阅、吸收了国内外近50多年来化学工作者的实验经验，借鉴了国内最大的二羧酸生产企业辽阳石油化纤公司亿方有限公司已经规模化量产的成熟工艺，根据己二酸、丁二酸。戊二酸在氯伤中的溶解度巨大差异来达到分离目的，得到纯度为95%左右的粗品，经发汗、纯化至含量为99.2%的高纯度。提取戊二酸后的混合酸可作二羧酸二甲酯生产原料。半富马酸喹硫平侧链：乙-（乙-氯乙氧基）乙醇的合成新工艺乙-（乙-氯乙氧基）乙醇是精神类疾病药物喹硫平等的重要中间体，中文别名氯代二甘醇、氯羟基乙醚等，CAS：628-89-7，密度1.134，常压沸点182.5，能溶入水。本工艺以二甘醇与偏硼酸酐在甲苯中反应，再经氯化亚砜处理得到偏硼酸三-（乙-羟乙基-1-基）乙酯；最后水解得到目标产物。具有原料易得、操作方便、条件温和、副反应少、产品含量和收率高等优点，成本低、环境洁净，以二甘醇计质量收率80%，摩尔收率68.5%，极具工业化前景。大患内酯类抗生素中间体（E）-红霉素A肟的一锅法合成新工艺（E）-红霉素A肟，为白色或类白色结晶性粉末，是新型红霉素衍生物药物罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素等抗生素的通过中间体。通常是由不同比例的E-红霉素A肟和乙-红霉素A肟两种异构体组成的混合物，其中热稳定性高的E-肟是主产物，热稳定性差的乙-肟是副产物。工艺的关键是抑制副产物乙-肟的过多生成，以使产率提高，成本降低。本工艺以硫氰酸红霉素为原料，成本较低，盐酸羟基胺为肟化试剂、三乙胺为碱，甲醇为溶剂；三乙胺与盐酸羟胺反应生成的三乙胺盐酸盐在加入硫氰酸在加入硫氰酸红霉素前过滤除去，保证了肟化反应酸碱体系的稳定性，避免了盐酸羟胺在盐的存在下过多分解而造成投料比增加，节约了成本。再用NaoH溶液中和转碱，乙醇：水重结晶得（E）-红霉素A肟，总收率为90%以上，产物纯度达97.8%，副产物含量仅为2.2%。硫氰酸红霉素价格低30%，过滤出的三乙胺盐酸盐可用于回收三乙胺。新工艺具有成本低，原料易得，流程简单、操作安全、产品收率较高的优点，适合工业化大生产。对苯甲磺酰氯合成新工艺 对苯甲磺酰氯作为一种精细化工产品，被广泛应用于燃料、医药、农药工业中。在燃料行业主要用于制造分散、冰染、酸性燃料的中间体；在医药工业中主要用于生产磺胺药-甲黄灭隆、酰氯化试剂；农药工业主要用于甲基环草酮、磺草酮、精甲霜灵等。又名：4-甲基苯环酰氯，代号Tscl，为白色片状结晶，熔点6971，亦可用于氨黄氯霉素、氯氨-T，甲砜霉等药物的合成。 本工艺以甲苯为原料，经过磺化、酰氯反应合成对甲苯磺酰氯，与传统工艺相比，具有原料消耗低，产品反应选择性、收率、纯度高，成本低等优点，具有广阔的工业化应用前景。操作安全、简单，设备投资少、产品纯度98%以上，外观为白色细粒状结晶，以甲苯计，质量收率达138%左右。产物沸点145/2.0kpa，不溶于水易溶于醇、醚、苯。 沙坦类药物中间体沙滩联苯的一步催化合成新工艺 沙坦联苯，化学名：2-氰基-4甲苯联苯，英文名缩写：OTBN；CAS编号：114772-53-1，分子式：38137。外观为白色或类白色末结晶，溶程：4852，含量99%，有关杂质含量不0.5% 。不溶于水，溶于甲醇、乙醇、THF、苯、甲苯、庚烷等有机溶剂。 本品是合成新型沙坦类抗高血压、心脏病、中风、肾炎等疾病特效药物的通用关键中间体，如氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦等。目前上述药物的全球销售额超过100亿美元，本品得到大量使用，同时它也是合成液晶材料的中间体。因此，沙坦联苯的低成本合成具有广阔的市场前景和广泛的应用范围。 本工艺共总结了两种方法：以对溴甲苯和邻氯甲苯腈为原料，不经格氏试剂，而是采用氯化镍、三苯基膦和锌粉作催化剂一步合成沙坦联苯，收率85%，产物纯度99% 。以价廉易得的4-氯甲苯和邻氯苯腈为原料，无水氯化锰为催化剂，采用四氢呋喃-甲苯混合溶剂先制得格氏试剂，再经催化合成沙坦联苯。产率82.