《重症手足口病》word版.doc

手足口病2014-重症手足口病发病机制和治疗研究进展 发表者：李侗曾 2705人已访问 手足口病是由肠道病毒引起的常见急性传染病，可经消化道和呼吸道传播，多发生在5岁以下儿童。手足口病的病原主要是肠道病毒71型（Enterovirus71，EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CoxsackievirusA16，CA16），危重病例主要由EV71感染引起。患儿大多数预后良好，重症病例主要见于3岁以下儿童，可并发脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环衰竭等。一旦发生脑干脑炎则病死率明显增加，缺乏有效治疗手段。本文对近年来重症手足口病的发病机制及治疗等相关研究的进展作一综述。首都医科大学附属北京佑安医院感染中心李侗曾1重症手足口病的发病机制手足口病危重症病例致死的原因主要是脑干脑炎和神经源性肺水肿，其临床特点是严重的呼吸困难、呼吸窘迫、咳粉红色泡沫痰、呼吸循环衰竭。1997年马来西亚爆发手足口病疫情，有35例(88%)死于神经源性肺水肿1；1998年台湾暴发手足口病或疱疹性咽峡炎，死亡患者主要死亡原因是继发于神经系统损害的肺水肿或肺出血2；2008年以来手足口病在我国部分地区流行，死亡病例主要为脑干脑炎并发肺水肿、肺出血及心肺功能衰竭3，4。发生急性肺水肿和肺出血的患儿一般既往心肺正常，脑组织中可分离出病毒，但肺组织病毒含量较低，心肌无明显炎性反应或只有轻微单核细胞浸润5。我国学者农光民等6对14例死于手足口患儿尸检发现均存在脑部尤其是脑干损坏，11例患者存在肺水肿或者肺出血，14例患者的肺泡内均有大量粉红色泡沫，但是有肺出血的患者肺部组织没有发现弥漫性肺损伤，这一表现与2009年H1N1流感继发肺水肿和肺出血患者肺组织的病理表现不同7。EV71是一种高度嗜神经病毒，主要侵犯脑干，可导致脑干脑炎、脑脊髓炎、无菌性脑膜炎、脊髓灰质炎样综合征等神经系统病变。病毒侵犯中枢神经系统后，由于交感神经的抑制中枢遭到破坏，颅内压增高造成机体的应激反应，共同导致交感神经过度兴奋，启动交感神经瀑布式反应，患者心率和血压进行性升高。FU等8用猫的模型模拟神经源性肺水肿和心脏衰竭的患儿，证实血中儿茶酚胺含量显著增高是导致肺水肿和心衰的主要机制。我国学者同样证实在各期手足口病患儿均有儿茶酚胺类物质水平升高，在3期和4期升高较1期和2期更加明显9。因此多数学者认同该病机制为在收缩血管介质作用下，全身血管收缩后体循环阻力增加，左心室排血量相对减少，导致肺循环内淤血，肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量液体潴留在肺组织间隙，从而导致肺水肿和肺出血10。但是有学者11通过有创血流动力学观察发现体循环和肺循环血管阻力并无明显增高，因此认为该病可能更类似于急性呼吸窘迫综合症，是肺血管通透性增加导致肺水肿，而不是肺毛细管静水压力增加导致的。Kao等12发现在肺水肿患者肺组织中有诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)mRNA的表达增加，iNOS可催化合成一氧化氮（NO），NO可以提高肺微循环系统的通透性，增加肺毛细血管的滤过系数，导致肺水肿加重，因此EV71感染所致的NPE可能与iNOS及NO有关。2治疗治疗需要根据患者所处疾病分期采取不同策略，主要包括针对病原的抗病毒治疗和出现心肺功能受累后的处理，对于心肺功能受累的患者，以往对于血压下降的患者给予静脉补液往往导致肺水肿的加重，因此临床逐渐采用血管活性药物维持血压稳定的基础上限制液体入量。而根据中心静脉压、心功能、有创动脉压监测循环液量，采用分阶段管理的办法治疗心肺功能障碍的患者，相比传统策略可以明显降低伴有心肺衰竭的患者的病死率，但是对于仅有神经系统受累而无心肺功能障碍的患者预后没有影响13。2.1抗病毒治疗在原卫生部手足口病临床专家组发布的肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识中，利巴韦林被推荐作为治疗手足口病的抗病毒药物14。有研究报道，无论是在体外试验还是体内试验中，利巴韦林均显示出抗EV71作用，应用利巴韦林后感染EV71老鼠的病死率、发病率和瘫痪等后遗症的发生率均有所下降15。