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抗生素干预策略 2005ATS的HAP治疗指南 北京协和医院感染科 马小军 抗生素干预策略和2005ATS的HAP治疗指南 抗生素干预策略 n目前细菌耐药现状及对策 n抗生素干预策略及国际相关研究新 进展 2005ATS的HAP治疗指南 ICU Patients Non-ICU Patients 医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌 Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315. Extended Spectrum Beta-Lactamases (ESBLs) 质粒介导 n被酶抑制剂所抑制 n克雷伯菌属和大肠杆菌常见 n所有肠杆菌科,以及其它GNR 100 种以上 n底物亲和性不同 nTEM, SHV, CTX 产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药 n常规检测时可表现为敏感 中国ESBL的发生率变迁 % * Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208, NPRS data # CMS data, 10 hospitals in China. year* # 耐药监测数据来源 中国美罗培南敏感性监测 (CMSS) n中心实验室进行琼脂稀释法，2003-至今 , n中国10家医院, 每家100 gram-杆菌 中华检验医学杂志2005，12期；王辉，陈民均 中国10家教学医院大肠杆菌的耐药性变迁 % % SusceptibleSusceptible 20042003 中华检验医学杂志2005，12期；王辉，陈民均 % % SusceptibleSusceptible 20042003 中国10家教学医院克雷伯菌的耐药性变迁 中华检验医学杂志2005，12期；王辉，陈民均 中国10家医院阴沟肠杆菌对9种抗生素的敏感率 20042003 S% 中华检验医学杂志2005，12期；王辉，陈民均 中国10家医院ESBL+菌株对8种抗生素的敏感性 S 中华检验医学杂志2005，12期；王辉，陈民均 中国10家教学医院绿脓杆菌的耐药性变迁 20042003 S% 中华检验医学杂志2005，12期；王辉，陈民均 绿脓杆菌的耐药潜能 -1994-2003年 NPRS数据：2464 株绿脓杆菌敏感率(全部医院) 绿脓杆菌敏感性 欧洲，1999 (SENTRY) Gales AC et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S146-S155. % % SusceptibleSusceptible 三代头孢菌素过量使用- ESBLs 大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科 MRSA 甲氧西林耐药金葡菌 VRE 万古霉素耐药肠球菌 MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系 大量使用亚安培南的后果 P 0.05 万古霉素用量 (DDD/1000住院日)8.359.83P0.05 产ESBL肺克分离率 (%)68.437.5P=0.012 耐头孢他啶奇异变 形杆菌分离率(%)57.929.4P=0.012 多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行 医院A n慢性病患者，长期留置尿管 医院B n急性病患者，尤其是实体器官移植病房 PFGE n医院A为单克隆株 n医院B为多克隆株 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 Dr. Patterson 进行的抗生素干预试验 干预措施 医务人员的宣教 n上级医生查房 n内科大查房 n减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺 炎克氏菌的感染 不实行限制抗生素的政策 强调感染控制措施 n接触隔离 n对尿或粪便培养进行监测 (医院A) Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 Dr. Patterson 进行的抗生素干预试验 抗生素使用与耐药性: 医院A Patterson J et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:455-458 9798 Intervention Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 抗生素使用与耐药性: 医院B 9697 98 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 A医院+B医院结论 减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌 拉西林/他唑巴坦的耐药率 随哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西 林/他唑巴坦耐药率下降 由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培 南的用量相应减少 抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆 菌并未增加 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 l组成跨学科工作小组 感染科医师 药剂师 l1994-1997三年的研究期 l干预措施 l减少第三代头孢菌素的使用 l减少亚胺培南和万古霉素的使用 l增加广谱青霉素/酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使 