抗过敏药物和消化系统的药物61-3魏嵚.doc

第6章 抗过敏药物和消化系统的药物 (Drugs for Allergy & Gastrointestinal Diseases)过敏 (Allergy) 是人体的特异性免疫反应，当机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原剌激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的免疫损伤性反应，也称超敏反应或变态反应。人们对过敏性疾病及其药物的研究经历了一个漫长的过程。1565年，莱昂纳多博塔罗 (Leonardo Bottaro) 最早记录了枯草热病例，将其称为“玫瑰热”，这也是过敏性疾病的第一次记载。直到1903年，德国医生威廉邓巴 (Wilhelm Dunbar) 才证明这种受激反应是因为人体受到花粉的刺激而释放毒素造成的。1910年，亨利戴尔 (Henry Dale) 在研究黑麦的毒性时，发现了一种称为“组胺 (Histamine)”的物质。直到约16年后，他才意识到人体发生过敏反应时所释放的物质就是组胺，此后，他还发现受损伤的细胞会产生自己的组胺。20世纪50年代，巴黎巴斯德 (Pasteur) 研究所的达尼埃尔博韦 (Daniel Bovet) 研制出了抗组胺药物。后来，组胺H1和H2受体拮抗剂广泛用于临床治疗过敏性疾病。随着H3受体的克隆成功 (1999年)，H3受体及其配体的研究发展迅速。H4受体拮抗剂起步较晚，研究成果相对较少13。人的消化系统由消化道和消化腺两部分组成。其中消化道是一条很长的肌性管道，途经口腔、咽、食管、胃、小肠及大肠等器官。消化腺分为小消化腺和大消化腺：小消化腺散在消化管各部的管壁内；大消化腺包括唾液腺、肝和胰，主要借助导管将分泌物排入消化管内。消化道各种症状和疾病较为常见，如溃疡、呕吐、脂肪肝、胆囊炎、胆石症等严重影响人们的生活质量。治疗和预防消化系统疾病的药物品种繁多，根据临床治疗目的，可分为抗溃疡药、泻药、止泻药、止吐药、催吐药、促动药、肝胆药物及其辅助治疗药等。6.1 抗过敏药物 (Antiallergic Drugs)过敏性疾病，是由一系列复杂的可溶性和细胞性物质介导的，这些可溶性物质通称为介质。组胺是最早发现的过敏反应的化学介质，抗组胺药作为常用的抗过敏药物具有较为久远的应用史4,5。从1942年第一个抗组胺药芬苯扎胺 (Phenbezamine) 问世至1981年，以苯海拉明 (Diphenhydramine)、扑尔敏 (Chlorphenamine) 等为代表的40余种抗组胺药物 (也称为第一代抗组胺药) 陆续上市，这些药物具有安全、有效、方便、价廉等优点，但同时又存在着短效、耐受、令人困倦、干渴等明显缺陷。为改善或克服第一代抗组胺药的缺点，以氯雷他定 (Loratadine)、西替利嗪 (Cetirizine) 和咪唑斯汀 (Mizolastine) 为代表的第二代抗组胺药问世，并逐渐替代经典的抗组胺药。随着研究的深入，发现除了非索那啶 (Fexofenadine) 和咪唑斯汀以外的第二代抗组胺药的肝代谢产物均具有很高的抗过敏活性，其强度是母药的24倍，基于此，研发出以“地氯雷他定 (Desloratadine)”为代表的第三代抗组胺药。第二代和第三代抗组胺药的共同特点是不易透过血脑屏障，一般无中枢神经系统抑制作用 (无困倦)，无胆碱能作用 (无干渴)，作用持久 (24 h)，适合患者白天服用，第三代抗组胺药的疗效一般高于第二代。到目前为止，临床治疗过敏性疾病的抗组胺药共有100余种，其中常用的有20余种。组胺以其无活性的络合型储存于肥大细胞和嗜碱粒细胞中。在致敏原 (如海鲜、花粉、灰尘等)、某些药物 (如青霉素、吗啡等)、外伤、酷寒环境、细菌毒素和昆虫叮咬等外界条件或内源性刺激的作用下，储存在机体细胞内的组胺迅速释放，并与靶细胞的组胺受体结合，激动受体而产生生物效应。目前熟知的组胺受体有四种亚型，由于“组胺”一词的英文以字母H开头，分别用H1、H2、H3、H4亚型表示，其分布与效应见表6.1。表6.1 组胺受体类型简介受体类型分布效应阻断药H1支气管、胃肠、子宫平滑肌、皮肤血管、心房、房室结收缩、扩张、通透性增加、收缩增强、传导减慢H1受体阻断药H2胃壁细胞、血管、心室、窦房结胃酸分泌增多、扩张、收缩增强、传导加快H2受体阻断药H3中枢神经与外周神经末梢负反馈调节组胺合成与释放H3受体阻断药H4造血细胞和白细胞与体内免疫和炎症反应密切相关H4受体阻断药过敏反应主要是由组胺与H1受体结合引起的。H1受体激活后，血管舒张，毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出，局部组织红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩。外源性抗原能引起人体的过敏反应，当相应的抗原第二次进入机体时，与结合在靶细胞肥大细胞和粒细胞上的抗体免疫球蛋白结合，改变靶细胞的功能，释放出组胺和其他过敏介质，组胺进而与分布于组织器官的H1受体作用。因此，H1受体选择性拮抗剂是一类重要的抗过敏药物。6.1.1 经典的H1受体拮抗剂 (Classical H1-Receptor Antagonists)经典的H1受体拮抗剂属于竞争性的拮抗剂，这是一种功能上的竞争，并非完全相同的受点上的竞争。