冠心病抗栓治疗..ppt

冠心病抗栓治疗 专家共识 上海交通大学医学院心血管病研究所 上海瑞金医院心脏科 沈卫峰 前 言 血栓形成是动脉粥样硬化及其并发症的重 要因素 抗栓(抗血小板、抗凝)已成为冠心病治疗基 石 针对冠心病抗栓治疗的新药不断出现并进 行了大量循征医学研究，抗栓策略转化为 日常临床实践 简明的抗栓治疗指南指导冠心病的血栓防 治 主要内容 STEMI NSTE ACS PCI 稳定冠心病 一级预防 抗血小板治疗 ADP受体拮抗剂 GPIIb/IIIa 拮抗剂 阿司匹林 临床情况推荐 一级预防：10年心脏事件风险10%阿司匹林75-150mg/天，优于VitK拮抗剂（VKA）不 接受抗栓治疗 稳定型、慢性冠状动脉疾病每天75150mg 怀疑为STEMI胸痛（除非有禁忌证或已 经服用） 阿司匹林150-300mg嚼服，非肠溶制剂更佳 STEMI初诊时阿司匹林150300mg嚼服， 无限期治疗，每天75150mg； NSTE ACS立即口服阿司匹林（75300mg），长期口服每日 75150 mg NSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药，且CABG术后应尽快（24小时内）开始阿 司匹林（75-300mg） 术前至少2小时阿司匹林75mg300mg。小剂量阿司 匹林（75mg100mg）至少应于术前24小时服药。 PCI 阿司匹林 阿司匹林 服用阿司匹林后出血或有出血危险因素，推荐使用小剂量 阿司匹林(100mg/d)。 不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯 吡格雷75mg/d替代。 药物相互作用 不应同时使用布洛芬 非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林 需要合用非类固醇抗炎药物应选择环氧化酶-2（COX-2) 抑制剂。 阿司匹林 正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗” 估计有5.2%40服用阿司匹林患者存在一定程 度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗”。 抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而 放弃抗血小板治疗。 目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板 功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。 ADP受体拮抗剂 药物剂量 负荷量 维持量 监测 血小板/白细 胞计数 氯吡格雷300-600mg75mg，每天 一次 否 噻氯匹定500mg250mg，每天 两次 是 临床情况推荐 NSTE ACS：不准备早期（5天内）PCI 或CABG 氯吡格雷（负荷剂量300mg），然后75mg/d持续 912个月 优于噻氯匹定250mg，每日二次，负荷剂量500mg 服用氯吡格雷并拟行CABG术前5天停用氯吡格雷，除非CABG紧急程度超过 出血危险 24小时内进行血管造影明确冠状动脉解剖后开始口服氯吡格雷 PCI术前 应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量 300mg，450-600mg起效更迅速 PCI术后术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）疗程 根据病变和植入支架种类（见后） STEMI无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯比格雷（负 荷300mg,75mg/d）可能使75岁以下患者获益 ADPADP受体拮抗剂受体拮抗剂 裸金属支架 1个月 雷帕霉素涂层支架 6 9个月 紫杉醇涂层支架 9-12个月 ADP受体拮抗剂 支架类型 疗程 ADP受体拮抗剂的适应证扩展 NSTE ACS STE ACS PCI 低危？ 动脉粥样硬化 非心源性脑卒中 CABG 氯吡格雷 CHARISMA 结果 Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death) by Pre-Specified Entry Category PopulationRR (95% CI)p value Qualifying CAD, CVD or PAD 0.88 (0.77, 0.998)0.046 (n=12,153) Multiple Risk Factors 1.20 (0.91, 1.59)0.20 (n=3,284) Overall Population*0.93 (0.83, 1.05)0.22 (n=15,603) 0.60.81.41.2 Clopidogrel BetterPlacebo Better 1.60.4 * A statistical test for interaction showed marginally significant heterogeneity (p=0.045) in treatment response for these pre-specified subgroups of patients Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006. GPIIb/IIIa受体拮抗剂 阻断血小板聚集的“共同最后通路” 单克隆抗体阿昔单抗（abciximab） 肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide） 非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban） 现有临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适 用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非 班则用于NSTEACS患者。 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 临床情况推荐 NSTE ACS 中危/高危患者 肌钙蛋白阳性 在阿司匹林和肝素基础上， 初始（早期）治疗选择埃替 非巴肽或替罗非班 非PCI不建议使用阿昔单抗 STEMI年龄75岁，不宜溶栓联合应 用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。 