普罗布考纳米混悬剂固体化的研究毕业论.doc

本科毕业论文题目：普罗布考纳米混悬剂固体化的研究目录摘要3前言41 普罗布考42 纳米混悬剂43 固体化54 论文研究内容5第一章 普罗布考纳米混悬剂固体化61 仪器与试药62 方法与结果62.1 普罗布考固化物的含量测定62.2 湿法制粒62.3冷冻干燥63 本章小结7第二章 普罗布考固化物性质的研究91仪器与试药92 溶出度测定93 本章小结9第三章 普罗布考固化物大鼠体内药代动力学研究101 试验方法102 结果测定103 本章小结11全文结论12摘要普罗布考具有降低血液胆固醇及抗动脉粥状硬化作用，近来，普罗布考在抗经皮经腔状动脉成形术后再狭窄、抗氧化等方面的作用得到应用。普罗布考为BCS类药物，低溶出度为其口服吸收的限速步骤。通过制备纳米或亚微米尺寸的固体药物颗粒，可提高药物的溶出度，从而提高口服生物利用度。本课题采用行星式球磨机湿法研磨制备普罗布考纳米混悬剂，旨在提高其溶出度和口服生物利用度。验证和建立了普罗布考体内分析的HPLC方法，分析方法准确可靠。对以采用行星式球磨机、湿法研磨、冷冻干燥法制备普罗布考纳米混悬剂进行固体化研究。体外溶出结果表明，普罗布考纳米混悬剂冻干样品的溶出度略低于纳米混悬剂，远高于原料药。大鼠灌胃给予普罗布考纳米混悬剂冻干样品和粗混悬液，以海藻糖为冻干保护剂制得的固化物生物利用度远高于参比制剂。前言1 普罗布考普罗布考，化学名：4,4，（1甲基亚乙基）二硫双2,6二（1,1二甲乙基）苯酚，结构如下图：1.1 药理学性质血脂调节作用；强大的抗氧化作用；抗动脉粥状硬化作用；预防PTCA术后再狭窄。1.2 药代动力学性质普罗布考在水中不溶，经胃肠道吸收有限且不规则，生物利用度低，单词口服后18h达血药浓度峰值，尿中以代谢产物联对苯醌为主。2 纳米混悬剂纳米混悬剂是利用高分子聚合物或表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶的技术形成的稳定的纳米胶态分散体，与普通混悬剂最主要的区别在于其药物粒子的粒径小于1m，多数在150800nm的范围内。纳米混悬剂可以进一步制备成适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。3 固体化纳米分散体系巨大的表面积使其具有很大的表面能，导致热力学不稳定，药物粒子发生聚集。从解决液体制剂物理稳定性以及患者顺应性的角度出发，应采用有效的措施对液体制剂进行固体化。实验采用冷冻干燥进行固体化研究。冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冷冻成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。4 论文研究内容研究内容主要包括以下几个方面内容： 普罗布考纳米混悬剂固体化 普罗布考固化物性质研究 冻干样品大鼠体内药动学初步研究第一章 普罗布考纳米混悬剂固体化1 仪器与试药仪器：高效液相色谱仪，冷冻干燥机，智能药物溶出仪，激光粒度测定仪，电热鼓风干燥箱。试药：普罗布考，羟丙甲纤维素，普郎尼克F68，十二烷基硫酸钠，海藻糖，葡萄糖，乳糖，甘露醇，微晶纤维素，微晶纤维素羧甲基纤维素钠复合物。2 方法与结果2.1 普罗布考固化物的含量测定精密称取药物研磨后固化物于10mL容量瓶中，甲醇溶解，稀释至刻度，混匀，过滤，精密量取续滤液0.1mL于10mL容量瓶中，甲醇稀释至刻度，混匀，取样20L注入高效液相色谱仪，记录色谱峰及峰面积，计算药物含量。2.2 湿法制粒：得到纳米混悬剂后，湿法制颗粒。2.2.1 填充剂的筛选选用药剂中常用的乳糖和微晶纤维素为共同填充剂，辅料中加入适量的表面活性剂有助于干燥前石颗粒的溶出。2.2.2 辅料的加入顺序不影响药物干燥前颗粒的溶出量2.2.3 湿颗粒的干燥 湿颗粒干燥后，溶出量均降低，与处方组成无关。2.3 冷冻干燥 冷冻干燥技术可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。