该类拮抗剂与组胺分子占据不同的受体区，仅是拮抗剂的侧链阳离子与受体阴离子部分结合，而芳环部分与受体阴离子邻近区域相互作用，增加与H1受体亲和力。经典的H1受体拮抗剂按其化学结构可分为乙二胺类、氨烷基醚类、丙胺类和三环类。6.1.1.1 乙二胺类 (Ethylenediamines)第一个乙二胺类抗组胺药芬苯扎胺是由莫尼耶 (Mosnier) 于1942年报道的。进一步对其苯环进行生物电子等排交换，得到曲吡那敏 (Tripelennamine) 等活性更大、副作用更小的抗过敏药。之后，再把其中的两个氮原子用一个乙基烃化后得到的哌嗪类药物仍然保持其抗组胺活性，且作用时间更长，如布克力嗪 (Buclizine)。为减少中枢副作用，分子中引入亲水性基团羧甲氧烷基可得到西替利嗪。代表性药物：西替利嗪 (Cetirizine)化学名：2-(2-(4-(4-氯苯基)苯甲基)-1-哌嗪基)乙氧基)乙酸 2-(2-(4-(4-chlorophenyl) -phenyl-methyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid，白色或类白色粉末，水溶性101 mg/L。熔点110115 。药效：本品为第一代抗组胺药物羟嗪的衍生物，具有羟嗪原有的强效，长效持异性H1受体拮抗作用。但不易通透血脑屏障，对中枢性H1受体的亲和性很低，基本无困倦作用，亦无明显的抗胆碱及抗5-羟色胺作用。适用症：适用于治疗慢性荨麻疹，呼吸系统、皮肤和眼的过敏性疾病，常年性过敏性鼻炎、枯草热、瘙痒的结膜炎、哮喘等。不良反应：胃肠绞疼，伴呕吐。禁忌症：羟嗪过敏者、严重肾功能患者禁用。6.1.1.2 氨烷基醚类 (Amino Alkyl Ethers)第一个氨烷基醚类抗组胺药苯海拉明 (Diphenhydramine) 于1943年问世，有嗜睡和中枢抑制等副作用。进一步的研究得到一些性能更好的H1受体拮抗剂。如可与8-氯茶碱 (Chlorotheopylline) 成盐的茶苯海明，可以抗晕止吐。8-氯茶碱具有中枢兴奋作用，因此并无嗜睡的副作用。进一步的结构修饰可得到更优的抗过敏药，如卡比沙明 (Carbinoxamine) 和氯马斯汀 (Clemastine) 等。 代表性药物：盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride)化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 2-(benzhydryloxy) -N,N-dimethylethanamine hydrochloride，又名苯那君、可他敏。为白色结晶性粉末，无臭、味苦，熔点167171 。在水中极易溶解，水溶液呈中性，碱性水溶液稳定，遇酸水解为二苯甲醇，遇过氧化氢、酸性重铬酸钾和碱性高锰酸钾被氧化成二苯甲酮，具有叔氮原子，可与多种生物碱试剂发生反应。药效：能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。适用症：能消除各种过敏症状。可用于镇静、防晕动、止吐、缓解支气管平滑肌痉挛。也可用于各种过敏性皮肤疾病，如荨麻疹、虫咬症。不良反应：常见嗜睡、头晕、头痛、口干、恶心、呕吐及腹上区不适等。少见气急、胸闷、咳嗽、肌张力障碍、牙关紧闭并伴喉痉挛。老年人用药后易发生长时间的呆滞或头晕等。禁忌症：重症肌无力、闭角型青光眼、前列腺肥大者禁用。对本品及赋形剂过敏者禁用。新生儿、早产儿禁用。6.1.1.3 丙胺类 (Propylamines)首个丙胺类抗过敏药物非尼拉敏 (Pheniramine) 发现于1949年，其抗H1受体的作用和毒性都很低。随后发现的氯苯那敏 (Chlorphenamine) 分子结构中存在手性碳原子，右旋异构体活性大，其毒性也比消旋体低，其抗组胺作用是非尼拉敏的20倍，但毒性不增加。后来的研究表明丙胺类药物的不饱和衍生物也有良好的抗组胺作用。代表性药物：马来酸氯苯那敏 (Chlorpheniramine Maleate)化学名：()-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐 ()-3- (4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)-propanamine(Z)-2-butenedioate，又名苯那君、可他敏，为白色结晶粉末，无臭，味苦，易升华，在水、乙醇、氯仿中易溶，微溶于乙醚及苯。熔点131135 。药效：本品能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，且抗组胺作用较持久。适用症：用于枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。不良反应：可见嗜睡、口渴、多尿、咽喉痛、困倦、虚弱感、心悸、皮肤瘀斑、出血倾向等。禁忌症：癫痫病人禁用。合成路线：以2-甲基吡啶为原料，进行氯代反应，生成2-氯甲基吡啶。在高温条件下与盐酸苯胺缩合生成2-对胺基苄基吡啶。然后经重氮化、桑德迈尔反应生成2-对氯苄基吡啶。在胺基钠存在下，与溴代乙醛缩二乙醇反应，生成-对氯苯基-(2-吡啶基)-丙醛缩乙二醇，与二甲基酰胺基甲酸缩合，生成氯苯那敏，再与马来酸成盐。6.1.1.4 三环类 (Tricycles)吩噻嗪类化合物于1945年被发现具有拮抗H1受体作用，通过结构修饰得到抗组胺活性比苯海拉明更强的异丙嗪 (Promethazine)，但其镇静和安定等副作用明显。