PCI 临床情况推荐 NSTEACS 直接PCI或/顽固性心绞痛/高危 GPIIb/IIIa拮抗剂（阿昔单抗*或埃替非巴肽） STEMI阿昔单抗优于埃替非巴肽 阿昔单抗0.25mg/kg静推，继以10g/min静脉输注 12h 埃替非巴肽两次静脉冲击（每次180g /kg间隔 10min），继以静脉输注18h（2.0g/kg/min） 不建议使用替罗非班代替阿昔单抗 NSTEACS；TIMI积分属于中高危 患者 PCI前尽早开始使用GPIIb/IIIa拮抗剂（埃替非巴 肽或替罗非班） 伴有肌钙蛋白水平升高：PCI前至少24h内开始使 用GPIIb/IIIa拮抗剂 *可能的情况下，在球囊扩张前开始阿昔单抗。 Composite of death, MI, or urgent TVR due to Myocardial Ischemia within 30 days (%) 8.9% 8.9% vsvs 11.9%; relative risk RR 0.75 p=0.03 11.9%; relative risk RR 0.75 p=0.03 ISAR-REACT 2 研究: 主要终点事件 Composite of death or MI (%) (8.6% (8.6% vsvs 11.5%; RR 0.75; p0.03 (defined as 0.03 g/L, g/L, n=1049)n=1049) p=0.02 There was no difference seen in patients who There was no difference seen in patients who were were troponintroponin negative at baseline (4.6% negative at baseline (4.6% each; RR 0.99; p=0.98; interaction p=0.07)each; RR 0.99; p=0.98; interaction p=0.07) Primary endpoint in troponin negative patientsPrimary endpoint in troponin negative patients (defined as 80KG以 1,000 U/h维持，体重200S（1C） UFH ACT值250300S (1C) 按体重调节UFH 60100IU/kg （2C） PCI后常规静脉肝素 （证据1A） PCI抗凝治疗 GPIIb/IIIa抑制剂 低分子肝素（LMWH） LMWH是由普通肝素裂解和纯化得到的低分子量 肝素（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与 UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优 势。 目前，绝大多数UFH的适应证可用低分子肝素取 代。 无需根据抗Xa监测来调整药物剂量。 LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使 药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性， 应用静脉UFH优于LMWH。 NSTE ACS 多项研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS 、FRISC II、ESSENCE）证实了LMWH与UHF比 较，疗效相似或更优，但在安全性和操作方便等 方面具有优势。因此，低分子肝素已取代普通肝 素作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。 如果患者由于某些原因，推迟进行血运重建（ PCI和CABG）可考虑延长LMWH的用药时间（ 大于7天），作为血运重建的“桥梁”。 速碧林与最佳的普通肝素治疗的疗效相当 FRAX.I.S短期*: 复合终点 速碧林 0.1ml/10kg bid 与金标准疗效相当 14,9 13,8 18,117,8 0 3 6 9 12 15 18 21 6D14D % The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553- 1562 p=ns *) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit 普通肝素 速碧林 6D 速碧林与普通肝素最佳治疗疗效相当 FRAX.I.S 短期*: 死亡或心肌梗死的硬终点 在第6天时96.9% 的患者没有发生心肌梗死或死亡 3,1 3,1 4,5 5,3 0 1 2 3 4 5 6 6D14D % The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553- 1562 *) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit p=ns 普通肝素 速碧林 6D 速碧林至少与普通肝素最佳治疗同样安全 FRAX.I.S 短期: 大出血 在第6天时99.3% 的患者没有发生出血 1 0,7 1,6 1,5 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 6D14D % The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553- 1562 *) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding P = ns 普通肝素 速碧林 6D 低分子量肝素治疗疗患者进进行 PTCA治疗疗的安全性如何？ 欧洲多中心 (27个中心), 开放标签、前瞻性研究 302例速碧林治疗的患者 ANGIOFRAX 研究 比利时法国希腊匈牙利意大利波兰西班牙 Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63 已证实的速碧林疗效/安全性的特点在 进行PTCA手的患者中维持不变 对于进行冠状动脉血管造影的患者（进行或不 进行PTCA），大出血的发生只占到所有患者的 1.3 小出血的发生率为23.5（进行PTCA）和10.7 （不进行PTCA ） 发生冠状动脉血栓事件只占到所有患者的9.3 ，这一结果与已发表的其他数据有可比性 Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63 结论:证实了速碧林的安全性/疗效 在UA或NQWMI 急性阶段应用速碧林的 药物治疗期间，进行冠状动脉血管造 影（进行或不进行PTCA）的耐受性好 在最后一次那屈肝素注射和开始手术 之间至少间隔8小时并没有妨碍 在进行PTCA期间，可以同时给予任何 的抗血栓形成药物治疗 Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63 STEMI 临床情况 推荐 年龄75岁，肾功能良好 （男性肌酐2.5 mg/dL，女 性肌酐2.0mg/dL） 替奈普酶溶栓，依诺肝素(30mg静脉冲 击量，随后1mg/kg皮下注射，q12h)优 于UHF，7天。 