生儿高胆红素血症.doc

新生儿高胆红素血症新生儿黄疸是新生儿时期最常见的临床症状，常用测定血清胆红素水平来确定新生儿黄疸的程度。虽然大多数新生儿黄疸在生后逐渐出现，而且几乎都是良性的临床经过，但临床医生仍应警惕少数病理性高胆红素血症发生，以防止过高的血清胆红素造成神经系统损害。所以，必须在新生儿早期充分地识别并监测高胆红素血症的临床经过，严密观察和追踪, 以确保及时地评估和治疗。一、高胆红素血症的概念（一） 新生儿高胆红素血症 新生儿高胆红素血症的概念包括两方面内容：广义上讲，由于新生儿时期胆红素生成过多, 肝脏摄取、结合和排泄功能不足，以及过多的肝肠循环促使胆红素重吸收增加，或胆红素摄取和结合有缺陷，使血清胆红素水平超过一定范围，在生后第一周，血清总胆红素34mol/L（2.0mg/dl）即可以被定义为高胆红素血症（未结合高胆红素血症更常见）。而传统观念上的高胆红素血症是指血清胆红素水平超过现行生理性黄疸的标准（220mol/L12.9mg/dl,或），属于病理性黄疸的范畴，在过去临床工作中常常认为病理性黄疸都是高胆红素血症，或高胆红素血症都是病理性黄疸，这种说法（三）其他治疗方法(1) 白蛋白可以减少游离的胆红素,一般用于生后1周内的重症高胆红素血症,用量为1g/kg加入葡萄糖液10-20ml静脉滴注。也可用血浆25ml/次静脉滴注，每日1-2次。换血前1-2小时应输注一次白蛋白。(2) 喂养促进肠蠕动和肠道菌群移植。肠蠕动增加了胆红素从大便排出的速度，使胎便在出生几天后尽早过渡到黄褐色大便，肠道移植正常菌群促进酶使胆红素转化为其他不能被重吸收或重新转化成为结合胆红素。在生后的头几天，喂养不够的新生儿能够用增加喂养的频率和奶量的摄入来改善黄疸的程度。（3）苯巴比妥（5mg/kg/d，分2-3次）刺激胆红素结合酶和肝脏分泌系统；有明确新生儿高胆红素血症家族史的新生儿，或有换血禁忌症的新生儿，例如，宗教的原因。母亲或新生儿早期服用小剂量苯巴比妥是有益的。但需要3-7天方起作用。这是控制高胆红素血症的一个方法，但在北美没有得到广泛的认同。(3) 对未结合高胆红素血症的进一步治疗，无论是新生儿或是患有Crigler-Najjar综合症的其他病人的治疗都集中在阻止从血色素前体形成胆红素的途径上。合成血色素的类似物锡-原卟啉已经表明可竞争性阻止血红素加氧酶，成为血红素降解成胆红素的过程中限制酶。用动物模型，和一些初步的研究经验表明，锡-原卟啉导致减少胆红素的胆汁排泄，伴随着增加血红素进入胆囊。当分娩后短期给与新生动物或新生儿，可预防新生儿高胆红素血症。这样，随着这些药物的发展以及其安全性和有效性的进一步证实，这种方法可以对高胆红素血症提供特殊的治疗。（四）母乳喂养性黄疸的管理大多数母乳喂养新生儿生后血清胆红素水平是正常的，不需要任何特殊的诊断和治疗措施。母乳喂养新生儿的早期高胆红素血症，大部分与未达到最佳喂养频率和奶量摄取有关，以致过多的体重丢失，排便次数少及胆红素排泄不充分。如果母亲和新生儿分娩后的情况良好，应该马上开奶，不用规定出生和开奶间隔的时间。在生后头几天里，要求哺乳每天达10次以上，有助于刺激母亲泌乳，避免体重过多的丢失，有助于胎便转变为正常的大便。常规用奶瓶补充母乳的不足，往往达不到预期的目的，只能减少新生儿口渴反应，不能改善对肝酶的作用和促进肠蠕动。对于几乎没有母乳摄入及液体供给明显不足和体重丢失过多的新生儿，还应该保证补充水分。孕周35-37周的未成熟儿包括未足月选择性剖腹产的新生儿，和出生体重在2500-3000g在出生时表现健康，但肝脏功能不成熟，对他们的护理还不能完全与足月儿相同。肝脏不成熟和不充足的摄入量增加了这些新生儿高胆红素血症的可能性。在充分哺乳建立之前，人工喂养和补充水分是需要的，在生后头7天，可以按照光疗标准接受光疗，直到肝功成熟和胆红素开始充分的排泄。对于有持续高胆红素血症的健康婴儿是否终止母乳喂养是临床上常见问题。母乳喂养的没有其他高危因素的足月儿一般不需要治疗，但有必要出院后随诊的头几周测定1-2次胆红素后再决定。常常在第一周末表现较高水平的高胆红素血症，Maisels和Newman等建议血清胆红素16-25 mg/dl(274-427mol/L)停母乳，18-22mg/dl(308-376mol/L)光疗，25-29mg/dl (427-496mol/L)出现嗜睡、拒奶症状换血治疗。国内多数学者认为血清胆红素15mg/dl(256mol/L)不需停母乳，加强监测和随诊。15-20mg/dl(256-342mol/L)暂停母乳，观察2-3天，一般胆红素可下降30-50%，通常暂停母乳喂养可减少血清胆红素2-4mg/dl(34-68mol/L)，继续母乳喂养后，胆红素可能轻度反跳1-2mg/dl(17-34mol/L)，随后继续下降至消退。对暂时停喂母乳没有反应提示需要光疗。仅有罕见严重的高胆红素血症需要停止母乳喂养。