我国临床医师16多采用利巴韦林联合中药制剂治疗，可以缩短发热和皮疹持续时间，但是在重症手足口病治疗方面利巴韦林疗效的报道较少。有研究发现可以通过干扰素诱导剂增加试验老鼠体内干扰素，从而抑制EV71的复制，病毒载量下降后实验鼠的病死率可以相应降低，证明干扰素在感染EV71老鼠身上具有保护机体的作用17。但是干扰素抑制病毒的作用并不理想，干扰素调节因子9（IRF9）是干扰素信号通道上的重要调节因子，EV71编码的3C蛋白酶可以裂解IRF9，这可能是干扰素抗EV71作用欠佳的原因之一18。而AG7088是一种病毒的3C蛋白酶抑制剂，最初研发用于治疗人类鼻病毒引起的感冒，有研究证实其对EV71有抑制作用19。根据AG7088研制的抗病毒药物芦平曲韦（Rupintrivir）被证实能抑制EV71的3C蛋白酶活性，从而抑制病毒复制，我国学者张小楠等在乳鼠和计算机模型的的研究中发现，芦平曲韦可以降低感染EV71的乳鼠的病死率和肢体瘫痪的发生率，进一步免疫组织化学检测和定量RT-PCR检测显示芦平曲韦可以减少EV71引起的坏死性肌炎的发生，还可以抑制病毒RNA辅助并阻断VP1在感染者组织内的表达20,21。从干扰素和芦平曲韦的作用特点看，两者如果联合使用应该具有协同作用，而已经有体外细胞实验证明两药具有明显的协同作用，未来可能会进行更多临床试验以证实其效果22。但是由于和很多病毒感染导致的危重病例一样，并发症可能主要源于SIRS，抗病毒治疗需要在疾病早期使用才能避免危重病例的发生，而很多危重病例却是在疾病中早期就发生心肺功能受累的，如何合理使用抗病毒药物值得临床进一步探讨。2.2液体管理与脱水治疗由于重症病例随时可能出现肺水肿和脑水肿，我国手足口病诊疗指南23和专家共识14都建议在维持血压稳定的前提下控制液体入量，推荐采用中心静脉压(cvP)、有创动脉血压(ABP)、脉搏指数连续心输出量监测(PICCO)指导补液。对于存在神经系统受累表现的患者应积极控制颅内高压，给予甘露醇或者甘油果糖、利尿剂脱水、降颅压治疗，也可以给予人血白蛋白提高血液胶体渗透压，减轻脑水肿。在出现休克后，推荐生理盐水复苏，仍然不能纠正的时候可给予胶体液复苏。在新的儿科高级生命支持（PALS）观点24中，也支持在休克早期给予晶体液，在休克进展期或者晶体液复苏效果欠佳的时候给予人血白蛋白或者其他胶体液，相比生理盐水，人血白蛋白能够降低休克患者病死率而不会增加肾脏或者其他器官的损害。2.3糖皮质激素治疗由于炎症因子在病程中的重要作用，抑制炎症反应理论上可以改善病情，糖皮质激素能降低微血管通透性，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，降低肺泡表面张力，促进肺水肿吸收，也可有效防治脑水肿，阻断肺水肿脑水肿恶性循环过程。专家共识中14建议在重症病例第3期使用。我国学者研究发现，EV71导致的手足口病危重症患者比重症患者更容易出现肾上腺功能障碍，且手足口病死亡儿童相比存活组出现肾上腺功能障碍比例更高25。国内治疗经验也表明，重症病例应用大剂量冲击治疗对改善预后有益26,27。但是有学者认为剂量糖皮质激素不能有效缓解EV71感染的重症病例的临床症状,也不能使白细胞、血糖、血小板显著降低28。在2009年甲型H1N1流感并发的ARDS患者中，有研究认为早期给予激素治疗后患者并没有获益，反而更容易发生肺部感染而且机械通气时间延长29，因此，此类危重患者糖皮质激素治疗的时机和效果值得进一步研究。2.4静脉注射免疫球蛋白人免疫球蛋白具有中和病毒和抑制非特异性炎症反应的作用，在以往手足口病爆发的疫情中，证实对于有神经系统和心肺功能受累的危重病例使用免疫球蛋白治疗可以降低病死率、改善预后30，31。我国专家共识中14建议在重症病例第3期开始使用，有研究证实静脉给予人免疫球蛋白后合并肺水肿和神经系统功能障碍的患者细胞因子水平明显下降，这可能是人免疫球蛋白治疗手足口病危重患者的机制之一32，但是免疫球蛋白疗效一直由于证据等级较低饱受争议。免疫球蛋白一直被认为可以抑制感染者的炎症介质释放、减轻炎症反应和改善脓毒症患者预后，但是2011年一项大型研究显示，免疫球蛋白治疗未能使新生儿严重感染者获益33。我国学者34报道大剂量免疫球蛋白（1g/kg.d）可以迅速改善临床症状、缩短病程、阻止病情进展及降低危重并发症发生率。2.5呼吸支持治疗：保持呼吸道通畅，吸氧。呼吸功能障碍时。及时气管插管使用正压机械通气。