未进行再灌注治疗没有抗凝 禁忌 皮下LMWH至少48小时。延长卧床时间 和/或限制活动时，抗凝至可以活动。 预防深静脉血栓形成*皮下LMWH至患者下床能活动 STEMI伴发DVT或肺栓塞时足量LMWH至少5天，直至华法林充分 抗凝（INR2.0-3.0）。 如：STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT 高危，未抗凝者 75岁以上患者或75岁以下合并 明显肾功能障碍 不应以LMWH代替UFH辅助溶栓 可以考虑低分子肝素替代普通肝素用于辅助溶栓，但75岁以 上老年人要调整剂量。 STEMI 6 hSTEMI 6 h LyticLytic eligible eligible LyticLytic choice by MD choice by MD (TNK, (TNK, tPAtPA, , rPArPA, SK), SK) LMWHLMWH 75 y: 30 mg IV bolus 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (Hosp DC)SC 1.0 mg / kg q 12 h (Hosp DC) 75 y: No bolus 75 y: No bolus SC 0.75 mg / kg q 12 h (Hosp DCSC 0.75 mg / kg q 12 h (Hosp DC ) ) CrClCrCl 30: 1.0 mg / kg q 24 30: 1.0 mg / kg q 24 h h Double-blind, double-dummyDouble-blind, double-dummy ASAASA Day 30Day 30 1 1 Efficacy Endpoint: Death or Nonfatal MI Efficacy Endpoint: Death or Nonfatal MI 1 Safety Endpoint: TIMI Major Hemorrhage1 Safety Endpoint: TIMI Major Hemorrhage UFHUFH 60 U / kg bolus (4000 U) 60 U / kg bolus (4000 U) InfInf 12 U / kg / h 12 U / kg / h (1000 U / h)(1000 U / h) Duration: at least 48 hDuration: at least 48 h Contd at MD discretionContd at MD discretion STEMI Primary End Point (ITT) Death or Nonfatal MI Primary End Point (%) Primary End Point (%) LMWH UFH Relative RiskRelative Risk 0.83 (0.77 to 0.90)0.83 (0.77 to 0.90) P0.0001P0.0001 Days Days 9.9% 12.0% Lost to follow up = 3 Lost to follow up = 3 17% RRR Outcomes at 30 Days (ITT) RRRR P valueP value 0.920.92 0.110.11 0.670.67 0.00010.0001 0.740.74 0.00080.0008 % 8% 33% 26% UFHUFH LMWHLMWH Bleeding Endpoints (TIMI) 30 Days UFHUFH ENOXENOX % % EventsEvents Major BleedMajor Bleed (fatal + nonfatal)(fatal + nonfatal) ICH ICH ARD 0.7%ARD 0.7% RR 1.53RR 1.53 P0.0001P0.0001 ARD 0.1%ARD 0.1% RR 1.27RR 1.27 P = 0.14P = 0.14 NonfatalNonfatal Major BleedMajor Bleed ARD 0.4%ARD 0.4% RR 1.39RR 1.39 P = 0.014P = 0.014 Net Clinical Benefit at 30 Days 1 1 1.251.250.90.90.80.8 Death or Nonfatal MI or Death or Nonfatal MI or Nonfatal ICHNonfatal ICH Death or Nonfatal MI or Death or Nonfatal MI or Nonfatal Major BleedNonfatal Major Bleed Death or Nonfatal MI orDeath or Nonfatal MI or Nonfatal Nonfatal DisablDisabl. Stroke. Stroke LMWH BetterLMWH BetterUFH BetterUFH BetterRRRR UFH (%) LMWH (%) RRR (%) 12.3 10.118 12.8 11.014 12.2 10.117 PrespecifiedPrespecified Definitions Definitions P 0.0001 P 0.0001 P 0.0001 维生素K拮抗剂 临床情况推荐 高危MI患者*联合应用中等强度口服VKAs (INR 2.03.0)加小剂量阿司 匹林(100 mg/d) 3个月，早期重叠低分子肝素或肝素至 华法林达到充分抗凝。 