母乳喂养的高胆红素血症的一般认为没有危险,国外仅有1篇报道Maisels（1995）报道18年中发现和黄疸22例，有6例可能与母乳喂养有关，其胆红素峰值在39-49.7mg/dl (667-850mol/L)之间。出院时间为36-75小时。对早出院的新生儿应强调加强监测和随诊。一些无人监管的高胆红素血症的婴儿，后来被发现有在出生时未被认识的高危因素，可增加临床上胆红素脑病的危险。六、新生儿高胆红素血症的预防1 减少肝肠循环中的胆红素 增加早期喂养的频率和喂养的摄入量，可以使胆红素经肠道尽快的排泄。相反，用水或葡萄糖替代喂养，可能会使母亲的产奶量减少，导致血清胆红素水平更高。目前没有药物或其他制剂能够有效的减少肝肠循环。2 阻止胆红素的生成 合成的金属卟啉通过竞争性地抑制血红素氧化酶使胆红素生成减少。用于严重的高胆红素血症或极低出生体重的早产儿。有人研究，517例出生体重在1500-2500g早产儿，生后24小时之内肌肉注射锡-卟啉（6mol/kg）一次。使兰光治疗减少76%，血清胆红素峰值降低47%。另一项随机研究中，84例需要光疗的足月和接近足月新生儿用锡-卟啉（6mol/kg）治疗，比单纯光疗的光疗时间缩短30小时以上。虽然合成的金属卟啉是很有前途的药物，但目前尚未广泛用于新生儿，其安全性和有效性需要进一步证实，目前尚无口服制剂。高结合（直接）胆红素血症由于肝内疾病或先天性肝胆梗阻所致阻塞性高胆红素血症，可以首发于新生儿。病程早期，可以间接或未结合高胆红素血症为主，但大多数病例结合胆红素的增加很快超过2mg/dl(34mol/L)并继续增高。结合胆红素的出现，对中枢神经系统没有毒性作用，但高结合胆红素血症的持续需要特殊的诊断性评价，决定肝脏异常种类。潜在的原因包括细菌或病毒的感染，非特异性的新生儿肝炎，严重溶血后胆汁粘稠的持续高结合胆红素血症，全肠外营养（TPN）相关的胆汁郁积或先天性肝内或肝外胆管阻塞。通常，在新生儿期表现为混合或阻塞性高胆红素血症，但持续于新生儿期以后，对儿童的健康和以后的生长发育比新生儿未结合高胆红素血症的病因，有明显的不同。因此，结合或混合的高胆红素血症的诊断和治疗的详述不在本章。这样的新生儿在新生儿时期诊断明确后，涉及到以后的诊断和治疗。是不全面的。首先,在一些非溶血性黄疸的高危人群中，如：早产、窒息、缺氧、感染、高碳酸血症和低蛋白血症等。这些人群未达到传统上病理性黄疸的胆红素水平也有形成胆红素脑病的可能。所以，病理性黄疸不一定都是超过生理性黄疸标准的高胆红素血症。其次，超过生理性黄疸标准的高胆红素血症不一定都是病理性的。Maisels和Gifford发现2416例有6.1%足月正常新生儿胆红素水平超过220mol/L（12.9mg/dl）, 接近正常新生儿平均胆红素水平112mol/L（6.5 mg/dl）的两倍，而这些新生儿没有临床症状.。9%母乳喂养新生儿血清胆红素峰值超过220mol/L（12.9 mg/dl）,而人工喂养的新生儿只有2.2%峰值超过220mol/L（12.9 mg/dl）。这些高胆红素血症的新生儿中只有45%能找到明确的病因。高胆红素血症的新生儿将近一半是发育过程中的、自限的良性经过。如果按照传统概念胆红素超过222-256mol/L（13-15mg/dl）被公认为新生儿高胆红素血症，其中，既有病理性黄疸也有生理性黄疸。（二） 新生儿生理性黄疸生理性的高胆红素血症是因新生儿在出生后要完成一个重大的转变，即从依赖母亲代谢胆红素的寄生状态到逐渐发育成熟并独立完成肝酶生成以及胆红素结合与排泄的过程。新生儿时期生理性黄疸的胆红素范围一直是有争议的问题，因为这个问题受到多种因素的影响，包括胎龄、日龄、出生体重、分娩方式、喂养方式，种族甚至地理位置。即使同一人种中，遗传的变异也可以影响到生理性黄疸程度和时间。很难用一个界值来划分生理性黄疸或非生理性黄疸。是否为生理性黄疸应取决于胆红素增长的速度，不同日龄血清胆红素的程度，以及达到的峰值。在美国有60-70%的新生儿有不同程度的黄疸，我国不同程度新生儿黄疸的发生率在90%以上。早产儿黄疸的发生率和程度比足月儿更高，持续时间更长，更易造成神经系统损害。在美国旧金山一项混合人种的调查资料表明，出生体重2500g以上，有13.1%为非生理性黄疸，（白种人为10%，黑种人为4.4%，亚洲人为23%）（Newman et al，1990）。Maisels和Gifford（1986）提示，健康足月儿总胆红素峰值的第97百分位，人工喂养为212mol/L（12.4 mg/dl）,母乳喂养为253mol/L（14.8 mg/dl）。由北京协和医院牵头在1995-1999年间对全国六个地区新生儿黄疸的流行病调查显示:母乳喂养的正常新生儿黄疸出现时间为生后2-3天，高峰时间为生后第5天，与生理性黄疸传统的诊断标准一致，但平均峰值20454mol/L（11.933.14mg/dl），峰值220mol/L（12.9mg/dl）占34.4%。