BNP与其临床应用.doc

BNP与其临床应用心力衰竭是美国成人第四大住院原因，也是年龄65岁的病人反复住院的主要原因。心力衰竭病理生理上的持续进展导致治疗的重点是改善症状和延长生命。目前，心力衰竭仍然是一个重要的临床问题。需要进一步思考常规诊断心力衰竭的方法。本文复习BNP作为心力衰竭诊断实验的合理性以及在治疗心力衰竭病人中的作用。 BNPBNP最早从猪脑提取物中克隆，其命名是一种误称，因为BNP主要在心室肌中合成、存储和释放。心房利钠肽主要在心房和心室以颗粒形式存储，即使最小的刺激例如运动就可触发血循环中心房利钠肽显著增高，而心房颗粒中只有少量的BNP。实际上，BNP主要由左心室室壁张力刺激而释放。提示BNP是一种“distress hormone”，较利钠肽家族其它成员更能特异的反应心室功能紊乱。合成人类前BNP由108个氨基酸组成，然后裂解为带有氨基末端的由32个氨基酸组成的成熟BNP。每种多肽，包括前BNP和成熟BNP都存在于血循环中。BNP含有一个17个氨基酸组成的环状结构，由半胱氨酸半胱氨酸双硫键结构联接而成，这种结构在所有利钠肽中都有。该环中的11个氨基酸在利钠多肽的所有成员中具有一致性。BNP DNA有一个富含腺苷硫胺序列的3端非翻译区。这个序列使mRNA分子不稳定，导致其半衰期较短。初级应答基因速流动力学诱导肌细胞表达BNP。增加mRNA半衰期的分子可成功诱导快速翻译。心室壁张力或伸展可诱导BNP mRNA。因此，甚至全身血流动力学参数未发生改变时，心肌缺血、坏死、损伤和局部心室肌机械应力均可改变BNP表达。生物作用和清除利钠肽与其受体具有高亲和性，这些受体主要位于内膜细胞、血管平滑肌细胞和其它靶细胞。目前哺乳动物组织已确定三种截然不同的利钠肽受体(NPRs），称为NPR A、B和C。NPR A和B结构相似，耦联的配和体结构有44相同。这些受体只有一个单一的跨膜部分连接细胞内和细胞外片断。NPR A和B均利用cGMP信号极联导致内皮和肾细胞出现很多有利的效应，这有点类似于NO刺激产生的cGMP。NPR B主要位于脑，NPR A更多见于大血管。这两种受体均见于肾上腺和肾脏。NPR A优先与心房利钠肽结合，但也可以与BNP结合。另外，C型利钠肽是NPR B的天然配体。循环中BNP的清除主要通过两种截然不同的机制：细胞内吞作用和肽链内切酶的酶降解作用。NPR C（清除受体）对所有利钠多肽家族有相等的亲和力，通过受体介导细胞内吞作用。清除循环BNP的第二种机制即为肽链内切酶，该酶存在于肾小管和血管内皮细胞。肾脏组织大约清除70的BNP，其余部分由脉管系统和其它实体器官清除。生物效应BNP是一种强有力的促尿钠排泄、利尿和血管舒张肽。BNP通过对中枢神经系统和外周组织的影响维持液体和电解质的动态平衡。BNP促进血管舒张，降低血压，特别是高容量状态时。BNP抑制交感神经张力和肾素血管紧张素轴，抑制诸如儿茶酚胺、血管紧张素和内皮素等血管收缩因子的合成。BNP可提高中心血流动力学，包括心指数，在充血性心力衰竭患者中是通过抑制心肌增殖、心脏生长和代偿心脏肥厚完成的。BNP的肾脏效应包括提高肾小球滤过率和增强钠的分泌。BNP还可抑制中枢盐摄取和通过对脑干的作用抑制交感神经张力而加强利尿效应。人群中BNP水平BNP随年龄增加（见图1）。随着年龄的增长，左心室僵硬度增加，刺激BNP生成。同一年龄段，无心力衰竭女性的BNP水平较男性高。虽然原因不清，推测可能因女性多见舒张功能不全有关。有高血压和糖尿病的（心功能）正常的病人与年龄匹配的对照人群相比，BNP水平无显著性差异。目前NYHA分级仍是临床上描述心力衰竭患者状况首选，需要更为客观的指标。BNP与右房压、肺毛细血管楔压和左室舒张末压等血流动力学参数有显著关系。Yasue等报道BNP主要是由左心室分泌，以反应左心室功能不全的程度。此外，心室壁张力或应力是BNP分泌的强力诱导因子。由于BNP与抬高的舒张末压有关，且舒张末压与慢性心衰的主要症状有关，因此无须怀疑BNP水平与NYHA分级相关。评估急性呼吸困难在急诊时，有时难以区分心源性和肺源性呼吸困难。误诊有时会导致致命或致残的危险，特别是当采用不恰当的治疗时。