ARB在冠心病方面的应用.ppt

ACEI vs ARB 在冠心病方面的应用 内容提要 ACEI vs ARB在冠心病治疗中的地位 ACEI与ARB的作用机制的差异 合并高血压的冠心病患者的降压策略 关注冠心病患者的肾功能 AIRE：Lancet 1993;342:821828. SAVE : N Engl J Med 1992;327:669677 ISIS-4: Lancet 1995; 345: 669685 HOPE: N Engl J Med 2000;342:145153 ACEI治疗不同类型冠心病 AIREAIRE n=2,006n=2,006 明显心力衰竭明显心力衰竭 ISIS-4ISIS-4 n=58,050n=58,050 HOPEHOPE n=9,541n=9,541 SAVESAVE n=2,231n=2,231 心功能不全心功能不全 急性心肌梗死 + 心功能不全/心力衰竭 急性心肌梗死 冠心病 / 糖尿病 + 1 心血管危险因素 EUROPAEUROPA、PEACEPEACE 稳定冠心病 23 / 25 死亡危险 13.5 12.2 ？ 早期干预试验早期干预试验 （发病时间（发病时间48h48h） SAVE (EF 40%)SAVE (EF 40%) AIRE AIRE ( (临床心力衰竭临床心力衰竭) ) TRACE TRACE ( (室壁运动评分室壁运动评分,EF 35%) ,EF 35%) ACEI用于MI的循证医学证据 AMI后ACEI治疗患者死亡率 CONSENSUS-IICONSENSUS-II GISSI-3GISSI-3 ISIS-4ISIS-4 CCS-1CCS-1 总体总体 优势比优势比(95% CI)(95% CI) 220/3044 220/3044 (7.23%)(7.23%) 570/9682 570/9682 (5.89%)(5.89%) 2035/29,028 2035/29,028 (7.01%)(7.01%) 676/7460 676/7460 (9.06%)(9.06%) 死亡人数（死亡人数（n n）/ / 随机分组的总人数随机分组的总人数 (n) (n) 对照组对照组 1.01.01.251.251.51.50.750.750.50.5 727/7489 727/7489 (9.71%)(9.71%) 650/9712650/9712 (6.69%)(6.69%) 192/3046192/3046 (6.30%)(6.30%) 2171/29,0222171/29,022 (7.48%)(7.48%) 3501/49,2143501/49,214 (7.11%)(7.11%) 3740/49,2693740/49,269 (7.59%)(7.59%) ACEIACEI 有利于有利于ACEIACEI 有利于对照组有利于对照组 Odds reduction ( SD)Odds reduction ( SD) 7 27 2 ACE Inhibitor MI Collaborative Group. Circulation. 1998;97:2202-12. 早期干预早期干预 SMILE试验： ACEI治疗使NSTEMI患者1年死亡率降低43% 早期干预早期干预 Am Heart J, 2006, 152(3):470-477. 时间（天）时间（天） 生存概率生存概率 ACEIACEI 安慰剂安慰剂 ACEI治疗使心梗后患者的总死亡率降低26% Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581 SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析 ： 年年 0 0 0.050.05 0.10.1 0.150.15 0.20.2 0.250.25 0.30.3 0 0 1 1 2 2 3 3 0.350.35 0.40.4 4 4 ACEIACEI 安慰剂安慰剂 OR: 0.74 (0.660.83)OR: 0.74 (0.660.83) ACEIACEI组组: 702/2995 (23.4%): 702/2995 (23.4%) 安慰剂组安慰剂组: 866/2971 (29.1%): 866/2971 (29.1%) 总死亡率总死亡率 26% 晚期干预晚期干预 ACEI用于AMI患者的建议 类适应证、证据水平A ： AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室 功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死） AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异 常患者 AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者 所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用 07 07 中国中国ACEIACEI专家共识专家共识 中华心血管病杂志.2007年2月35卷2期：P97106. ACC/AHA 2007 STEMI指南（更新版） 二级预防 ACEI I 类推荐： 所有左室射血分数（LVEF）40、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾 病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证.