余学清-IgAN 治疗现状与思考.ppt

IgA肾病治疗现状与思考 余学清 中山大学附属第一医院 世界上最常见的原发性肾小球疾病 (原发性肾脏疾病中最常见的类型) 发病呈现明显的地域性差异 多见于20-39年轻成人 存在性别及种族差异、家族聚集现象 - 男性发病率约是女性的2倍 - 高加索及亚裔明显高于黑人 IgA肾病的流行病学 IgA肾病临床病程多样性 慢性进展病程（3040%） 10年肾脏丧失率为15%25% 20年肾脏丧失率为2030 每年约1.5%IgAN患者进入ESRD 急性进展性病程 10% IgAN自发缓解 5 % 持续镜下血尿 50% IgA肾病进展的影响因素 蛋白尿持续时间及程度 高血压 肾功能受损程度 肾脏病理改变 IgA肾病治疗的决定因素 镜下血尿 肉眼血尿 急性肾损伤 新月体性IgA肾病 蛋白尿1g/d 肾病综合征 高血压 GFR进行性下降 n临床表现 n疾病进展危险因素 反复发作的肉眼血尿 抗生素预防无效 扁桃体切除术？ 自限性 感染诱发：多为呼吸道感染 减少肉眼血尿发生？ 消除致病性IgA来源？ 产生pIgA的细胞来源之一被消除 临床上粘膜免疫并未因此而减退 扁桃体切除术的疗效 可能是因为其他淋巴上皮样组织 发生过度免疫应答所致 如腺样组织、Waldeyer氏咽环 n一些回顾性、非随机对照研究表明扁桃体摘除对于轻中度IgA 肾病有效，可以降低蛋白尿、血尿和终末期肾衰的发生率 n目前尚无RCTs研究 n对于扁桃体炎发作导致肉眼血尿或尿检异常加重的IgAN患者， 建议行扁桃体切除（D级） 扁桃体切除对IgAN肾脏保护作用 Rasche FM, et al. Clin Nephrol 1999,51:147 Xie Y, et al. Kidndy Int 2003,63:1861 Komatsu H, et al CJASN 2008,3：1301 单纯镜下血尿蛋白(0.5g/24 h：RAS阻断剂等 规律随访: 尿沉渣、蛋白尿、血压、血肌酐等 Praga et al, JASN 2003; 14: 1578 单纯血尿IgAN患者临床与预后 单纯血尿 IgAN 患病率 l 1985-2010年，中山一院因“血尿”行 肾穿刺的患者中IgAN占 47.1% l 肾功能正常的单纯血尿IgAN患者为12.5% l 血尿合并微量蛋白尿 81例，占血尿 22.5% 指 标 无蛋白尿组微量蛋白尿组总数 P值 n =180例 n =76例 n = 256例 年龄(岁) 30.4911.3528.0010.4129.7511.110.102 女/男(n) 143/3754/22197/590.145 儿童(n%) 16(8.9)7(9.2)23(9.0)0.934 BMI(Kg/m) 20.142.9720.142.7720.142.910.985 病程(月)* 6.49(0.43,251.50)8.21(0.46,221.90)6.78(0.43,251.50)0.781 肉眼血尿(n%) 96(53.3)41(53.9)137(53.5)0.928 尿镜检红细胞(+)* +(+,+)+(+,+)+(+,+)0.738 高血压(n%) 7(3.9)1(1.3)8(3.1)0.491 浮肿(n%) 14(7.8)3(3.9)17(6.6)0.261 血红蛋白(g/L) 124.7214.91126.1613.57125.1514.510.471 血白蛋白(g/L) 42.223.3541.844.3342.113.660.512 血尿酸(mol/L) 258.6374.56275.6179.61263.8176.370.116 血胆固醇(mmol/L) 4.510.994.670.954.560.980.260 血甘油三酯(mmol/L)* 0.82(0.30,8.34)0.88(0.33,2.64)0.85(0.30,8.34)0.334 eGFR (ml/min/1.73m)* 123.23 (90.52,221.86) 111.53 (90.08,191.86) 120.20 (90.08,221.86) 0.007 随访患者的基线资料 指标 无蛋白尿组 微量蛋白尿组总数 P值 n =180例 n =76例 n = 256例 