黄疸持续延长至2-3周者分别为21.1%和7.89%。亚洲和亚裔人群中胆红素峰值较高，但目前没有资料表明这些人群均有胆红素脑病的风险。母乳喂养高于人工喂养，在生后第一周母乳喂养发生高胆红素血症更常见，这种差别可持续数天、几周甚至几个月。生理性高胆红素血症是正常发育的良性经过，而且是自限的过程，不需要治疗。最实用的生理性高胆红素血症的定义值应为依据胎龄、日龄、出生体重的干预值。二、高胆红素血症的形成机制典型的未结合高胆红素血症是在胆红素的结合过程中有缺陷，是由于胎儿和新生儿的肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性低或葡萄糖醛酸转移酶抑制剂的作用，目前仍不清楚。其他新生儿生理性黄疸（未结合的高胆红素血症）潜在的因素主要还有：? 出生后终止了母亲胎盘代谢胆红素的清除和解毒作用。? 持续静脉导管未闭，使血流未经过肝窦状血管床，使未结合胆红素经旁路代谢。? 胎儿时期血氧水平较低，红细胞代偿性增多，新生儿红细胞的寿命短，大量的红细胞被破坏，使新生儿胆红素的产生比成人多。? 新生儿血清白蛋白与未结合胆红素的结合减少。? 肝细胞内的胆红素结合蛋白(Y、Z)较少。? 有机阴离子增加使肝小管的排泄出现暂时性障碍。另外，新生儿的胆红素代谢经历了重要的肝肠循环。成人肠管内的结合胆红素减少是由于肠内厌氧的肠道菌群吸收尿胆原少，但胎儿和新生儿的肠道内缺乏这些菌群。新生儿肠道内取而代之的是活跃的-葡萄糖醛酸酶，将结合胆红素水解成未结合胆红素。然后重吸收到血循环再将超负荷的胆红素载入肝脏排泄。胎粪排泄延迟也能使血清胆红素升高。图1表示了胆红素的产生和排泄。从衰老的红细胞和血红素蛋白产生血红素，经血红素氧化酶将1mol的血红素转化成1mol的胆绿素并释放一氧化碳，一方面经过胆绿素还原酶还原成胆红素，在细胞外与血中的白蛋白结合，再转送到肝细胞与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄。升高的血浆胆红素水平与细胞外液、皮肤和其他组织保持平衡。如果排泄出的胆红素被肠道重新吸收，并重新经肝肠循环进入血循环，胆红素水平就会持续升高。另一方面，在还原型辅酶II和氧的参与下释放出铁和一氧化碳。每代谢一个摩尔的亚铁血红素就会产生一个摩尔的一氧化碳，使肺部呼出的一氧化碳增多,用敏感的仪器可测定内源性一氧化碳的生成量可推测血红蛋白的破坏程度。循环中的胆红素被血清白蛋白运输到肝脏特殊的受体蛋白，然后被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶结合成其水解形式，也称作结合胆红素或直接胆红素。胆红素的结合存在两个最重要的生理的结合产物是单葡萄糖醛酸胆红素和双葡萄糖醛酸胆红素，后者是足月儿的主要结合形式。正常的胆红素代谢过程，是结合胆红素经过胆小管运输进入小肠及胆汁排泄，并进一步氧化从粪便中排泄。在胎儿时期肠道缺乏运动功能，肝脏结合和运输作用处于相对静止状态，以至于从胎儿红细胞产生的胆红素在宫内大多数是以未结合胆红素的形式运转。这些未结合胆红素或直接胆红素被白蛋白联结并具有亲脂性，经过胎盘到母亲的循环被母亲的肝脏结合并排泄。出生时，离开母亲的排泄途径，出生后需要几天的时间，肝脏结合能力、胆小管的转运和排泄、结合胆红素的代谢在小肠和大肠排泄才能发育成熟，从而完成结合胆红素的代谢和排泄。在生后头几天任何日龄总胆红素水平是胆红素代谢累积的结果，包括胆红素的生成，肝肠循环和胆红素的排出。用直接测量和间接的证据都可以提示随着日龄的增加胆红素生成和肝肠循环在减少,胆红素的排出在增加。但在生后最初的几天里这些变化是非常个体化。在决定某日龄总胆红素胆红素生成、肝肠循环和胆红素的排出间的相互作用的复杂性可以用以下代谢模式：该日龄总胆红素水平（TSBt）=脐血胆红素水平（TSBo）+胆红素生成量+肝肠循环量-排出量?日龄新生儿黄疸出现较早，程度较高，血清胆红素持续在高水平时间较长的新生儿需要给与监测和干预。通过某些临床提示可以帮助我们诊断：如：母亲与新生儿血型不合，明显的感染，母乳喂养等。儿科医生对这些高胆红素的新生儿应警惕病理的原因和潜在的危险。必须进一步观察和寻找明确的病因。二、高胆红素血症的病因高(未结合)胆红素血症常见病因:（一） 母亲因素：1 种族和人种因素: 亚洲和亚裔人群及美洲的印第安人的新生儿有较高胆红素水平,白种人的新生儿胆红素水平高于黑种人。2 产前合并症（1） 母亲糖尿病：糖尿病母亲的新生儿常患有新生儿红细胞增多症，增多的红细胞导致每天胆红素生成的速度增加，红细胞结构和代谢的不稳定与糖代谢有关。这些新生儿与母亲没有糖尿病的足月相同体重的新生儿相比，一般来讲，生理上发育更不成熟。（2） 新生儿溶血病 新生儿时期溶血的主要原因是红细胞抗体引起的溶血性贫血（如Rh和ABO血型不合）。