将赛庚啶 (Cyproheptadine) 的结构进行修饰得到的酮替芬 (Ketotifen) 同时还是过敏介质释放抑制剂，可用于哮喘的预防和治疗。2003年在西班牙首次上市的富马酸卢帕他定 (Rupatadine Fumarate)，作为具有抗组胺和血小板拮抗活化因子双重作用的唯一一个抗过敏药物，与氯雷他定、西替利嗪等相比，具有更好的疗效和更小的副作用，临床研究未发现心脏毒性，可能成为治疗过敏性鼻炎的一线药物。但本品尚未在国内上市6。 代表性药物:盐酸赛庚啶 (Cyproheptadine Hydrochloride)化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐 4-(5H-dibenzoa,d cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride，又名二苯环庚啶，为白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦，在甲醇中易溶，氯仿中溶解，乙醇中略溶，在水中微溶，几乎不溶于乙醚。熔点252.6253.6 。药效：对H1受体的拮抗作用比马来酸氯苯那敏和异丙嗪强。它还有抗5-HT和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的分泌。适用症：本品可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎和支气管哮喘等。亦可用于偏头痛、肾上腺皮质功能亢进及肢端肥大症。不良反应：可见嗜睡、口干、乏力、头晕、恶心等。禁忌症：青光眼、尿潴留和幽门梗阻患者及孕妇、哺乳期妇女禁用。合成路线：以邻苯二甲酸酐为原料和苯乙酸反应，生成苯亚甲基苯酞。碱水解生成苯乙酰苯甲酸。经锌粉、盐酸还原后，高温脱水生成乙烯衍生物。催化氢化得2-苯乙基苯甲酸。再用氯化亚砜将羧酸氯化为酰氯。酰氯衍生物则进一步环合为二苯并环庚酮。经NBS溴代生成溴化物，脱溴化氢再次得乙烯三环衍生物-二苯并环庚酮。在无水乙醚中，与格氏试剂氯化1-甲基-4-哌啶基镁反应。最后脱水生成赛庚啶。氯雷他定 (Loratadine)化学名：4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6环庚并1,2-b吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯 ethyl-4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo5,6cyclohepta1,2-bpyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylate，又名地洛他定，为白色结晶粉末，无臭，无味，在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，乙醚中溶解，在0.1 mol/L盐酸中微溶，在0.1 mol/L氢氧化钠中不溶。熔点133137 。药效：本品为长效三环类抗组胺药，竞争性地抑制组胺H1受体，抑制组胺所引起的过敏症状，无明显的抗胆碱和中枢抑制作用。适用症：用于缓解过敏性鼻炎的有关症状，如喷嚏、流涕和鼻痒以及眼部瘙痒和烧灼感。也用于缓解慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病的症状。不良反应：可见头痛、嗜睡、疲乏、口干、视觉模糊、血压降低或升高、心悸、晕厥、运动机能亢进、肝功能改变、黄疸、肝炎、肝坏死、脱发、癫痫发作、乳房肿大、多形性红斑及全身性过敏反应。禁忌症：对本品过敏者或特异体质患者禁用。6.1.2 非镇静H1受体拮抗剂 (Nonsedative H1-Receptor Antagonists)多数经典H1受体阻断药有不同程度的镇静、催眠等中枢抑制作用。克服这一缺点的途径有：提高药物对H1受体的选择性；限制药物进入中枢神经系统。人类通过对早期发现的不同类型的H1受体拮抗剂进行修饰和改进，得到了大量的非镇静H1受体拮抗剂 (包括第二代和第三代H1受体拮抗剂)。20世纪80年代后开发和生产的第二代抗组胺药物具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点，称为非镇静抗过敏药，如阿伐斯汀 (Acrivastine)、西替利嗪、氯雷他定等。但此类药物仍存在一些不良反应，心脏毒性尤其明显，这与抗组胺药的相互作用、个体差异有关，此外，抗组胺药也存在一定程度的嗜睡。在此基础上的第三代H1受体拮抗剂大多为第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定 (Fexofenadine)、地洛他定、阿司咪唑 (Astemizole)；还有一些是第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀 (Levocabastine) 和左西替利嗪 (Levocetirizine) 等。基于对经典和非镇静H1受体拮抗剂的研究，减轻非镇静H1受体拮抗剂中枢副作用的关键是减小亲酯性和增加其氢键的键合能力以限制其通过血脑屏障。如特非那定 (Terfenadine) 和阿司咪唑。