球性硬化(%)*0(0,40.74)0(0,58.33)0(0,58.33)0.337 节段硬化(%)*0(0,28.57)0(0,35.29)0(0,35.29)0.127 系膜增生(n%)0.096 轻度147(81.7)55(72.4)202(78.9) 中度33(18.3)21(27.6)54(21.1) 球囊粘连(n%)28(15.6)18(24.3)46(18.1)0.099 新月体形成(n%)21(11.7)15(19.7)36(14.1)0.090 内皮细胞增生(n%)21(11.7)7(9.5)28(11.0)0.610 足细胞增生(n%)8(4.4)4(5.4)12(4.7)0.998 小管萎缩(n%)0.686 无77(42.8)31(41.3)108(42.4) 小灶性91(50.6)37(49.3)128(50.2) 多灶性12(6.7)7(9.3)19(7.5) 间质炎性细胞浸润(n%)0.491 无83(46.1)40(54.1)123(48.4) 小灶性86(47.8)26(35.1)112(44.1) 多灶性11(6.1)8(10.8)19(7.5) 随访患者的基线资料 指 标无蛋白尿组微量蛋白尿组总数 P值 n =180例 n =76例 n = 256例 间质纤维化(n%)0.023 无151(83.9)70(94.6)221(87.0) 小灶性26(14.4)3(4.1)29(11.4) 多灶性3(1.7)1(1.4)4(1.6) 血管壁增厚(n%)28(15.6)10(13.5)38(15.0)0.678 IgA强度(+)*+(+,+)+(+,+)+(+,+)0.130 IgA部位(n%)0.053 系膜区159(93.0)63(85.1)222(90.6) 系膜区 18:1880 ACE抑制剂治疗IgA肾病的疗效 Benazepril (0.2mg/kg/d) 65例9-35岁IgAN Upro 13.5 g/d CCr50 鱼油治疗IgA肾病的疗效 随机对照试验血肌酐 130-265mol/L 结论：鱼油不能减少IgA肾病患者的蛋白尿 Donadio Jr JV et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10:17721777 3个RCT研究的Meta分析 Strippoll G et al AJKD 2003; 41: 1129 荟萃分析示无益处，仍需进一步大样本的研究 缓慢进展性IgA肾病的治疗 蛋白尿1g/d 高血压 目标血压125/75 最大程度RAS阻断 靶目标：蛋白尿1g/d 激素免疫抑制剂 上述治疗失败 激素免疫抑制剂的使用 MP静注和/或泼尼松龙隔天或每日口服 免疫抑制剂，如： 硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢素A， 他可莫司，西罗莫司，霉酚酸酯等 联合用药治疗或其他治疗方案 Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163 IgAN 病人激素治疗10年肾脏存活情况 97% 53% Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163 尿蛋白的变化：激素治疗平均随访7年的结果 研究入选标准治疗方案及分组 随访指标 及时间 结局 Maes BD et al. 2004 （n=34) 201g/d, Churg and Sobin 分级II-IV级 SBP140 or DBP90 ACEI+限制盐摄入下对照 组(n=13) ；MMF组 (2.0/d，n=21), 3年 CCr，Upro，平 均随访3年 无效 Frisch G et al. 2005（n=32) 201g/d, 小球硬化、间质纤维化25% HP150/90 mmHg 对照组(n=15), ACEI或 ARB；MMF组(2.0/d， n=17), ACEI或ARB合用 MMF，1年 Scr升高50%， Upro降低50%， 平均随访3年无效 Chen et al 2002 （n=62） Scr1g/d, Haas II-IV级 1g/d时，推荐长期使用ACEI 或ARB治疗 (1B) 