足月新生儿最常见的溶血是ABO或Rh血型不合引起的同族免疫性溶血, 不是所有的血型不合的新生儿都会受到影响,ABO血型不合中只有25%,Rh血型不合中约12%会发生溶血。在我国南方,常见的新生儿溶血还有葡萄糖6?磷酸酶缺乏（G-6PD）。3 产程中使用催产素 产程中应用过多的催产素与新生儿高胆红素有关。4 母乳喂养 母乳喂养的婴儿可能因母乳中的某些因素抑制肝脏功能并增加了小肠的重吸收，使胆红素的结合和排泄减少。母乳喂养和人工喂养相比，血清胆红素浓度多较高，黄疸持续时间较长。临床上，高胆红素血症更多发生在生后第1周内。早发型母乳喂养性黄疸与住院期间的喂养方式有关，定时的喂养方式，在生后头几天里缺乏足够的喂哺时间和哺乳频率，结果使充分哺乳的时间延迟，未达到最满意的摄入量，胎粪排出延迟，肝肠循环增加，造成胆红素排泄延迟。另外，大约有2-7%的母乳喂养婴儿中等程度的高未结合胆红素血症可以延长到生后2-8周。此时，母乳喂养充足，体重增长正常，血清胆红素通常是在222-256mol/L（13-15mg/dl）。 亚洲和亚裔人表现母乳中有较高水平的2?-30?雌二醇，与降低肝脏胆红素的结合功能有关，使母乳喂养的婴儿存在持续的高胆红素血症,提示母乳喂养时,雌二醇的摄取是高胆红素血症的一个特殊的原因。在母乳喂养的黄疸中，并不是所有的高胆红素血症的婴儿都有较高的雌二醇水平,有人将雌二醇1mg给新生儿口服5-7天未引起黄疸。在母乳喂养的黄疸中，可能另有一些因素起作用，包括母乳中的脂肪酶，?-葡萄糖醛酸酶，不饱和脂肪酸含量高等。多种激素和酶在小肠分解胆红素，减少胆红素的结合，因而促进了未结合胆红素的肝肠循环和重吸收。目前病因学尚在继续探讨中。（二） 围产因素：1 出生时产伤 出血会造成血管外溶血，大量红细胞破坏，如头颅血肿，较大面积皮肤瘀斑，颅内出血或咽下母亲的血。也可以使新生儿肝脏处理胆红素的负荷增加。在胎龄很小的早产儿颅内出血可使胆红素生成增多。因为渗出的血红蛋白被缓慢的代谢成胆红素，黄疸在生后3-5天逐渐明显。2 围产期的窒息、缺氧 宫内窘迫和出生时窒息，呼吸窘迫综合症等。3 感染 细菌内毒素作用也可以出现溶血，如 链球菌和大肠杆菌败血症；病毒感染使肝脏结合、排泄胆红素功能受损。此时，未结合胆红素和结合胆红素均可以增高。（三） 新生儿因素1 早产 健康的早产儿可以比相同的足月儿血清胆红素峰值高30%-50%。血清未结合胆红素的上升可持续到生后第6-7天。有时皮肤黄染可以持续到生后第2-3周。早产儿肝脏极度不成熟，是形成高胆红素血症的重要原因；另外，胆红素结合和排泄的延迟表现的非常个体化，有些先兆或因素可以提示新生儿排泄延迟，如：喂养不耐受，胎便排出延迟等。最主要的潜在因素是全身各系统的未成熟。2 遗传因素 （1） Grigler-Najjar综合症是由于葡萄糖醛酸转移酶活性缺乏所致。在新生儿时期有极高的胆红素水平，血清中未结合胆红素可以达到256-513mol/L（15-30mg/dl）。肝脏的组织学检查是正常的，没有明显的贫血和肝脏疾病的存在。此病是常染色体隐形遗传，病变的染色体位于2q37。Crigler-Najjar I型病人常发生核黄疸。苯巴比妥不能增加胆红素的排出和降低血清胆红素水平。这种综合症一般是致命的，长期光疗效果令人失望。可以进一步探索的治疗方法是选择性的抑制血红素向胆红素转化的药物治疗，如锡卟啉等。肝脏移植可解决酶缺乏，但应该在不可逆的神经系统损害发生之前进行。Crigler-Najjar II型 从I型而得名，苯巴比妥可以减少血清胆红素水平。在I型染色体的相同位置发生突变，可以表现常染色体显性或隐性遗传。临床上，II型表现比 I型轻。（2） Gilbert病是以轻微的血清胆红素升高为特点。除了在电子显微镜下有很小的改变外，肝功能和组织学正常。估计有2-6%在第2对染色体发生突变，单基因复制以部分显性方式表现,使葡萄糖醛酸苷酶下降至正常水平的15%。有Gilbert病的患儿的血清胆红素水平是正常的2-3倍。不必特殊治疗，但苯巴比妥能诱导葡萄糖苷酶活性和胆红素的排泄。（3） Lucey-Driscoll综合症，是一组可以引起核黄疸的严重的高胆红素血症。在新生儿的肝脏存在葡萄糖醛酸转移酶的抑制剂，原因尚不清楚。但在母亲的血清和尿液中也能检出。患儿经换血治疗后，生长发育正常未再进一步出现黄疸。3 新生儿红细胞增多症 可以发生在糖尿病母亲的婴儿, 小于胎龄儿，肾上腺增生, 双胎输血, 脐带脱垂或脐带结扎延迟等。由于胎儿红细胞的寿命较短,导致生后胆红素产生增多，排泄胆红素的负荷增加，这种情况下,生后48-72小时临床上表现明显高胆红素血症, 一部分婴儿需要及时部分换血治疗。4 新生儿红细胞结构缺陷或代谢的异常，如 遗传性的球型红细胞增多症和G-6PD缺乏(这些疾病在新生儿期常不表现,但可以出现不同程度的未结合的高胆红素血症和胎儿水肿)。5 甲状腺功能低下是持续未结合高胆红素血症的病因之一。患儿同时出现甲状腺功能不足的表现。测定T4和TSH可明确诊断，新生儿筛查可提供早期的诊断依据。