代表性药物:特非那定 (Terfenadine)化学名：1-(4-叔丁基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇 1-(4-tert-butylphenyl)-4-(4- (hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl)butan-1-ol，又名敏迪，为白色、类白色或微黄混悬颗粒，味甜。熔点146.5148.5 。药效：抗组胺作用强，几乎无中枢镇静作用，仅具有微弱的抗5-HT、抗胆碱和抗肾上腺素作用。适用症：用于季节性和非季节性过敏性鼻炎、荨麻疹及枯草热。不良反应：罕见室性心律不齐、尖端扭转型室速、室性心动过速、心室颤动、心跳骤停、低血压、心房扑动、晕厥、眩晕、QTC间期延长等。可见胃部不适、恶心、呕吐、食欲增加、大便习惯改变。还可引起口干、鼻干、咽干、咽痛、咳嗽、皮肤潮红、瘙痒、皮疹等。禁忌症：对本品过敏者、明显肝功能损害者、患有器质性心脏病，尤其是房室传导阻滞者、先天性QT间期延长综合征者禁用。阿司咪唑 (Astemizole)化学名：1-(4-氟苯基)-N-(1-(4-(甲氧苯基)乙基)哌嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-2-胺 1-(4- fluorobenzyl)-N-(1-(4-methoxyphenethyl)piperidin-4-yl)-1H-benzodimidazol-2-amine，又名息斯敏，为白色结晶粉末，无臭，与有机溶剂互溶，几乎不溶于水。熔点149.1 。药效：本品为强力、长效H1受体拮抗剂。通过与组织中释放的组胺竞争效应细胞上的H1受体作用而制止过敏作用。适用症：适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、皮肤划痕症、结膜炎、慢性荨麻疹及通常抗组胺药有效的其他疾病。不良反应：长期服用可能会增加体重。过量服用可引起心律失常、寻麻疹。禁忌症：肝肾功能不全者、对本品过敏者及孕妇等禁用。6.1.3 过敏介质释放抑制剂 (Allergic Medicator Release Inhibitors)抗原抗体反应除使靶细胞释放组胺之外，还能释放其他过敏介质，如白三烯 (Leuko Triene F4)、缓激肽 (Bradykinin)、血小板活化因子等，这些体内活性物质可以引发各种过敏反应，如果单用H1受体拮抗剂仍不能有效抑制过敏反应，则该过敏反应还有可能与其他过敏介质有关。这些化合物称为组胺释放剂，如能损伤组织的化学物质 (蛇毒、蜂毒、皂苷等)，大分子化合物 (右旋糖酐等)、某些药物 (氯筒箭毒) 等。研究发现，过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞，减少抗原攻击肥大细胞引起的过敏介质游离和释放。色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)、酮替芬 (Ketotifen) 都属于此类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。 代表性药物：色甘酸钠 (Sodium Cromoglycate)化学名：5-(3-(2-羧基-4H-苯并吡喃-8-氧基)-2-羟丙基二氧)-4-氧代-4H-吡喃-2-(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸钠 5-(3-(2-carboxylato-4H-chromen-8-yloxy)-2-hydroxypropoxy)- 4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate sodium，为白色结晶状粉末，无臭，初无味，后微苦，有吸湿性，遇光易变色，溶于水，不溶于乙醇或氯仿。熔点241242 。药效：本品能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺、5-HT、慢反应物质等过敏反应介质的释放，阻止过敏反应介质对组织的不良作用。其抑制过敏反应介质释放的作用，可能是通过抑制细胞内环磷腺苷磷酸二酯酶，致使细胞内环磷腺苷的浓度增加，阻止钙离子转运入肥大细胞内，从而稳定肥大细胞膜，阻止过敏反应介质的释放。适用症：用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。不良反应：少数病人可有咽痛、气管刺激症状，甚至诱发哮喘。禁忌症：对本品过敏者、妊娠三个月以内的妇女禁用。6.1.4 过敏介质拮抗剂 (Allergic Mediator Antagonists)除了H1受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外，白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。白三烯是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质，其致病机理在第四章已详细介绍过。基于此，白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药物。