因心衰出现呼吸困难且在急诊时难以鉴别的病人使用拟交感胺和激动剂可诱发心绞痛和心律失常。在急诊危重病人时，通常不能获得有帮助的病史，并且，作为慢性心衰重要症状的呼吸困难，很多查体发现都是非特异性的。老年或肥胖罹患呼吸系统疾病和生理去适应病人也常出现呼吸苦难。慢性心衰患者经常缺乏颈静脉压增高、第三心音、肺部湿啰音和水肿等体征。常规实验室检查、心电图和胸片也会出现不能明确诊断的情况。研究发现包括最大呼气流速和动脉血氧分压在内的“呼吸鉴别指数”只能使72的病人正确诊断呼吸困难的原因，但适用性有限。常规实验室检查值、心电图和X片不总是足够准确的做出恰当的诊断。所有这些因素导致医生难以在其它类似呼吸系统疾病中鉴别出充血性心力衰竭。第一个上市的BNP分析是TriageBNP（Biosite Corp，San Diego，CA），一种目前已成为标准分析的临床检测技术。最近Bayer公司（Leverkusen Germany）推出了针对BNP，Roche公司（Roche Diagnostics，Indianapoli，IN）推出了针对N末端前BNP的基于实验室平板检测产品。BiositeBNP分析范围是55000pg/ml，变异系数15。由于设计的检测是面向临床，因此可在急诊、ICU和心脏科使用。心脏标志物临床测试免疫检测现已能确诊缺血、梗死和心力衰竭患者，较基于实验室平板的标准检测更为快速。极为重要的是，BNP增高可认为伴随舒张功能不全，这在年老的呼吸系统疾病病人中常见。BNP水平增高的临床应用100500pg/ml左右的BNP水平除了心力衰竭（约占三分之一）外还有其它原因。BNP抬高的非心力衰竭原因有急性心肌缺血或梗死，肾功能不全（肾小球滤过率60ml/min），急性肺栓塞，肺源性心脏病和败血症。非心源性呼吸困难的病人可能存在基础的左室功能不全，因此BNP水平经常100pg/ml。Morrison等最近证实快速BNP检测有助于鉴别心源性和肺源性呼吸困难。在一项BNP多国研究中，证实417例有哮喘病史或慢性阻塞性肺病病史而无充血性心力衰竭病史的病人，21（87例）有新发现的充血性心力衰竭。这87例病人中，急诊确诊率只有37，而93的病人BNP100pg/ml。通常只有当肺部疾病导致肺动脉高压时才出现BNP抬高。Nagaya等测量了44例肺动脉高压右室超负荷病人的血流动力学和BNP水平。这组研究中平均BNP水平为294pg/ml。BNP除与肺动脉指数和右室舒张末压相关外，还与血流动力学长期改变有关。肺栓塞也可导致BNP增高，如是这种情况，死亡率高。如果肺部疾病伴肺动脉高压能被排除，慢性心力衰竭可能的BNP水平为100500pg/ml之间（见图2）。 BNP水平监测病人治疗尽管美国FDA未批准BNP用于监测病人，包括院内和院外临床监测，但实际上心血管医学很多方面都采用了这种监测。高血压治疗目标是血压，糖尿病治疗目标是血糖，高胆固醇血症治疗目标是胆固醇水平，慢性心力衰竭的治疗目标可否为BNP？基于BNP半衰期短，容易测量，与楔压容积、NYHA分级和预后有关，因此对指导心衰治疗有所帮助（见图3）。waiting 短期住院病人管理Cheng等研究了72例NYHA 级的充血性心力衰竭住院病人，每日监测BNP水平。13例死亡，9例再次入院。这22例病人住院时BNP持续增高（平均增加232pg/ml，P0.001）。病人给予利尿剂和血管扩张剂的标准治疗。住院期间病人NYHA分级好转和BNP水平下降的病人预后较好。出院后30天内再次入院的病人，BNP水平只比最初住院时轻微降低，尽管NYHA分级提高。最后死于院内的病人BNP持续增高且注意到临床症状缓解轻微。经过治疗后，患者出院时BNP水平430pg/ml者，30天内无再次入院。这个结论被最近Bettencourt等的研究证实。他们发现住院期间BNP持续增加预测死亡和再入院，出院时BNP水平250pg/ml预示无事件存活。Kazanagra等监测因失代偿充血性心力衰竭入院病人楔压，血流动力学参数（PCWP、右房压、外周血管阻力）和BNP水平（入院后第一个24小时每24小时监测一次，下一个2448小时每4小时监测一次）。