当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议RASI治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D) 若可耐受，建议ACEI或ARB逐渐加量，直至尿蛋白1g/d者，血压达标值应为50mL/min患者接受6个月的激素治疗 (2B) 不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新 月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D) 不建议GFR25%10.6956.96116.43325% 4.4412.0689.53725%。 蛋白尿对IgAN患者预后的影响 IgA肾病患者蛋白尿分布情况 / 26.84% 20.60% 32.35% 20.21% 1.00g/d (n=300) 85.5%68.3% 中位随访时间是48.8（ 34.7,62.7）月，患者3年 、5年的累积肾脏生存率分 别为：94.3%和86.3% 肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者肾脏预后 (血肌酐翻倍或ESRD)风险分析 单变量模型1模型2 HR(95%CI)P HR(95%CI)P HR(95%CI)P 尿蛋白分组0.5g 99(17.8) 89(16.0) 10(1.8) 19(12.1) 16(10.2) 3(1.9) 18(10.5) 17(9.9) 1(0.6) 41(22.8) 38(21.1) 3(1.7) 21(42.9) 18(36.8) 3(6.1) 25% 4.8283.804-6.12725%。 2 不同程度的蛋白尿及时间平 均蛋白尿IgAN患者临床病理 特点及其预后分析 肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者临床病理特征存在显 著差异 肾活检时尿蛋白水平与IgAN患者长期预后显著相关，尿蛋 白0.30g/d时即展现出显著的高风险，尿蛋白0.50g/d是影 响IgAN患者长期预后的独立危险因素 3 伴急性肾损伤IgAN临床病理 特点以及预后分析 AKI在IgAN肾病患者人群中发生率并不低（9.94%） 伴有AKI的IgA肾病患者临床病理改变较重，肉眼血尿比例 较低。 急性肾小管间质性肾炎是最IgAN患者AKI最常见的原因。 IgAN数据系统的发现及提示 4 伴有肉眼血尿的IgA肾病患者 临床及病理特点以及预后分 析 伴有肉眼血尿发作的IgA肾病患者的临床及病理表现 相对较轻，肾脏预后相对较好。 但肉眼血尿的发作在早期IgA肾病患者却是肾病进 展的危险因素，这与新月体及袢坏死等病理活动性指 标相关。 5 伴高血压/恶性高血压IgA肾 病患者临床和病理特征及预 后相关分析 高血压发生率为32.7%，高血压危象在高血压IgAN 发生率为3.9%。 伴高血压IgA肾病患者临床和病理表现重：肾功能 较差，蛋白尿更严重，肾小球硬化、肾小管间质慢性 病变、肾血管损伤更严重。 年龄、慢性扁桃体炎、eGFR、尿蛋白、节段/球性 硬化、纤维素样坏死是IgA肾病患者发生高血压的独 立相关因素。 无和伴高血压组5年肾脏存活率分别为92.4%， 75.9%，2组间存在显著差异(P0.001)。 eGFR、球性硬化和纤维素样坏死为伴高血压IgA肾 病患者预后的独立相关因素。 6 血压节律性、变异性与 IgAN患者临床病理关系 以及预后分析 血压节律异常在血压正常或是高血压的IgAN患者普 遍存在，发生率高达80%以上。 血压节律异常IgA肾病患者肾功能较差且病理改变毛 细血管内细胞增生、小动脉管壁增厚、血管透明变性 显著增多。 eGFR水平、血尿酸、血IgA及肾小血管病变是IgA肾 病患者血压节律异常的危险因素。 7 伴不同程度新月体形成 的 IgAN的临床预后 新月体是影响IgAN预后的独立危险因素，其比例每 增加5%，发生肾脏病进展的风险相应增加12%。 对于非新月体型IgAN患者临床上也需重视，积极免 疫抑制治疗或许有助于改善其远期预后。 8 伴有毛细血管袢坏死IgAN 患者的临床和病理特点以 及预后分析 伴毛细血管袢纤维素样坏死的发生率约为8.8% 伴毛细血管袢坏死的患者