缓激肽等可引发出广泛的病理反应：炎症、过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在研发中的抗组胺、抗炎症和治疗哮喘的药物。6.1.5 钙通道阻断剂 (Calcium Channel Blockers)肥大细胞内钙离子增加会引起过敏介质释放，钙离子进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩，因此钙通道阻断剂可抑制钙离子内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物。第一代和第二代H1抗组胺药均会引起不良反应，其机制尚不明确。不良反应包括固定性药疹、光过敏、荨麻疹、发热、肝酶升高和肝炎，以及粒细胞缺乏症等。第一代H1抗组胺药如苯海拉明，局部涂敷于刮擦或表皮剥脱的皮肤时可引起全身性不良反应或接触性皮炎。局部鼻内或眼部使用H1抗组胺药可引起刺痛或灼痛。氮草斯汀和依美斯汀可引起味觉障碍。目前在美国获准使用的H1抗组胺药均无致癌或促肿瘤生长作用。尽管其因果关系尚未明确，但第一代H1抗组胺药，特别是吩曝嚓类，与婴儿摔死综合征有关。一些口服H1抗组胺药，包括西替立嚓和氯雷他定在妊娠期使用是相对安全的。通过H1受体，组胺在包括神经传递、过敏性炎症和免疫调节等生理反应中担负着重要的化学信使作用。在合理选用H1抗组胺药时，应明确这类药物很多尚未进行最理想的研究。大多数H1抗组胺药治疗过敏性鼻炎及结膜炎和慢性荨麻疹的疗效类似，但其临床相关的药理学特性和安全性有所差异。同类药物的疗效和安全性有待进一步研究。为避免人们遭受H1抗组胺药的中枢神经系统毒性反应，药政部门应制定关于心脏毒性反应、测量血脑屏障通透性及临床后遗症的指导原则。今后在对配体受体相互作用进一步了解的基础上，通过分子技术研制更有益的H1抗组胺临床药物，也可能开发出真正的H1抗组胺药或具有抗白三烯特性的药物7。6.2 抗溃疡药物 (Antiulcer Drugs)溃疡 (Ulcer) 是指皮肤或黏膜表面组织的限局性缺损、溃烂，其表面常覆盖有脓液、坏死组织或痂皮。致病原因有感染、外伤、结节或肿瘤的破溃等。常见的溃疡性疾病包括胃溃疡、十二指肠溃疡、小腿慢性溃疡等。其中，消化道溃疡是一种常见的溃疡性疾病，临床用药需求量巨大。在全球畅销药物排行榜中，H2受体阻断剂雷尼替丁 (Ranitidine) 于19881995年连续8年一直高居榜首，其冠军位置在1996年被质子泵抑制剂奥美拉唑 (Omeprazole) 取代。进入21世纪后，全球畅销药物排行榜冠军是降血脂药阿托伐他汀 (Atorvastatin)，奥美拉唑 (Omeprazole) 和兰索拉唑 (Lansoprazole)，新近上市的艾美拉唑 (Esomeprazole) 也名列前茅。H2受体拮抗剂出现以前，很少有满意的治疗消化道溃疡的方法，所用药物大多通过中和胃酸以达到减轻症状的目的。1964年，随着H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡成为治疗学和药物学的新起点810。胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺H2乙酰胆碱和胃泌素受体，与相应的配基作用后，通过腺苷环化酶使第二信使环腺苷酸浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，然后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶 (又称质子泵)，将H+泵出细胞外，分泌胃酸。根据溃疡的产生机理，可以从以下几方面进行抗溃疡药物的研发：一是切断根源，避免能与各种受体结合的基体的出现；二是拦截造成溃疡的中间物质；三是破坏即将生成的产物。6.2.1. 抗酸药物 (Antiacids)三硅酸镁 (Magnesium Trisilicate)、氢氧化铝 (Aluminium Hydroxide)、碳酸氢钠 (Sodium Bicarbonate) 和碳酸钙 (Calcium Carbonate) 等抗酸剂主要用来中和胃酸。然而，要真正达到中和胃酸的目的，所需的药物剂量非常大。例如对于胃溃疡病人，要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60克的碳酸氢钠 (合0.5克/片，120片) 才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。6.2.2 抑制胃酸分泌药物 (Anti-gastric Acid Secretion Drugs)抑制胃酸分泌药物可以减少人体自身的胃酸分泌量，从而缓解溃疡。按照其作用方式可分为H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。6.2.2.1 H2受体拮抗剂 (H2-Receptor Antagonists)H2受体拮抗剂能与组胺H2受体竞争性结合，抑制组织胺，刺激胆碱酸的分泌，阻断壁细胞分泌胃酸。此类药物中西米替丁 (Cimetidine)、雷尼替丁 (Ranitidine)、法莫替丁 (Famotidine) 等已成功上市。其中，西咪替丁最先在国内推广，短期治疗毒性低，但是该药能透过血脑屏障，长期大量服用会产生烦躁不安、幻觉、失眠、精神混乱等症状，老年患者，尤其有精神障碍史者以不用或慎用为宜。目前本品有被新型H2受体阻断剂取代的趋势。