2015肺癌治疗进展大盘点.pptx

2015年肺癌治疗进展大盘点 内容 EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17 内容 EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010 EGFR突变晚期NSCLC，一线EGFR-TKI相比化疗可显著改善患者ORR和PFS 。 以往研究显示，与EGFR-TKI单药相比，TKI联合化疗对于EGFR状态未知人群 或临床特征选择人群，未能带来进一步的临床获益。 TKI联合化疗治疗模式的探索 TKI联合化疗治疗模式的探索 2013年FASTACT-2研究的亚组分析显示，一线厄洛替尼联合化疗可明显改 善EGFR突变患者的PFS和OS。 无进展生存 (PFS)总生存 (OS) GC+厄洛替尼组：中位PFS 16.8月 GC+安慰剂组：中位PFS 6.9月, P60岁 72(56.3) 56(43.8) 71(55.5) 57(44.5) 143(55.9) 113(44.1) 0.900 100（67.6） 48（32.4） 43（39.8） 65（60.2） 143（55.9） 113（44.1） 10%的药药物相关不良事件 Park K, et al. 2015 ESMO Asia. *1例4级腹泻 *1例4级ALT升高 阿法替尼 (N=160)吉非替尼 (N=159) 不良事件分类全部3级全部3级 腹泻90.011.961.01.3 皮疹88.89.481.13.1 口腔炎64.44.423.9- 甲沟炎55.61.917.00.6 皮肤干燥32.5-37.1- 瘙痒23.1-22.6- 乏力20.65.614.5- 食欲减退16.30.611.9- 恶心16.31.313.8- 脱发10.6-15.1- 呕吐10.6-3.80.6 ALT升高9.4-23.97.5 AST升高6.3-20.82.5 导导致1例患者终终止治疗疗的药药物相关不良事件 Park K, et al. 2015 ESMO Asia. *1例4级腹泻 *1例4级ALT升高 n=5n=2n=5n=3n=4n=2 发生率 (%) 研究结论 阿法替尼较吉非替尼显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS，各个 亚组的结果一致 阿法替尼显著改善缓解率和TTF Del19和L858R人群中都观察到疗效改善 OS数据不成熟(目前HR=0.87; 95%CI:0.66-1.15) 两组不良事件与既往经验相似，可管理且因不良事件导致的治疗终 止率都很低 LUX-Lung7确认了阿法替尼不可逆ErbB阻断较吉非替尼的可逆 EGFR抑制在治疗EGFR突变型NSCLC患者有获益 Park K, et al. 2015 ESMO Asia. 内容 EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010 MINI 16.08 AZD9291用于经治T790M+的NSCLC： AURA II期研究 Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 AURA2：单臂、开放性II期研究 主要终点： 评估T790+的NSCLC AZD9291疗效（ORR） 关键入组标准： 年龄18岁(日本20岁) 确认EGFRm+ 至少有一个可重复评估病灶 PS：0/1 脏器功能可接受 允许有稳定脑转移 不符合入组条件 既往接受过EGFR-TKI治 疗出现进展或转移的患者 经中心确认EGFRm+ 疾病进展时再次活检经中 心检测确认T790M+ T790M+ (n=210) T790M- AZD9291 80mg,QD Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 基线特征(N=210例) 人口特征总数 ，% 性别：男/女30/70 年龄：中位（范围），年64(35-88) 种族：白种/亚裔/其他34/6/3 吸烟状态：从不/正在/以前76/1/23 病理：腺癌/其他96/4 PS评分：0/140/60 脑转移43 既往接受治疗的线数：中位（范围）1(1-9) 中心检测EGFR突变状态： T790M/Ex19del/L858R/其他/仅T790M 99/65/32/4/1 注：截止到2015年5月1日 73.8%的患者仍在接受治疗 检测方法为组织cobas 检测 Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 独立中心评估抑瘤情况 59Author | 00 Month Year Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 所有病人相比最大病灶基线水平的的最大变化 确认的客观缓解率总计 RR 71% 各预设亚组的ORR 60Author | 00 Month