同样，垂体功能的减退引起继发的甲状腺功能减退在新生儿期也可表现高胆红素血症。6 药物 如维生素K过量，可以引起溶血，导致胆红素负荷增加。药物可以抑制葡萄糖醛酸转移酶或竞争Y、Z蛋白的结合位点，肝脏对胆红素的摄取和结合受限，使新生儿未结合胆红素升高，如磺胺、水杨酸盐、消炎痛、西地兰等。某些药物竞争与白蛋白的结合，减少白蛋白与胆红素的联结，如噻嗪类利尿剂等。7 严重肠道阻塞的婴儿如幽门狭窄、小肠闭锁，增加了肝肠循环，均可使黄疸加重。新生儿黄疸的鉴别诊断病 因 相 关 的 表 现未结合（间接）高胆红素血症溶血性疾病（同族免疫）ABO血型不合 Coomb试验、抗体（抗A或抗B）释放试验阳性Rh 血型不合 母亲抗Rh效价，Coomb及释放试验阳性，有核红细胞增多其他少见的血型不合 Coomb试验阳性，红细胞形态学改变红细胞结构或代谢异常遗传性球形细胞增多症 家族史，脾肿大，外周血小球形红细胞增多葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷 家族史，发病诱因：感染、食物、药物；G-6-PD测定胆红素结合的遗传性缺陷Crigler-Najjar 综合征 葡萄糖醛酸转移酶完全缺乏；病情重，终生高胆红素血症Gilberts综合征 家族史，葡萄糖醛酸转移酶部分缺乏，对苯巴比妥有反应细菌感染 新生儿感染的病史和临床表现，常有直接胆红素同时增高母乳性黄疸 轻-中度持续的高胆红素血症，暂停母乳喂养时通常会改善生理性黄疸 通常轻-中度，无病理因素，可自限（2周内）。结合（直接）高胆红素血症先天性胆道闭锁 肝内胆管扩张,无胆汁排出,大便灰白色,生后2-3周逐渐加重。肝外胆管阻塞 肝外包块或囊肿，胆道扩张新生儿肝炎细菌 表现与新生儿感染相同。病毒 炎性改变，病毒感染在其他系统的表现非特异性 没有特异性病原学的炎性改变胆汁淤积综合征 持续性的高结合胆红素血症窒息后 相关病史，加上肝酶增加-抗胰蛋白酶缺乏 -抗胰蛋白酶水平低，反复或慢性肺部疾病新生儿含铁血黄素沉积症 组织活检巨嗜细胞充满含铁血黄素三、胆红素的毒性作用（一）胆红素毒性作用的机制胆红素毒性作用的机制尚未清楚。1 胆红素的细胞毒性作用 Maisels（1987）认为胆红素能抑制脑细胞的能量代谢，减弱脑电活动，表现脑电幅度低平，传导时间延长，降低脑内磷酸和ATP含量及腺苷能量负荷。Dodd（1993）证实了胆红素可抑制神经细胞膜生物功能，减少细胞内核酸和核蛋白的合成，并影响线粒体能量代谢，使神经末梢突触去极化作用减弱，对多巴胺合成与释放及对酪氨酸摄取减少。Amit（1995）在胆红素损伤脑细胞的病理情况下，谷氨酸等兴奋性氨基酸释放增多，使Ca+通道开放，Ca+内流造成细胞浆与线粒体内Ca+超载，加重了脑细胞损害。Hoffman（1996）提出胆红素还抑制N-甲基-D-天门冬氨酸-受体的离子通道的功能。从而提示，胆红素能够干扰神经兴奋信号和损害神经传导（尤其是听神经）。Sellinger（1990）胆红素还能抑制肾脏的离子交换和水分的运输，这可以解释核黄疸的胆红素脑病时发生神经细胞的肿胀。Roger（1995）在未成熟的兔子，高胆红素血症能增加乳酸水平，减少细胞葡萄糖的水平，消弱脑细胞的糖代谢。2 胆红素进入脑组织的机制：一种是游离胆红素学说，未结合胆红素（UCB）为一种脂溶性分子具有亲脂性，对富含磷脂的脑细胞有亲和力，易穿过完整的或被损害的血脑屏障进入脑细胞及中枢神经系统的易感区域。有人认为，游离胆红素0.02mol/L(1.17g/dl)是发生胆红素脑病临界值。早产、缺氧、高热、低血容量、低血糖、高碳酸血症、等病理状态下，或体内有内源性或外源性竞争结合物时，（如：游离脂肪酸，头孢类、磺胺类、水杨酸类药物）血浆白蛋白水平降低以及白蛋白和胆红素的联结力减弱，减少，游离胆红素增多，通过血脑屏障的胆红素增多，导致脑损伤。而与白蛋白联结的胆红素不能通过血脑屏障。Levine发现在无胆红素脑病高危因素的单纯高UCB血症对健康足月儿不会引起核黄疸。故不能单纯用亲脂性解释。另一种是极性化合物学说，认为胆红素为极性化合物，在水溶液和非极性溶剂中溶解度很小。胆红素与神经节苷脂和神经鞘磷脂表面阳离子之间形成静电复合物，这种静电的结合随介质中H+浓度增大而增多，也可被增加白蛋白分子阻止并逆转。当细胞膜的脂质层的胆红素达到饱和时，发生膜诱导的胆红素聚集和沉积，损伤细胞膜和线粒体功能。第三，血脑屏障选择性开放学说，当早产、缺氧、低血糖、低血容量、高热、高碳酸血症及感染时，血脑屏障开放，此时不仅游离胆红素，而且大分子白蛋白联结的胆红素也能通过血脑屏障进入脑组织，使脑内的胆红素水平急剧上升，达到饱和状态，形成胆红素脑病。第四，胆红素酸沉淀学说，新生儿游离胆红素浓度大于胆红素溶解度，血清胆红素酸处于饱和状态，不易溶解，当有酸中毒或低蛋白血症时，胆红素几乎呈不溶解状态，易于沉淀。胆红素脑病是胆红素酸沉淀在脑细胞膜的结果。