雷尼替丁的抗酸作用比西米替丁强512倍，且本品较少透过血脑屏障引起神经精神症状，老年人有肾功能减退和智力减损者适用。第三代H2受体拮抗剂法莫替丁药效时间更长，副作用也轻，但其能否代替雷尼替丁有待进一步研究。代表性药物：西咪替丁 (Cimetidine)化学名：N-氰基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基)硫基)乙基)胍 N-cyano-N- methyl-N-(2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)thio)ethyl)guanidine，又名甲氰咪胍、泰胃美，为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭、味苦，易溶于甲醇和稀盐酸，溶于乙醇，略溶于异丙醇，微溶于水。熔点139144 。药效：本品能抑制基础胃酸分泌和各种刺激引起的胃酸分泌 (例如由组胺、胃泌素、胰岛素、肉类和咖啡因等引起的胃酸分泌)，对夜间胃酸分泌也有较好的抑制作用。亦可防止应激状态下的胃黏膜出血和胃黏多糖成分减少。适用症：用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、预防溃疡复发与应激性溃疡等。不良反应：中断用药后复发率高。长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎、妇女溢乳等。禁忌症：孕妇和哺乳期妇女禁用。盐酸雷尼替丁 (Ranitidine Hydrochloride)化学名：N-(2-(5-(二甲胺基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐 N-(2-(5-(dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methylthio)ethyl)-N-methyl-2- nitroethene-1,1-diamine hydrochloride，又名呋喃硝胺、甲硝呋胍、善胃得、胃安太定，为类白色或淡黄棕色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩，极易潮解，吸潮后颜色变深，易溶于水和甲醇，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔点137143 。药效：本品能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，作用比西咪替丁强410倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，具有速效和长效特点。适用症：用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡、活动性溃疡病及高胃酸分泌疾病。可用于应激状态时并发的急性胃粘膜损害和阿司匹林引起的急性胃粘膜损伤。大量时可缓解佐-艾 (Zollinger-Ellison) 综合征。也用于全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸返流合并吸入性肺炎。不良反应：常见恶心、皮疹、便秘、乏力、头痛、头晕。可引起突发性心律不齐、心动过缓、心源性休克及轻度的房室阻滞、血脑屏障、可逆性神志不清、精神异常、行动异常、激动、失眠，粒细胞减少、血小板计数减少、便秘、腹泻、恶心、呕吐、腹痛。偶见胰腺炎、风疹、支气管哮喘、发热、过敏性休克、一过性氨基转移酶升高、肾功能损伤等。禁忌症：肝功能不全者及老年患者慎用。孕妇、哺乳妇女及8岁以下儿童禁用。6.2.2.2 质子泵抑制剂 (Proton Pump Inhibitors)1973年，刚杰尔 (Ganser) 等证实在壁细胞分泌小管膜上存在一种质子泵 (Proton Pump) H+/K+-ATP酶，其可分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与Cl-形成胃酸。质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种因素引起的胃酸分泌，效果明显优于H2受体拮抗剂，且作用专一，选择性高，副作用较小。根据质子泵抑制剂与H+/K+-ATP酶作用的不同方式，分为可逆型和不可逆型两大类，其中不可逆型的研究开发相对较成熟，已有多种新药上市。不可逆质子泵抑制剂为弱碱性化合物，容易通过细胞膜，到达胃壁细胞后，在酸性环境下被H+激活形成活性形式，在体内胃中泌酸小管口发生不可逆共价结合。代表性药物:奥美拉唑 (Omeprazole)化学名：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基亚砜)-3H-苯并咪唑 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl)methylsulfinyl-3H-benzoimidazole，又名洛赛克，为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶解。熔点156 。