Year Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 总计(n=199) 治疗亚组 二线(n=63) 三线(n=136) 种族 亚裔(n=123) 非亚裔(n-76) 研究开始前的突变状态 Ex19Del(n=129) L858R(n=63) 入组时脑转移 脑转移(n=84) 非脑转移(n=115) 研究开始前的最后治疗 EGFR-TKI 距开始AZD9291治疗间期30天(n=106) 距开始AZD9291治疗间期30天(n=44) 未接受EGFR-TKI治疗(n=49) DoR多西他赛, n=12），标志”+”代表为截尾数据 ORR 75 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. 基于2014年12月数据库锁定； a. 研究者评估采用RECIST v1.1标准，且须经过疗效确认。疾病进展后治疗被定义为患者接受的最后一次剂量发生在根据RECIST v 1.1判 定为进展日期之后 Nivolumab组28例患者(21%)在根据RECIST v1.1定义为疾病进展后仍然接受治疗。9例(7%)患者被观察到发生非常规获益(没有被包括在 ORR中) Nivolumab治疗后肿瘤负荷变化 76 Nivolumab治疗的生存获益不依赖与PD-L1的表达 83% 的患者 (225/272) 检测了PD-L1的表达 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. 基于2014年12月数据库锁定 治疗安全性更新总结 77 nivolumab的中位剂量为8 （范围，1-56），多西他赛中位剂量为3 (范围, 129 ) 基于2015年6月数据库锁 定。包括第一次给药 和最后一次给药 30天内的报告事件。 a.Nivolumab没有5级不良事件。 b.1%患者有ALT升高，AST升高，酯酶升高，肌无力，大肠炎，或皮疹，2%患者有肺炎。 c.外周神经病（3%）和疲劳（2%）是最经常报道的与停药有关的不良事件； d.ILD，肺出血和脓毒病（各1例） K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. 治疗相关性不良反应（ 10% 患者） 78 基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. Nivolumab治疗相关性不良反应出现时间 79 大多数Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗的前3-6个月 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. 选择性不良事件：存在潜在免疫病因需要密切监控/干预的不良事件 基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。 在每个事件间隔，发生1个事件的患者在每个类别里只会被计数1次，但是有可能被分类到1类别 结论 经治鳞状NSCLC患者接受nivolumab治疗，与多西他赛相比随着随访 时间的延长可获得持续的生存获益 -中位OS：9.2 vs 6.0个月（HR0.62; P=0.0004） -18个月OS：28% vs 13% -18个月PFS：17% vs 2.7% Nivolumab的疗效不依赖PD-L1的表达 Nivolumab较多西他赛在安全性上有优势，与以前结果一致 -大多数Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗前3-6个月 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. KEYNOTE-010：Pembrolizumab(MK-3475)对 比多西他赛治疗PD-L1阳性的既往接受含铂化疗的 NSCLC Roy S. Herbst, et al. 2015 ESMO Asia, abstract LBA3 背景 1. Pembrolizumab(MK-3475)是具有很强 亲和力的人源化IgG4K单抗，通过抑制 PD-1来阻断其与PD-L1和PD-L2的作用 2. NEYNOTE-001：对于PD-L1 TPS50%1的晚期NSCLC显示很好的抗 肿瘤活性和可控的安全性 3. 已经被美国FDA批准用于治疗PD-L1表 达的既往含铂化疗或TKI治疗失败的晚期 NSCLC TPS=tumor proportion score(例如，肿瘤细胞膜PD-L1表达的比率) 1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28. Pembrolizumab的疗效与PD-L1表达的相关性 1. 