2.3.1 冻干保护剂的种类 实验选用海藻糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖这五种物质作为冻干保护剂。2.3.2 冻干保护剂的加入方式 实验采用外加固化法，冻干保护剂的浓度为20%（w/w）.2.3.3 预冻温度和预冻时间 实验选择预冻温度为-40，设定预冻时间为2h。2.3.4 预冻速度 实验采用了10/min的快速降温模式。2.3.5 干燥温度及时间 实验选择在10下干燥8h。2.3.6 冻干工艺 取2mL普罗布考纳米混悬液（170mg/mL）置10mL西林瓶中，加入总量为药物总量20%的冻干保护剂，放入低温冰箱中，-40冷冻2h后迅速取出，放入冷阱温度已降至-40的冻干机隔板上，盖上真空罩，开启真空泵，4h后升温至-20，持续8h，然后在10下二次干燥8h即可。3 本章小结通过冻干处方筛选，最终确定以20%海藻糖为冻干保护剂，采用外加保护剂溶液的方法与药物溶液混合后，经预冻、抽真空、干燥后得外观合格的冻干粉，粒径测定结果表明，冻干前后的平均粒径分别为211.0nm和212.1nm。第二章 普罗布考固化物性质研究本章对普罗布考固化物进行了体外溶出度考察。1 仪器与试药仪器：傅里叶变换红外光谱仪；智能溶出仪；试药：普罗布考，羟丙基纤维素，普郎尼克F68，十二烷基硫酸钠，甲醇。2 溶出度测定 试验品：中国药典溶出方法，溶出介质为2%SDS溶液900 mL。温度370.5，浆速100rpm。取普罗布考纳米混悬剂冻干样品加入到溶出介质中，于5min,15 min,30 min,60 min,120 min时取样，过滤，取续滤液20L，注入高效液相色谱仪，记录色谱峰，计算溶出量，结果如下：时间（min）5153060120溶出度（%）0.040.320.560.620.87对照品：将普罗布考市售片置于研钵中，匀速研磨，过筛，取适量加入一定体积蒸馏水，使浓度为150mg/mL。按照溶出度测定方法，将上述样品进行溶出测定，均为检测到药物色谱峰。3 本章小结 本章考察了普罗布考纳米混悬剂冻干样品的体外溶出度。溶出结果表明，动感样品可以提高难溶性药物普罗布考体外溶出度。第三章 普罗布考固化物大鼠体内 药代动力学研究实验采用大鼠灌胃给药方式，以普罗布考市售片制备成粗混悬剂作为参比制剂，察了普罗布考纳米混悬剂口服生物利用度。1 实验方法 实验前将大鼠禁食12h,将12只大鼠随机分为4组；A组给予以海藻糖为保护剂的冻干样品；B组乳糖为冻干保护剂的冻干样品；C组为不加保护剂的冻干样品；D组给予药物粗混悬剂，给药量为250mg/kg。分别于给药后的0h、4 h、8 h、10 h、12 h和24 h，于大鼠眼眶取血0.6mL,置于涂有少量肝素的离心管中，并同时在5000rpm条件下离心5min，将上层血浆转移，并于-20冷冻干燥，待检。2 结果测定 取20L样品HPLC分析，分别记录普罗布考峰面积，计算各个时间点的血药浓度,结果如下表：时间（h）血药浓度（g/mL）ABCD0000040.280.140.360.1686.480.490.400.16101.690.530.420.05120.830.810.280.23240.050.320.100.04 由体内实验结果看以看出，以海藻糖为保护剂的冻干样品体内吸收较好，远远大于其他样品；以乳糖为冻干保护剂的样品，虽然粒径较小，但是体内吸收较差，尽管好于不加保护剂的冻干样品及物理混合物，但生物利用度仍较低。3 本章小结通过冻干处方筛选，最终确定20%海藻糖作为冻干保护剂，采用外加保护剂溶液的方法与药物溶液混合后，经预冻、抽真空、干燥后得到外观合格的冻干粉，粒径测定结果表明，冻干前后的平均粒径分别为211.0nm和212.1nm，该处方能有效保护混悬剂的粒径。经大鼠体内药动学初步研究表明，以20%海藻糖作为冻干保护剂的处方，Cmax大于其他样品。全文结论本文对由行星式求魔法制备的普罗布考纳米混悬剂的固体化方法，以及大鼠体内的药动学进行了系统研究，结论如下：1. 验证和建立了普罗布考体内分析的HPLC方法，分析方法准确可