四种学说不能用某一种学说单一地解释全部,相互关联，不同病理状态下可能有所侧重。（二）胆红素神经毒性作用的影响因素1胆红素的浓度及高浓度胆红素暴露于中枢神经系统的时间胆红素对中枢神经系统的毒性作用是由中枢神经系统的胆红素浓度和高浓度胆红素存在时间所决定。然而，在非溶血的新生儿中，血清胆红素浓度和胆红素脑病并不完全一致。原因可以解释为高胆红素血症时，血清胆红素是否透过血脑屏障暴露于中枢神经系统,以及胆红素暴露于中枢神经系统持续的时间也是一个重要的决定因素，持续时间越长，损害越严重。在足月新生儿有核黄疸临床表现的胆红素水平在427-513mol/L（25-30mg/dl），或更高。大多数病例，血清胆红素水平常常接近30mg/dl。但有些血清未结合胆红素水平在513-598mol/L（30-35mg/dl）而没有神经系统的后遗症。因此没有一个精确的血清胆红素界值来保证安全性或可能发生永久性损害。不能仅用血清胆红素水平来评估组织中胆红素的浓度及白蛋白与胆红素联结程度。有人统计Rh溶血的新生儿中胆红素在325-410mol/L（19-24 mg/dl）有8%发生核黄疸；胆红素在428-496mol/L（25-29 mg/dl）有33%发生核黄疸；胆红素在513-684mol/L（30-40 mg/dl）有73%发生核黄疸。在256-342mol/L (15-20 mg/dl)中等程度的高胆红素血症，对正常的新生儿很少引起急性或长期的神经发育的危险。在这个范围内高胆红素血症的足月儿，大多数仅有很微小的，短期的行为改变，在随诊中并没有发现神经系统的后遗症。在342-427mol/L (20-25 mg/dl)范围内的一些足月新生儿有不确定的微小的而且可逆的感觉器官和行为异常的先兆表现，脑干听力诱发电位表现为振幅波的增加及传导时间延长，这些改变是可逆的，尚未发现脑干听力诱发电位长期异常。高胆红素血症治疗后，这些改变可重新回到正常范围。2 胆红素与白蛋白的联结血浆白蛋白与胆红素联结能降低胆红素对中枢神经系统的毒性作用。如果未结合胆红素未与白蛋白联结，或存在血脑屏障的损害，胆红素就能够进入中枢神经系统。每克白蛋白联结8.2mg胆红素，因此，白蛋白3g/dl可以联结胆红素428mol/L（25mg/dl），如果血浆白蛋白水平降低，与胆红素的联结减少，胆红素脑病的危险性增加。胆红素/白蛋白（B/A）成为评估胆红素毒性作用的一个危险因素。当B/A1则胆红素白蛋白联结牢固；当B/A1则结合疏松；当B/A3则胆红素游离（B/A=1相当于145mol/L (8.5mg)胆红素/1g白蛋白）。但在体内存有内源性竞争性结合物，因而，实际上足月儿B/A0.5胆红素与白蛋白联结牢固，不易与神经细胞结合，当B/A1则白蛋白与胆红素联结减少。（三）胆红素脑病的受损部位血清高浓度的胆红素对中枢神经系统的毒害作用，基底神经节是最易受损的部位，皮层较少损害。 胆红素毒性作用对基底神经节易感的原因和中枢神经系统潜在的胆红素毒性物质的代谢异常的机制尚不清楚。胆红素毒性作用最常表现基底神经节和脑神经核受损。临床上特异性的表现为角弓反张、伸肌强直、手足徐动、眼球运动麻痹和听力丧失。病情严重者表现为无吸吮反射或吸吮无力，随后易激惹，抽搐甚至死亡。在胆红素毒性作用的急性期病情严重者常伴有消化道和肺出血。危重患儿脑膜和皮层表面也有少量的胆红素黄染，但被胆红素黄染严重的区域仍主要在基底结、苍白球、海马及有时在小脑部位。死后在这些可能有胆红素沉积的区域或其邻近的区域发现瘢痕形成和神经胶质增生。幸存者神经系统损害与许多尸检时发现的损害部位一致。智力和高级的皮层功能相应的减低，永久性的共济失调、手足徐动、颤动、眼球运动麻痹和中枢性的听力丧失。（四）胆红素脑病的高危因素早产儿，特别是出生体重小于1500g，血脑屏障发育极不成熟，或在某些病理情况下，血脑屏障受损如感染、窒息、酸中毒、低血糖、低体温、高热、高渗、低蛋白血症的新生儿，在比较低水平的血清未结合胆红素也容易通过血脑屏障形成胆红素脑病。有人强调在新生儿加强监护病房（NICU）没有生理性黄疸。甚至生后48小时以内出院也是严重高胆红素血症的高危因素之一。在60-70年代报告了大量的早产儿和产后合并感染和窒息的病例，这些新生儿血清胆红素峰值在17.1-256mol/L（10-15mg/d）时基底核黄染，同时，更令人困惑的是一般为皮层和皮层下胆红素沉积。这些早产儿却很少有明显的胆红素脑病的神经系统表现。许多低胆红素的核黄疸临床上并未被怀疑，而在尸检时才被发现。低胆红素的早产儿一定不能依据是否有核黄疸的临床表现才对其进行干预，对早产的极低出生体重儿应在出生后尽早对胆红素进行监测、及时提早干预并追踪预后，尽可能减少在早产儿这个高危组中低胆红素的胆红素脑病的诊断和远期发育问题。(五) 胆红素神经毒性作用的的监测方法目前尚无直接检测胆红素脑病的敏感的方法，一些发达国家开始用测量与白蛋白联结的胆红素水平，推测游离胆红素水平，从而间接地评估胆红素的神经毒性作用。