根据KEYNOTE-001研究将TPS50%为临界值 2. PD-L1 IHC22C3 pharmDx(Dako)技术被美国FDA批准作为 Pembrolizumab的伴随诊断 1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28. KEYNOTE-010研究设计设计 晚期NSCLC 一线线化疗疗后PD 无脑转脑转移 ECOG PS 0-1 PD-L1 TPS1% 无自身免疫系统统疾病 无ILD或需要系统统的激素治 疗疗的肺炎 分层层因素： ECOG PS (0 vs 1) 地域(东亚东亚 vs 非东亚东亚) PD-L1状态态(TPS50% vs 1%-49%) R 1:1:1 Pembrolizumab 2mg/kg iv q3w 24个月 Pembrolizumab 10mg/kg iv q3w 24个月 多西他赛赛 75mg/m2 q3w TPS50%分层和TPS1%人群的研究终点 ： 主要终点：PFS和OS 次要终点：ORR，缓解持续时间，安全性 ClinicalT,NCT01905657 既往治疗必须包括2周期含铂化疗以上；接受TKI治疗要求是EGFR或ALK突变的患者 在KEYNOTE-001结果基础上加入了441例患者入组 评评估 在筛查评筛查评 估期间间用IHC方法检测检测 (22C3抗体)PD-L1的表达1 - 方案初期：档案记录的或新的组织样 本 - 修改：只允许新的组织样 本，除外组织活检样本 - 456例患者是凭档案记录的标本入组进来 每9周评评估一次疗疗效 - 疗效的主要依据：独立评审按照RECIST v1.1核实 - 治疗方法的主要依据：免疫相关疗效评估(irRC) 治疗结疗结 束后每2个月进进行随访访OS 1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28. 统计统计 假设设 在TPS50%组组患者中观观察200例死亡事件后进进行最终终分析 - 81%检验效能，OS的HR预测在0.55，通过Hochberg程序单 侧a值=0.00825 - 预计550例全部人群的死亡事件， 80%检验效能，总体人群 的OS的HR预测在0.70 分析截至时间时间 ：2015年9月30日 中位随访时间访时间 ：13.1个月(范围围在5.7-23.7个月) 2699例患者筛查 2222例PD-L1状态明确 1475例PD-L1 TPS 1% 1034例患者分组治疗 Pembrolizumab 2mg/kg q3w 345例分派到治疗组 339例接受治疗 Pembrolizumab 10mg/kg q3w 346例分派到治疗组 343例接受治疗 多西他赛 343例分派到治疗组 309例接受治疗 74例仍在治疗中 271例中断治疗 - 124例PD - 34例不良事件 - 21例死亡 - 82例医生决定 - 5例撤回同意 - 5例其他 75例仍在治疗中 271例中断治疗 - 124例PD - 32例不良事件 - 21例死亡 - 74例医生决定 - 10例撤回同意 - 8例其他 11例仍在治疗中 317例中断治疗 - 89例PD - 47例不良事件 - 21例死亡 - 113例医生决定 - 45例撤回同意 - 2例其他 15例完成b 66%患者 1% 28%患者 50% b患者接受多西他赛的最大剂量而终止治疗 基线线特征1 Pembro 2 q3w N=344 Pembro 10 q3w n=346 多西他赛 N=343 年龄，中位年(范 围) 63 (29-82)63 (20-88)62 (33-82) 男性，%626261 种族，% 白种人 亚裔人 其他 72 21 7 72 21 7 73 21 6 ECOG PS，% 0 1 33 67 35 65 34 65 吸烟状态，% 偶尔 从不 未知 81 18 1 82 17 1 78 20 2 PD-L1 TPS，% 50% 1-49% 40 60 44 56 44 56 基线线特征2 Pembro 2 q3w N=344 Pembro 10 q3w n=346 多西他赛赛 N=343 组织类 型，% 鳞癌 非鳞癌 其他/未知 22 70 8 23 71 6 19 70 11 EGFR突变，%898 ALK重排，%111 既往治疗，% 辅助治疗 新辅助治疗 治疗线数(晚期) 1 2 2 1 71 27 2 1 68 20 1 0 69 22 研究结结果: OS (PD-L1 TPS 50%) 研究结结果: OS (PD-L1 TPS 1%) 研究结结果: OS 亚组亚组 分析 (PD-L1 TPS 50%) 研究结结果: PFS (PD-L1 TPS 50%, RECIST 1.1独立评审评审 ) 研究结结果: PFS (PD-L1 TPS 1%, RECIST 1.1独立评审评审 ) PD-L1 TPS 50% Pembro 2mg/kg N=139 Pembro 10mg/kg N=151 多西他赛赛 N=152 ORR，%(95%CI)30 (23-39) P0.0001 29 (22-37) P0.0001 8 (4-13) 研究结果：ORR (RECIST v1.1,中心评审) PD-L1 TPS 1% Pembro 2mg/kg N