药效：本品在壁细胞分泌小管的高酸环境中转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+/K+-ATP酶 (又称质子泵) 的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酸胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤。适用症：适用于胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎和胃泌素瘤。不良反应：曾有头痛、腹泻、便秘、腹痛、恶心、呕吐、腹胀等报道。偶见血清氨基酸转移酶 (ALT, AST) 增高、胆红素增高、皮疹、眩晕、嗜睡、失眠等反应。禁忌症：对本品过敏及严重肝肾功能不全者慎用。兰索拉唑 (Lansoprazole)化学名：2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 2- (3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl)methyl)sulfinyl)-1H-benzoimidazole，又名兰悉多、达克普隆、普托平、安圣通、可意林、兰索星、恒坤，为白色结晶粉末，无臭，在水中易溶解。熔点178182 。药效：该品为新型抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中，以致胃液中胃酸量大为减少。适用症：适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾综合征、吻合口部溃疡。不良反应：偶有皮疹、瘙痒、贫血、白细胞减少、嗜酸球增多、便秘、腹泻、口渴、腹胀、头痛、嗜睡、发热、总胆固醇上升、尿酸上升等。有GOT、GPT、ALP、LDH、-GTP上升及血小板减少等现象。禁忌症：肝功能障碍患者、老年患者、孕妇及哺乳期妇女等慎用。6.2.3 抗微生物药物 (Antimicrobials)在过去很长的一段时间内，医学界都认为胃内几乎无菌。1982年，澳大利亚学者巴里马歇尔 (Barry J. Marshall) 和罗宾沃伦 (J. Robin Warren) 从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出幽门螺杆菌 (Helicobacter Pylori, HP)，并指出这种菌与慢性胃炎的直接关系。之后，全世界医学界研究证实，并在活动性慢性消化性溃疡病灶中查出HP，此菌被公认为慢性胃炎及消化性溃疡的致病菌。HP凭借其毒力因子作用，在胃型黏膜 (胃和有胃化生的十二指肠) 定植，诱发局部炎症和免疫反应，损伤局部黏膜的防御/修复机制；另一方面，HP感染可增加促胃液素和胃酸的分泌，增强了侵袭因素。这两方面的协同作用造成了胃十二指肠黏膜损害和溃疡形成。此外，也有理论认为产生溃疡是由于相关器官的防御因子与攻击因子失衡所致。因此，除了以上所介绍的减轻或避免攻击因子发挥作用以外，也可以加强防御因子的作用。如一些粘膜保护药的研发，包括枸椽酸铋钾 (Bismuth Potassium Citrate) 和硫糖铝 (Sucralfate) 等。目前，临床前和临床研究的可逆型质子泵抑制剂多为弱碱性杂环化合物，而不可逆质子泵抑制剂由于抑酸作用强而持久，长期用药后会引起胃酸缺乏，并可能导致肠嗜铬细胞增生甚至癌变。在胃溃疡的治疗中，抑制胃酸的分泌至何种程度比较适当，学术界一直有争论。目前有一种倾向，可逆型质子泵抑制剂可灵活控制胃酸分泌。当pH较低时发挥抑酸作用；当pH较高时，不再抑制H+/K+-ATP酶。通过这一可逆调节机制，使胃酸稳定在一定水平，可减少因胃酸缺乏引起的毒副作用，产生较H2受体拮抗剂更快的愈合作用。可逆型质子泵抑制剂将成为抑制胃酸分泌药物的重要研究对象。在过去短短几年中，对H3受体在分子生物学水平的认识大大加深，并发现了许多强效、高选择性的激动剂、拮抗剂、反相激动剂，前景十分广阔，相信随着更多临床实验研究的开展，此领域将会开发出更有效的临床新药，也必将成为一个新的发展方向。6.3 泻药与止泻药物 (Cathartics and Constipating Remedies)便秘 (Constipation) 是临床常见的复杂症状，表现为排便次数减少、粪便量减少、粪便干结、排便费力等。在各个年龄段均有发生，老年人的发病率相对较高。根据其病理生理特征，可分为慢性传输型、出口梗阻型和混合型便秘。泻药 (Cathartics) 具有促进排泄的功能，可用于治疗功能性便秘、清洁胃肠道、排除肠道毒物以及联合驱虫药物治疗寄生虫病，是临床上一类重要的常用药物。腹泻 (Diarrhea) 则是大肠疾病最常见的症状，也是很多疾病的一个共同症状，可同时伴有呕吐、发热、腹痛、腹胀、黏液便、血便等症状。按照发病原因，可以将腹泻分为由细菌感染、病毒感染、食物中毒、饮食贪凉以及消化不良等原因引起的急性腹泻和由肠道感染性疾病、肠道非感染性疾病、肿瘤、小肠吸收不良等导致的慢性腹泻两种。持久、剧烈的腹泻可导致机体脱水和电解质代谢紊乱等后果。止泻药 (Constipating Remedies) 可以通过减少肠道蠕动、保护肠道免受刺激、防治肠道内异常发酵和吸附毒素而达到缓解症状继而起到止泻作用。导泄和止泻都需要找准病因，对症下药。本节将系统介绍具有代表性的泻药与止泻药的药效、适应症、不良反应以及禁忌症。6.3.1 泻药 (Cathartics)泻药是一类促进排便的药物。