一般呼吸机支持的指征为呼吸节律改变(呼吸暂停、双吸气、抽泣样呼吸、叹气氧呼吸)；安静时与体温无关的呼吸频率增快或浅慢呼吸；频繁抽搐；眼球震颤；短期内肺部出现湿啰音；胸片肺部有渗出性改变；面色苍白、苍恢、发绀；四肢末梢湿冷、苍白或发绀。由于一旦延迟插管会导致预后不良，有医生建议一旦患者有频繁的肌肉阵挛就应该考虑气管插管呼吸机辅助通气35。呼吸机辅助通气阶段，需要根据血气、X线胸片结果随时调整呼吸机参数22。如有肺水肿、肺出血表现，为了控制肺泡渗出，应增加PEEP，在实际应用中，PEEP可以达到1218cmH20甚至更高，一般临床以保证氧饱和度在93%以上且气道内无粉红色分泌物为宜。根据此原则，康杰等报告治疗16例手足口病合并神经源性肺水肿，12例好转（2例好转后因多器官功能障碍放弃治疗），4例死亡（25%）36。2.6血管活性药物治疗：米力农是磷酸二酯酶抑制剂，治疗充血性心力衰竭的首选药物，通过影响交感神经的调控能力可以减慢心率，改善症状，Wang等应用米力农治疗EV71感染相关的神经源性肺水肿患儿，证实其安全有效37。另一项回顾性研究证实应用米力农组患者相比未应用组可以改善心动过速和降低死亡率，米力农组比对照组的生存率在急性期和后期随访中都要明显更高（(100%vs43%,和87%vs29%)），因此研究者认为米力农是有效的改善心脏功能的正性肌力药物38。Wang等还研究发现应用米力农后血浆中白细胞、血小板和白介素13(IL-13)浓度水平下降，提示米力农可能还存在免疫调节作用37。对于心率增快、血压升高的心肺功能受累期患者，专家共识者还推荐了硝普钠，我国有医生采用米力农联合硝普钠治疗，相比单用米力农可以明显降低心率和血压水平，增加射血分数和左心输出量39。对于心肺功能衰竭期出现低血压后，专家共识推荐多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素，但是研究发现，在低血压出现前提前使用多巴胺等不能避免低血压的出现40。尽管2012年的拯救脓毒症运动指南仍然把多巴酚丁胺作为脓毒症患者心功能不全的首选正性肌力药物41但是新的荟萃分析指出，多巴酚丁胺由于增加心肌耗氧量而增加严重心功能不全患者的死亡风险42。而武洁等研究认为手足口病心肺功能衰竭期低血压，上述血管活性药物对于维持血压的治疗效果并不理想25。专家共识中提到对于上述血管活性药物效果欠佳的患者，可以考虑给予左西孟旦治疗，这是一种新的正性肌力药物，广泛用于治疗心功能衰竭患者。一项收录45个随机对照临床试验的荟萃分析显示，相比安慰剂和多巴酚丁胺，左西孟旦可以降低严重心功能不全患者的病死率，减少住院时间43。尽管如此，目前国内外尚无左西孟旦治疗手足口病重症患者的报道。2.7其它：熊小雨等40对22例危重患者中9例因持续昏迷，感染重的患者行血液净化治疗，死亡1例(11.1%)；未行血液净化治疗的13例患者死亡4例(30.8%)，提示危重症HFMD通过血液净化清除炎症介质和有害物质，可能在一定程度上减轻患儿病情恶化降低病死率，这可能与降低了血液中炎症介质有关。在2013年我国出现的人感染H7N9禽流感危重症病例中，李兰娟等44发现IL-6等细胞因子水平升高是导致患者病情危重因素之一，采用血浆置换降低细胞因子水平后改善了患者预后，为治疗病毒感染后“细胞因子风暴”相关的危重患者提供了新的治疗思路。我国手足口病指南和专家共识未推荐血液净化用于治疗手足口病重症病例，但是2012年的一份儿科专家共识中指出血液净化治疗可以能有效调节致炎和抗炎介质浓度，下调炎性反应45。相信今后会有更多血液净化治疗重症手足口病病例的报道。体外膜氧合ECMO在成人已成功救治很多心肺功能衰竭患者，在儿童ARDS应用案例也越来越多，专家共识推荐当EV71感染重症病例经机械通气、血管活性药物和液体疗法等治疗无好转，可考虑应用ECMO，但是目前国内外均没有相关治疗的案例报道。3.预后大多数患儿随着病情恢复神经系统损害逐渐减轻并痊愈，少数危重病例可能存有后遗症。合并无菌性脑膜炎的患儿长期随访结果较好，但是20%的患儿被报告有类似注意力障碍型多动症的症状，而对照组的发生这种症状的比例仅有3%46。有严重神经系统并发症例如脑炎、脊髓灰质炎样麻痹和脑脊髓炎的手足口病儿童患者，有五分之一出现后遗症，最常见的是肢体无力和肌肉萎缩47。台湾Chang等报道存在中等程度神经系统损害的手足口病患者，有10%存在共济失调的后遗症,采用阶段管理治疗策略的患者，尽管明显降低了病死率，但是曾经有严重并发症的幸存者有三分之二存在严重后遗症。另一项对有严重神经系统并发症患儿随访2.9（1.07.4）年后发