或用收集新生儿呼气末一氧化碳（end-tidal CO corrected for ambient CO ETCOc），间接监测严重新生儿高胆红素血症早期胆红素的生成的情况。脑干听觉通道对胆红素毒性作用特别敏感。未结合胆红素不但可在内耳毛细胞，耳蜗核沉积还损害脑干组织造成中枢性听觉传导通路异常。有流行病学调查400例小儿听力减退中新生儿高胆占第2位，尤其是1500g早产儿，仅次于用氨基糖苷类抗生素。脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potentials BAEP）可全面准确记录刺激听觉系统所产生的电位反应，从耳蜗神经脑干直至皮层各个中转点的神经电位，反应听神经的生理及病理现象。80年代中期用于新生儿，检测结果可由6-7波组成，-波分别代表不同部位所发生的电位。波为听神经颅外段，波为耳蜗神经核，波上橄榄核，波外侧系，波中脑下区。从声刺激至各波出现所需时间为潜伏期，两波之间的时限为波间期。还可看波幅及形态，不同胎龄、不同日龄新生儿各波潜伏期不同。高胆能显著影响BAEP使之中枢传导时间延长，严重程度与胆红素水平相关。及时干预可逆转异常的BAEP。四、高胆红素血症的诊断方法（一）非溶血性高胆红素血症的诊断测定血清胆红素水平是诊断新生儿高胆红素血症的重要指标。事实上，在生后的最初4-5天，大多数新生儿都有一个血清胆红素上升的高峰时期，从出生时脐带血胆红素26mol/L (1.5mg/dl)至生后4-5天的102-205mol/L (6-12mg/dl)。即使在正常情况下血清胆红素水平也超过成人。成人胆红素34mol/L（2mg/dl）可以看到皮肤、巩膜的黄染，新生儿由于毛细血管丰富，胆红素86-120mol/L (5-7mg/d)才出现黄疸。观察和检测新生儿黄疸应每天在适当自然光线下观察裸体的新生儿，在大多数病例可以早期观察到皮肤和巩膜的黄疸。检查者用拇指按压身体较硬部位的皮肤表面，如：前额，胸前，或大腿等，主要是使皮肤变白有助于观察潜在的黄色。利用皮肤反射可以使用经皮测胆红素仪作为在婴儿室评估临床黄疸程度的另一种方法。经皮测胆红素与血清胆红素水平有很好的相关性，标准化的技术和设备可用于对高胆红素血症的筛查。另外，与血清胆红素的相关性在白种人比非白种人更好。临床观察和经皮测胆红素都证实足月儿皮肤黄疸从面部开始向下进展，在胆红素水平6-8mg/dl时可以观察到巩膜和面部的黄疸，137-171mol/L (8-10mg/dl)时肩部和躯干出现黄疸，下肢有明显的黄疸为171-205mol/L (10-12 mg/dl)水平。看到全身黄疸估计血清胆红素在205-256mol/L (12-15mg/dl)水平。虽然这仅仅是最粗略的评估，用于每天新生儿黄疸的观察，常常能够及时发现和认识进展中的高胆红素血症。有利于早期发现，诊断并给与干预和追踪。有时在临床上值班护士是注意到黄疸的第一观察者，当有皮肤黄疸的提示时，应该复查并追踪血清胆红素以及必要的实验室检查。在生后第一天观察到异常的黄疸，需要及时评估和追踪。在生后第3-4天或在出院时，表现轻微的黄疸，其程度为胆红素平均水平的足月新生儿，一般情况良好，可以不干预。除了需要实验室测定总胆红素和直接胆红素(结合胆红素)外, 临床上对高胆红素血症应做出全面的检查, 肝脏和脾脏的腹部触诊, 回顾母亲和新生儿的血型不合的病史和实验室依据，抗体的滴度和Coomb试验的结果以及新生儿的家族史、兄弟姐妹或亲属在儿童时期的黄疸病史。（二）新生儿溶血病的诊断1 Rh血型不合的溶血Rh同族免疫性溶血是重症高胆红素血症的病因之一，也是足月儿核黄疸的常见病因。北美妇女中16%是Rh阴性，大多数D抗原阴性。在我国Rh溶血相对少见。在分娩第一个Rh阳性的新生儿因胎盘出血，母亲曾有Rh阳性胎儿流产时，Rh阴性母亲接受了小量的Rh阳性胎儿细胞的输血。当这些Rh阳性细胞进入Rh阴性的母亲循环后，母亲的免疫系统对外来的Rh阳性红细胞抗原产生抗体。后者暴露于Rh阳性胎儿细胞，在以后的任何一次Rh阳性胎儿的妊娠中，或在同一次妊娠有胎儿细胞经过胎盘时，增加了母亲抗其胎儿抗体IgG的滴度,母亲抗Rh阳性的IgG抗体再经过胎盘到胎儿，破坏Rh阳性胎儿的红细胞。由于母亲抗体增加，胎儿细胞一旦成为抗原被循环中的抗体识别就在血管内外被破坏和溶解。第二次妊娠胎儿会进一步溶血和产生宫内高胆红素血症。最严重的病例，宫内贫血严重以至于造成高心输出量的心衰，全身水肿，水肿的胎儿逐渐可以从超声观察到。大多数有重度贫血和水肿的胎儿是死产或短时间存活。可以用测量Rh的抗体滴度来监测Rh阴性母亲的妊娠经过，持续的超声检查可以探及肝脾肿大和周围水肿，并可用经腹壁羊水穿刺检测胆红素污染的存在。羊水胆红素污染的增加，特别是结合超声证实肝脾肿大或水肿，提示预后危重，需要在超声引导下经腹壁输注红细胞，如果胎儿接近足月应尽快结束妊娠。