用 l增加感染控制的措施 美国印地安那州美国印地安那州MethodistMethodist医院抗生素干预研究医院抗生素干预研究 （VREVRE干预）干预） 微生物学专家 感染控制人员 Smith, et al. 1999 (Chest ) 通过抗生素干预措施控制VRE的发生率-1 肿瘤病房的VRE寄殖率50% 经验性治疗所选用抗生素 (每阶段4个月时间) n第1阶段 头孢他啶 n2a和2b阶段 用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢 他啶 n第3阶段 重新用头孢他啶 Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6. VRE寄殖率 (%) 第1阶段第 2阶段第 3阶段 1-4个月5-8个月13-16个月 停用头孢他啶 开始用哌拉西林/他唑巴 坦 停用哌拉西林/他唑巴坦 重新用头孢他啶 9-12个月 0 10 20 30 40 50 60 57% 29% 8% 36% 18. Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6. 哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治疗明确的VRE感染 控制VRE的发生率-2 *细菌对哌拉西林/他佐巴坦的耐药率 耐药性的比率 (%) 病菌19941998 VREVRE发生率发生率1616 6 6 阴沟杆菌*6128 产气杆菌*6311 不动杆菌属*170 粘质沙雷菌*200 MRSAMRSA发生率发生率343423 23 Smith, et al. 1999 (Chest ) 美国印地安那州美国印地安那州MethodistMethodist医院抗生素干预研究医院抗生素干预研究 哌拉西林哌拉西林/ /他佐巴坦的耐药率他佐巴坦的耐药率 三代头孢是ESBLs和AmpC酶的强诱导剂，哌拉西林/他做巴坦的诱导性极 低 目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因 n过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和 交叉耐药，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。 n产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率 高 哌拉西林/他唑巴坦使用 、三代头孢用量 去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素 降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林/他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏感性恢复 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦用量增加，耐药率降低的合理解释他唑巴坦用量增加，耐药率降低的合理解释 Jan E. Patterson et al, Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 21, No. 7, 2000 抗生素干预策略和2005ATS的HAP治疗指南 抗生素干预策略 n目前细菌耐药现状及对策 n抗生素干预策略及国际相关研究新进 展 2005ATS的HAP治疗指南 HAP/VAP/HCAP的治疗策略 - 2005 ATS 指南解读 2005 ATS 指南简介 ATS和美国感染性疾病协会(IDSA)联 合委员会起草，由ATS最终批准； 于2005年2月16日发表在 American Journal of Respiratory 居住在护理之家或长期护理机构者; 在医院或门诊部接受透析治疗者。 对1996年版ATS指南更新范围 细菌学（MDR细菌病原体如铜绿 假单胞菌、不动杆菌属和MRSA ） 患者分级 诊断评估（临床和细菌学结果对 药物选择的分歧，呼吁对未能缓 解的患者进一步的诊断和疗效评 估） 抗菌药物治疗和预防 2005版ATS指南的主要目的 强调根据微生物培养和患者 的临床反应； 以适当的剂量进行早期合适 的抗菌药物治疗； 同时依据细菌学结果和患者 的临床反应进行降阶梯治疗 ，避免广谱抗菌药物的滥用 ； 缩短疗程 ； 2005版ATS指南的重要更新 强调了VAP问题； 有关不插管患者的HAP以及有 关HCAP的可用资料太少； 指南建议不插管和不进行机械 呼吸的患者须象VAP患者那样 接受治疗；即采用相同的方法 确定特殊病原体感染危险因素 。 HAP / VAP / HCAPMDR感染的危险因素 过去的90天进行抗菌治疗 当前住院5天或以上 病人社区或某一医院的病原体 对抗生素耐药率高 存在发生HCAP的危险因素 免疫抑制性疾病或者治疗 ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388 VAP耐药菌感染的危险因素 135 次VAP ICU 变量 OR P MV7 days 6.0 .009 先期ABs 13.5 7 days / prior ABs Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531 HAP Early phraseHAP Early phrase HAP Middle HAP Middle PhrasePhraseHAP Late HAP Late PhrasePhrase 1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20 S. S. pneumoniaepneumoniae H. H. influenzaeinfluenzae MSSA or MRSAMSSA or MRSA EnterbacteriaEnterbacteria K. K. pneumoniaepneumoniae, E. coli, E. coli P. P. aeruginosaaeruginosa AcinetobacterAcinetobacter X.maltophiliaX.maltophiliaHAP days HAP days HAP的经验性抗生素治疗 怀疑HAP,VAP,HCAP （所有严重度） 病程长 (5 天)或有 多重耐药的危险因素 否是 窄谱抗生素针对多重耐药病原菌 的广谱抗生素 初始经验性抗生素治疗的原则 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 初始抗生素治疗要点和建议初始抗生素治疗要点和建议 (1) (1) 根据有无MDR的危险因素，选择初始经验性 治疗。