它们通过阻抑肠内水分吸收，增加腺体分泌使肠容积增大，或直接刺激肠壁感觉器增加肠蠕动，或润滑肠管，软化粪便，从而发挥作用。此类药物可分为渗透性泻药、接触性泻药和润滑性泻药，临床主要用于治疗便秘。6.3.1.1 渗透性泻药 (Osmotic Cathartics)此类药物包括盐类泻药和食物性纤维素等物质，虽然此类药物不会被小肠分解吸收，但能提升肠道渗透压，增加肠道水份，促进排便。服药时应与一大杯清水同服，有助增强药效。代表性药物：硫酸钠 (Sodium Sulfate, Na2SO4)化学名：十水合硫酸钠 (Na2SO410H2O)，商品名芒硝，是一种白色、无臭、有苦味的结晶或粉末，具有吸湿性。本品在肠道难以吸收，大量口服可以形成高渗压，阻止肠内水分的吸收，扩张肠道，刺激肠壁，促进肠道蠕动。药效：进入胃肠后通过增加肠道渗透而扩张、刺激肠壁，反射性使肠蠕动增加而导泻。适用症：适用于钡中毒、便秘。不良反应：可引起反射性盆腔充血和失水。严重钡中毒时，静脉给药可导致肾小管阻塞、坏死，以致产生肾功能衰竭。禁忌症：月经期、妊娠妇女及老人慎用。乳果糖 (Lactulose)化学名：4-O-D-吡喃半乳糖基-D-果糖 4-O-D-galactopyranose-yl-D-fructose。商品名杜必克，为半乳糖和果糖的双糖，淡棕黄色澄明黏稠液体。熔点169 。药效：乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过渗透作用增加结肠内容量，从而刺激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，同时恢复结肠的生理节律。适用症：可用于便秘、肝性脑病。也用于防治肝昏迷或昏迷前状态。不良反应：服药头几天可出现肠胃气胀。禁忌症：患有半乳糖血症、肠梗阻、急腹痛或对乳果糖及其组分过敏者禁用。6.3.1.2 接触性泻药 (Contact Cathartics)接触性泻药，旧称“刺激性泻药”，是通过影响肠道活动、肠粘膜中水分和电解质吸收而引起导泻的一类药物。它主要作用于大肠，对小肠的消化、吸收等功能无影响，主要代表药物有非诺夫他林 (Phenolphtaleinum)、比沙可啶 (Bisacodyl) 等。代表性药物：非诺夫他林 (Phenolphtaleinum)化学名：3,3-双-(4-羟基苯基)-1(3H)-异苯并呋喃酮 3,3-bis(4-hydroxyphenyl)-1(3H) -isobenzofuranone，商品名为酚酞，为无色或微黄色晶体，溶于乙醇、乙醚和碱液，难溶于水。熔点为263 。药效：口服酚酞后在肠内碱性肠液作用下形成可溶性盐，刺激结肠粘膜，促进其蠕动，阻止肠液被肠壁吸收而致缓泻作用。其作用大小与肠中碱性高低有关。适用症：用于习惯性便秘。不良反应：偶见过敏反应、肠炎、皮炎及出血倾向。禁忌症：对本品过敏、阑尾炎、直肠出血未明诊断、充血性心力衰竭、高血压、粪块阻塞、肠梗阻等患者禁用。幼儿及孕妇慎用。合成路线：酚酞的合成方法多种多样，其中具有实用价值的就是在缩合剂的存在下，以苯酚和邻苯二甲酸酐缩合反应得到酚酞，不同方法的区别在于缩合剂的不同，下面介绍一种改进后的缩合剂合成方法。比沙可啶 (Bisacodyl)化学名：4,4-(2-吡啶亚甲基)双酚二乙酸酯 4,4-(2-pyridylmethylene)bisphenol diacetate，商品名便塞停，为无味无臭的白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，微溶于乙醇、乙醚，易溶于氯仿和稀酸。熔点132136 。药效：本品是一种刺激性缓泻药，主要作用于大肠。口服后经肠内细菌分解的产物及药物本身对肠壁均有较强的刺激作用，可刺激感觉神经末梢产生副交感神经反射，引起肠反射性蠕动而导致排便。同时，本品可抑制结肠内钠、氯及水分的吸收，使肠内容积增大，引起反射性排便。适应症：用于急、慢性便秘和习惯性便秘。也可用于腹部X线检查或内镜检查前清洁和排空肠道以及手术前后、分娩前清洁肠道。不良反应：可引起直肠炎、轻度腹痛，偶见明显的腹部绞痛。可出现无临床症状性尿色异常、低血钾等。直肠给药可产生里急后重、肛门轻度灼热感。长期用药可能引起腹泻伴严重的功能性肠病、水电解质异常伴低血钾，并可产生对本品的依赖性。禁忌症：对本品过敏者禁用。患有阑尾炎、胃肠炎、直肠出血、肠梗阻等急腹症者，严重水电解质紊乱者，粪块阻塞者，炎症性肠病患者，肛门破裂或痔疮溃疡患者禁用。合成路线：合成比沙可定的方法有很多，以经济易得的2-吡啶甲醛为原料，通过简便的合成路线便可得到目标化合物，产率在80%左右。6.3.1.3 润滑性泻药 (Emollient Cathartics)润滑性泻药来源于动植物和矿物，属中性油，无刺激性，常用的有矿物油液状石蜡，豆油、花生油、菜子油、棉子油等植物油；豚脂、酥油、獾油等动物油，故又称油类泻药。此类药物不降低大便的表面张力，使水分与脂性物质充分混合，从而软化大便，利于排泄。代表性药物：甘油 (Glycerol)化学名：丙三醇 propane-1,2,3-triol，为无色无臭而有甜味的粘滞性液体，具有吸湿性，无臭，味微甜。闪点为20 ，熔点为18 。药效：以50%浓度的液体注入肛门，由于高渗压刺激肠壁引起排便反应，并有局部润滑作用，数分内引起排便。适用症：用于小儿及年老体弱者便秘的治疗。不良反应：口服有轻微副作用，如头痛、咽部不适、口渴、恶心、呕吐、腹泻及血压轻微下降等。禁忌症：尚不明