另外，聚合酶联反应（PCR）检测羊水中胎儿RhD型。其敏感性和特异性分别为98.7%和100%。羊膜穿刺PCR鉴定胎儿RhD型可使围产死亡降低4倍。用化学光反应（CL）测母亲抗D活性与Rh阳性胎儿出生后溶血的严重程度相关。新生儿红细胞超氧化物岐化酶（SOD）活性明显降低，丙二醛（MDA）活性增高，提示存在红细胞膜脂质过氧化损害增强。可作为新生儿溶血程度的检测指标，该指标不受光疗影响。2ABO血型不合的溶血ABO溶血病比Rh溶血病更为常见，但经过良好。几乎所有的病例，母亲血型是O型，新生儿的血型是A型或B型。母亲抗A或抗B的IgG，在孕晚期或分娩时被动地输送到婴儿。随着脾脏对抗原抗体复合物识别和排斥，胎儿早期快速的溶血。因为胎儿每百个红细胞仅有近7500-8000A或B抗原附着点（相比成人15000-20000）。抗体对胎儿细胞不易粘附，且不被完全破坏。抗原抗体在胎儿细胞上的附着点数量较少，可使直接Coomb试验弱阳性或甚至阴性。虽然有25%的孕妇有潜在的ABO血型不合，只有少数（10-15%）新生儿有Coomb试验阳性。在尚无阳性抗体结果时，不能证实新生儿溶血的诊断。因为不是所有的ABO血型不合都会导致新生儿溶血，确定诊断必须有直接或间接Coombs试验或抗体释放试验的阳性结果。总之，所有母亲在产前和住院分娩前应做ABO血型和Rh血型的检查，如果母亲Rh性阴性，还应测定Rh抗体的滴度，以决定产时的经过及产时、产后的紧急处理。出生时，每个新生儿脐带血标本应送到医院的血清学实验室和血库。假如母亲的血型是O型或是Rh阴性，新生儿应该检查ABO血型和Rh血型；如果母亲与新生儿ABO或Rh血型不合，应进行抗体的筛查，除抗人球蛋白直接试验（Coombs）外，血清中游离抗体测定试验阳性表明新生儿体内已有存在抗体，并不一定致敏，不能作为诊断依据，而抗体释放试验证实新生儿红细胞已经致敏,诊断成立。如果产前和产后筛查试验，Coombs试验出现阳性结果或者脾肿大，怀疑高胆红素的原因是新生儿溶血，除了血清胆红素测定外，还应检查血色素、红细胞压积、网织红细胞计数、红细胞形态。对于高度怀疑Rh溶血的病例，生后立即做脐血标本血色素、红细胞压积和胆红素的测定。对可疑ABO溶血的病例，不一定要做脐血的检查，因为ABO溶血很少引起出生时明显的黄疸和贫血。（三）高胆红素血症的预测临床上可以用首次出现黄疸的日龄和随后血清胆红素增加的速度，推测可能的临床经过和高胆红素血症的程度及以后胆红素是否消退延迟。例如，对于非溶血性高胆红素血症的正常新生儿胆红素上升的最大速度为85mol/L.d (5mg/dl.d)，或3.24mol/L.h (0.2mg/dl.h)。生后第一天肉眼可见的黄疸或生后的48小时内胆红素水平171mol/L (10mg/dl)，胆红素增加的速度超过正常范围，就有可能潜在着某些病理的因素。评估胆红素的增长速度，可以估计在下一个12-24小时胆红素可能的水平。大多数病例，如果新生儿在第一个24小时内观察黄疸明显，测定血清间接胆红素水平103mol/L(6mg/dl)，且胆红素的增长速度超过3.24mol/L.h (0.2mg/dl.h),应每8小时重复测定,直到胆红素水平稳定或达到干预标准给予治疗。在这段时间中，如果不能肯定为生理性黄疸，临床上可根据最初胆红素水平及增长情况，做进一步的实验室检查并对潜在病因进行分析诊断。呼气末一氧化碳（end-tidal CO corrected for ambient CO ETCOc）是监测内源性CO产生的很好的指标。从衰老的红细胞和血红素蛋白产生的血红素，经血红素氧化酶将血红素转化成胆绿素的过程中释放CO，每代谢一个克分子的亚铁血红素就会产生等克分子数的CO。在临床上对严重高胆红素血症的新生儿，监测内源性CO的生成可以更直观的预测血清胆红素的生成。另外，由于各种原因造成梗阻性肝脏疾病在新生儿期也可以出现高胆红素血症。诊断需要测定总胆红素和直接胆红素。直接胆红素高于17.1-26mol/L(1.0-1.5mg/dl)，尤其是在生后的几天或几周里，直接胆红素持续增加，应该怀疑并需要鉴别诊断。原则上讲，所有新生儿胆红素测定应该包括总胆红素和直接胆红素。快速微量血只能测定总胆红素，适用于追踪，若有条件也应测定直接胆红素。五、高胆红素血症的管理新生儿高胆红素血症的预测性管理1. 了解母亲血型2. 如果母亲是Rh阴性或O型，了解新生儿血型3. 鉴别黄疸，特别黄疸出现早的新生儿4. 鉴别高危因素，血清胆红素和/或Coomb试验、血色素、红细胞压积、红细胞计数和形态5. 监测、复查，如果黄疸是非进行性，且没有高危因素可出院。6. 如果接近治疗标准或出现高危因素开始治疗。7. 当未结合胆红素为换血的低限水平开始兰光治疗。8. 换血：准备换血时，积极光疗，光疗失败后换血。除非新生儿有明确的溶血或其他产前或产后的异常，临床上大多数新生儿黄疸是自限的良性经过。在生后的头几天不必追究进一步的诊断。多数生理性高胆红素