这些危险因素包括住院时间延长（ 5天）、从医疗相关场所入院以及近期延 长的抗生素治疗。 特殊药物的选择应根据当地微生物学、费用 、可行性和处方限制。 医源性肺炎治疗应包括潜在的耐药菌，无论 肺炎在住院期间何时发生。 初始抗生素治疗要点和建议初始抗生素治疗要点和建议(2)(2) 不适当的治疗（致病菌对所用抗生素耐药） 是HAP患者死亡率增加和住院时间延长的主要 危险因素。 近期用过抗生素的患者在选择抗生素时应尽 量选择不同种类的抗生素，因为近期抗生素 治疗增加不适当抗生素治疗的可能性，容易 产生对这一类抗生素的耐药。 初始抗生素治疗应尽快开始，因为治疗延迟 可能增加VAP的死亡率。 针对初期抗菌药物经验治疗方法的患者分类 HAP、VAP或HCAP早期患者及无 MDR病原体危险因素的患者无需接 受广谱抗菌药物治疗； 肺炎后期或有MDR病原体感染其它 危险因素的患者需要接受广谱抗菌 药物治疗； 可疑HAP, VAP 或 HCAP的治疗策略- 2005 ATS 指南 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 怀疑患有HAP, VAP或HCAP 获得下呼吸道样本进行培养（定量或半定量）和镜检 除非下呼吸道样本镜检阴性以及临床怀疑肺炎可能性小，否则采取图 2或当地微生物学资料进行经验性抗菌治疗 4872小时临床改善 否是 寻找其它病原体、 并发症、其它终点 或其它部位感染 培养+培养-培养+ 第2和3天检查培养结果和临床反应：（体温、白细胞、胸片、 氧供、脓性痰液、血液动力学变化和器官功能 培养- 调整抗菌治疗 寻找其它病原体、并 发症、其它终点或其 它部位感染 考虑停止抗菌治疗 如果可能的话，升级抗 菌治疗。继续治疗78 天再评估 无危险因素患者抗生素的经验性治疗 可能病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感 的金黄色葡萄球菌 G- 肠杆菌(敏感) 肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙雷氏菌属 推荐抗生素 头孢三嗪 或 左氧氟沙星，莫西沙星，环丙 或 氨苄西林/舒巴坦 或 厄他培南 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 可能病原体 铜绿假单胞菌 ESBL (+)肺炎克雷伯菌 不动杆菌属 耐甲氧西林的金黄色葡萄 球菌 嗜肺军团菌 治疗 具抗假单胞活性的头孢菌素(头 孢吡肟, 头孢他定) 或 具抗假单胞活性的碳青霉烯类抗 生素(亚胺培南, 美罗培南) 或 哌拉西林/他唑巴坦+ 环丙沙星/左氧氟沙星 或 氨基糖苷类 利奈唑林 或 万古霉素 MDR病原体感染高危患者 抗生素的初始经验治疗 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 理想抗生素治疗要点和建议理想抗生素治疗要点和建议 (1) (1) 重度HAP和VAP的经验性治疗需要理想的抗 生素剂量，以保证最大的治疗效果。所有 患者的初始治疗均应采用静脉给药，然后 选择临床反应良好、肠道功能正常的患者 改为口服/肠道给药。 还没有证明抗生素气雾剂对VAP有效。但 是，它们可以作为对全身用药雾反应的多 重耐药G-细菌感染患者的辅助治疗 如果患者很有可能感染MDR病原菌则应予 以联合治疗 理想的抗生素治疗要点和建议理想的抗生素治疗要点和建议(2)(2) 如果联合治疗中含氨基糖苷，则治疗有反应 的患者氨基糖苷用57天停药。 非耐药菌感染的重度HAP和VAP患者可选择药 物作单药治疗。此类患者开始时应予联合治 疗直到下呼吸道培养结果出来并确定可以单 药治疗。 如果初始抗生素治疗适当，假设为非铜绿假 单胞菌感染，患者有明显的感染临床症状， 而且临床反应良好，则应尽量使治疗时间从 传统的1421天缩短至7天。 理想的抗生素治疗要点和建议理想的抗生素治疗要点和建议( (3 3) ) 不同医院间以及不同时期存在细菌 学的不同，对特殊临床病例进行治 疗时应考虑地方微生物学资料 ； 经验治疗必须包括不同于患者近期 接受的抗菌药物类别 ； 选择性选择性MDRMDR病原体要点和建议病原体要点和建议 (1) (1) 如果是铜绿假单胞菌 肺炎，则推荐联合 治疗。主要因为单药治疗很容易产生耐药 。虽然联合治疗不一定能防止耐药的产生 ，但是可以防止不适当和无效治疗。 如果感染不动杆菌属， 则最有效的药物 为碳青酶烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌 素。还没有资料报导这些病原体对联合治 疗更有效。 选择性选择性MDRMDR病原体要点和建议病原体要点和建议(2)(2) 如果分离到 产ESBL+ 肠道细菌，则应避免 第三代头孢菌素单药治疗。最有效的药物 是碳青酶烯类。 革兰氏阴性MDR感染可考虑使用吸入性氨基 糖苷或多粘菌素作为辅助治疗，特别是对 全身用药雾反应的患者。 选择性选择性MDRMDR病原体要点和建议病原体要点和建议(3)(3) 利奈唑烷也可治疗MRSA引起的VAP；即使患者 有肾功能不全或接受其它肾毒性药物治疗；可 作为万古霉素替换药物；且对于MRSA引起的 VAP，利奈唑烷优于万古霉素。 