无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征：如 持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛 室壁运动障碍等 阿司匹林（75-162mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或 较高强度华法林（INR 2.5-3.5） 如植入支架术后可联合阿司匹林（75-162mg）加氯吡格 雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0） 阿司匹林过敏 年龄75，出血危险小且可监测INR 华法林维持INR 2.5-3.5，可用于替代氯比格雷 有抗凝指征 未植入支架 植入支架 较高强度华法林（INR2.5-3.5） 氯比格雷75mg加中等强度华法林（INR2.0-3.0） STEMI伴缺血性卒中并有持续性房颤终生华法林抗凝（INR2.0-3.0） 可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗 机构，年龄75岁 长期（4年）高强度VKAs (目标INR 3.5; 3.04.0)不联合 阿司匹林 中等强度VKAs (目标INR 2.5，2.0-3.0)联用阿司匹林 *大面积前壁心梗、严重心力衰竭、超声心动图可见心腔内血栓或血栓栓塞事件病史) 直接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝 素类药物局限性，主要为水蛭素及其衍生物。这 类药物在冠心病抗凝治疗的适应证较窄。 水蛭素（Hirudins） 阿加曲班（Argatroban） 比伐卢定（Bivalirudin） NSTE ACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的 抗凝治疗，用于肝素导致血小板减少症（HIT）患 者。 STEMI溶栓辅助治疗中DTIs无显著临床益处。 当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为肝素的替代用 药，如链激酶溶栓联合比伐卢定替代肝素与合用 。 比伐卢定对出血高危病人如高龄、肾功能不全者 ，联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者可能UFH更优。 当与糖蛋白b/a受体拮抗剂合用时，单独应用 比伐卢定的临床净获益更多。 直接凝血酶抑制剂 Ischemic Composite Endpoint 0 5 10 15 05101520253035 Cumulative Events (%) Days from Randomization EstimateP (log rank) 7.3%UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)0.377.7% Bivalirudin alone (N=4612)0.307.8% UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone Major Bleeding Endpoint 0 5 10 15 05101520253035 Cumulative Events (%) Days from Randomization EstimateP (log rank) 5.7%UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)0.415.3% Bivalirudin alone (N=4612)0.00013.0% UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone Net Clinical Outcome Composite Endpoint 0 5 10 15 05101520253035 Cumulative Events (%) Days from Randomization Estimate P (log rank) 11.7%UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)0.8911.8% Bivalirudin alone (N=4612)0.01410.1% UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone 新型抗凝药物 Xa因子抑制剂Fondaparinux Fondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖，在 ST段抬高及非ST段抬高ACS患者Fondaparinux的安全性及 有效性已经有大规模随机临床试验证实。 NSTEACS OASIS-5研究比较Fondaparinux（2.5mg,qd） 和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI 和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux组 严重出血减少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的 抗凝治疗中优于依诺肝素，尤其是出血并发症，并且与 死亡率相关。 STEACS OASIS-6 Days Cumulative Hazard 0.00.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 036912151821242730 UFH/Placebo Fondaparinux Death/MI/Severe Hemorrhage at Day 30 HR=0.86 (0.77-0.95) P=0.005 STEMI ( OASIS-6) OASIS-6: Strokes at 9 Days Number of EventsControlFondaparinux Overall5543 Ischemic Strokes3826 Hemorrhagic or uncertain strokes 1717 Effect of Using UFH Prior to PCI on Catheter Thrombus, Death/MI and Bleeding Primary PCIPCI After Rand* No UFH PriorUFH PriorUFH by Protocol # of EventsUFH N=1652 Fonda N=1641 UFH N=251 Fonda N=245 UFH N=226 Fonda N=231 Catheter Thrombus 0190200(1)* Death/MI 30 d89107983331 Major Bleed3546451110