他们发现PCWP从332mmHg至252mmHg时，BNP从1472156pg/ml下降至670109pg/ml。PCWP从基线下降百分率与BNP从基线下降百分率显著相关（r0.73，P0.05）。通常，BNP下降50或BNP绝对值250pg/ml是对治疗有反应的阳性预测因子，也是准备出院且无再入院高危风险的信号。这对于心脏病医院来说是非常重要的，因为尚未有充血性心力衰竭患者出院后短期内再次入院的规律可循。建立个体BNP基线值“湿”和“干”BNP对总BNP水平的贡献见图4。病人在入院时有容量负荷，高外周血管阻力和低心输出量，一线治疗包括利尿剂和血管扩张剂。成功的在这些病人中达到低钠状态非常重要。了解干重BNP水平能帮助医生决定患者是否可以出院。干重低血钠状态必须与其它临床和实验室指标联合评估。图4：干性BNP和NYHA分级对基线和失代偿水平BNP贡献的假设区图。waiting 院外病人调整治疗了解一个病人基线干重BNP对于在其出院后第一个30天内进行监测非常重要。当失代偿时，一个病人的BNP水平可能是他或她基线BNP相加之和，这时其容量负荷也是增加的。住院病人BNP较基础值早期增高，提示需要进一步加强利尿，辅以血管扩张剂，或院外病人需要静脉给予奈西立肽（一种血管扩张剂和利尿药）。图5是急诊科或充血性心力衰竭临床处理失代偿有症状充血性心力衰竭患者的方案。由于BNP并非一种无与伦比的检测，所以应于其它检查发现联合应用。一般，单独BNP水平较基线值增加50通常考虑患者出现心功能失代偿。BNP水平不仅能帮助急诊科医生分选病人（例如决定病人在家治疗或急诊室观察室或病房或ICU），也能帮助医生选择合适的治疗方案。BNP多中心试验：快速急诊科心衰院外病人试验（Rapid Emergency Department Heart failure Outpatient Trial ，REDHOT）已经完成，结果在美国心力衰竭科学会议上公布。该研究主要支持以下观点：急诊科医生应重视BNP水平提供的信息，如果BNP水平足够低（250pg/ml）可以在家治疗。将来可能使用到图5的方案。waiting 根据BNP水平调整药物可能维持院外病人最好的方法是让其BNP水平不超过出院时的值。这将在多中心床旁快速评估BNP治疗心衰试验中研究（multicenter Rapid Assessment of Bedside BNP In Treatment of Heart Failure trial，RABBIT）。一旦决定最佳BNP水平，有可能成为所有病人药物调整的靶目标。已证实病人射血分数差但BNP水平200pg/ml的病人可能具有非常好的预后。一个针对452例左室射血分数35的急诊病人的研究发现，轻度中度充血性心力衰竭的病人（NYHA分级或级），BNP能独立预测猝死（该类人群重要的死亡原因）。高和低猝死生存率的BNP水平截值130pg/ml。BNP水平低于截值点下只有1的病人发生猝死（1/110），相比而言高于截值点的猝死率为19（43/227）。BNP看起来是作为充血性心力衰竭预后NYHA 分级和其它变量的补充。在缬沙坦心衰试验中（Valsartan in Heart Failure Trial，Val-HeFT），一半NYHA 级心衰稳定的病人，基线BNP值100pg/ml，提示这可能是一个治疗的靶目标。在这个研究中，位于BNP第一个四分位数的病人30个月死亡率低（0.9，见图6）。图6：充血性心力衰竭NYHA级稳定患者死亡率和与基线BNP水平的关系。waiting 看来是ACEI、ARB、螺内酯和阻断剂这些药物对心脏重构影响的结果降低了BNP水平。Troughton等进行了一个小型随机化研究（69例病人）发现经这些药物治疗后BNP值降低的病人预后较好（见图7）。类似于糖化血红蛋白对于治疗糖尿病的影响，BNP值对于药物调整也具有相同价值，即将在两个大型研究RABBIT和BATILE-SCARRED（BNP Assisted Treatment to LEssen Serial CARdiac REadmissions and Death）中论证这个观点。这两个研究主要在心脏病中心或心衰中心进行。图7：BNP指导治疗病人预后waiting 结论B