限制抗生素的使用可以减少特殊耐药病原菌感 染的流行。不同的抗生素处方，包括正规的抗 生素循环，可能会减少抗生素耐药的总体发生 率。但是 ，这种方法的远期效果尚未知。 评估治疗反应要点和建议评估治疗反应要点和建议 临床症状改善一般需要4872小时，因此在 此期间不应调整抗生素，除非临床情况恶化 。一般在治疗第三天根据临床各项指标才能 证明治疗无反应。 治疗有反应的患者应予抗生素降阶梯治疗， 根据培养结果尽可能选择最有效的抗生素。 治疗无反应的患者应考虑是否为类肺炎的非 感染性疾病、未考虑到或耐药的病原体、肺 外感染、肺炎并发症及其治疗。 起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低 Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. 医院死亡率 (%) 不适当治疗 适当治疗 p7天 前15天内使用抗生素 前15天内使用广谱抗生素(三代头孢菌 素，氟喹诺酮类和/或亚胺培南) Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903 VAP的常见病原菌 最常见的革兰阴性菌是铜绿假单胞菌， 占25%左右 最常见的革兰阳性菌为葡萄球菌，占 22%左右，其中多数为MRSA Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903 VAP病原菌分布 病原菌百分率（%） 铜绿假单胞菌24.4 不动杆菌属7.9 嗜麦芽窄食单胞菌1.7 肠杆菌科细菌14.1 嗜血杆菌属9.8 金葡菌20.4 链球菌属8.0 肺炎链球菌4.1 凝固酶阴性葡萄球菌1.4 奈瑟菌属2.6 厌氧菌0.9 真菌0.9 其他（均1%）3.8 Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903 支气管镜检技术检出的VAP病原菌；数据来自24项研究1689例次VAP共2490株细菌 VAP分类 早发性VAP：开始机械通气的4天内发 病；也有人认为机械通气7天内发生的 VAP为早发性VAP 晚发性VAP：开始机械通气5天后发病 u早发性VAP和晚发性VAP的病原菌、病 情严重程度和预后有明显不同 Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903 不同时期VAP的病原菌特点 早发性VAP： n流感嗜血杆菌 n肺炎链球菌 nMSSA n敏感的肠杆菌科细菌 晚发性VAP： n铜绿假单胞菌 n不动杆菌属 nMRSA n多重耐药的革兰阴性杆菌 Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903 VAP抗生素治疗的专家共识 为制定VAP的抗生素治疗指南，欧洲和 拉丁美洲的12位专家曾对呼吸机相关肺 炎的经验性抗菌治疗进行广泛讨论，并 达成了共识 调查的方法是提出21个有关VAP的问题 ，由12名专家匿名回答问题，然后公开 讨论形成共识 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):955-970 怀疑VAP的病人如果呼吸道标本革兰染色结果阴性，您是 否会等到培养结果出来以后才开始用抗生素？ 12名专家中有10人认为他们不会等待培养结 果，而立即开始用抗生素治疗 并且认为，即使高质量的呼吸道标本染色结 果为阴性，也应当首选广谱抗生素治疗方案 ，直到培养结果明确后再根据情况调整 另外2人认为要根据病人情况，如果临床有明 显的肺炎，并且有病情恶化的危险，他们也 会首先开始经验治疗 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):955-970 开始治疗VAP最长会等待多久？12小时；24小时还是48小时？ 12位专家中的11人回答他们等待的时间 不会超过12小时，他们会立即对可疑的 VAP病人开始用经验性抗生素治疗方案 一人没有回答，因为他考虑到目前还没 有针对这个问题的令人信服的证据 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):955-970 治疗VAP的疗程应当持续多长时间？5天；7天；10天；14 天还是14天？ 12名专家中的11人回答疗程应当在 7-14天，1人回答14天 讨论中专家均认为抗生素疗程应 当根据临床病情的变化，而不应 当根据病原菌是否清除，因为有 些细菌携带状态持续的时间较长 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):955-970 VAP的抗生素治疗是否应当覆盖厌氧菌？ 其中11名专家回答“否”，因为 口咽部正常菌群中的厌氧菌 数量很多，常有污染的可能 厌氧菌不是VAP的常见病原菌 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):955-970 创伤病人早发性VAP和迟发性VAP你会首先选择哪种抗生素 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):955-970 不包括头部的创伤病人 专家人数 A=碳青霉烯类 B=特治星 C=头孢吡肟 D=氟喹诺酮类 E=其他 F=万古霉素 手术后病人早发性VAP和迟发性VAP你会首先选择哪种抗生素 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):955-970 手术后病人 专家人数 A=碳青霉烯类 B=特治星 C=头孢吡肟 D=氟喹诺酮类 E=其他 F=万古霉素 内科病人早发性VAP和迟发性VAP你会选择哪种抗生素治疗 Rello J, et al. International conference for the develpment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia. Chest 2001;120(3):