（证据等 级：A） 非低危患者(低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受 血运重建）患者应开始并持续应用ACEI(证据等级：B) ARB LVEF40的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI时可应用ARB（I/A) 高血压患者不能耐受ACEI时可使用ARB可获益（I/B) 收缩障碍性心衰患者可考虑联合应用ACEI和ARB(IIb/B) Circulation. 2008;117:296-329 07 ACC/AHA UA和NSTEMI指南推荐 二级预防 伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%)、高血压、糖尿病 等UA和NSTMI后患者出院后必须长期使用ACEI。(I类推荐 A级证据) ARB用于伴有心衰或LVEF40% 且不能耐受ACEI的 UA/NSTMI患者出院后二级预防(I类推荐A级证据) Anderson et al.JACC Vol. 50, 2007:e1157 EUROPA/HOPE/PEACE研究荟萃分析： ACEI显著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的风险 -18 -14 -18-18 -23-23 -13 -25 -20 -15 -10 -5 0 复合终点全因死亡 心血管 死亡 非致死性 心梗卒中 需住院的 心衰CABG 与安慰剂比较的相对风险（%） P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036 Dagenais GR, et al.Lancet. 2006 Aug 12;368(9535):581-8. ACC/AHA冠状动脉和其他动脉粥样硬化性 疾病(CAD)二级预防指南（2006 update） ACEI 合并左室射血分数40%的患者；合并高血压、糖尿 病或慢性肾病的患者除非有禁忌症，均应开始并 持续接受ACEI治疗:I (A) 其它所有患者均可以考虑使用ACEI:I (B) ARB 合并心衰或左心室射血分数40%的心梗患者，如不 耐受ACEI则可应用ARB: I(A) 其它不耐受ACEI者则可考虑使用ARB:I (B) 与ACEI联合应用于收缩性心力衰竭的患者：IIb (B) Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372. ACEI为冠心病二级预防的初始和持续用药 ARB仅作为ACEI不耐受时的替代 2007中国慢性稳定性心绞痛指南 指南改善预后的药物治疗建议： 所有冠心病患者均能从ACEI的治疗中获益,指南中并 未推荐ARB作为慢性稳定性心绞痛改善预后的治疗药物 合并症推荐级别证据水平 糖尿病IA 心力衰竭IA 左心室收缩功能不全IA 高血压IA 心肌梗死后左室功能不全IA 中华心血管病杂志2007,35(3):195 ACEI用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性 血管疾病患者的建议 中华心血管病杂志.2007年2月35卷2期：P97106. 类适应证： 伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证 如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者 （证据水平A）。 07 07 中国中国ACEIACEI专家共识专家共识 ACEIACEI冠心病治疗的全程用药冠心病治疗的全程用药 危险因素（高血压危险因素（高血压, , 血脂异常血脂异常, , 粥样硬化粥样硬化 冠状动脉斑块形成冠状动脉斑块形成 MIMI 心衰心衰 左室功能紊乱左室功能紊乱 心肌重构心肌重构 内皮功能紊乱内皮功能紊乱 CONSENSUS-1987CONSENSUS-1987 V- HeFT I and II 1991V- HeFT I and II 1991 SOLVD-treatment 1991SOLVD-treatment 1991 SOLVD prevention 1991SOLVD prevention 1991 ISIS-IV 1993 SAVE 1992ISIS-IV 1993 SAVE 1992 AIRE 1993 GISSI-3 1994AIRE 1993 GISSI-3 1994 SMILE 1995SMILE 1995 死亡 斑块破裂 QUIET 2001QUIET 2001 HOPE 2000HOPE 2000 EUROPA 2003EUROPA 2003 PEACE 2004PEACE 2004 ASCOT ADVANCE ONTARGET试验计划 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261 研究设计 * *计划例数。实际=25,620 计划例数。实际=5,926 筛查 随机化（n=23,400）*随机化（n=6,000） 第6周随访第6周随访 每6月随访一次，共5.5年每6月随访一次，共5.5年 雷米普利 10 mg日 + 安慰剂 安慰剂 替米沙坦 80 mg日 + 安慰剂 替米沙坦 80 mg日 替米沙坦 80 mg日 + 雷米普利 10 mg日 ONTARGET主要终点事件 N Engl J Med 2008, 358;15 血管紧张素转换酶抑制剂在心血管疾病中地位是至关重要的血管紧张素转换酶抑制剂在心血管疾病中地位是至关重要的? ? 社论 John J.V. McMurray, M.D. Yusuf等人报道了正在进行中的单独使用替米沙坦以及联合使用 雷米普利的全球大规模临床试验（ONTARGET）。本期刊发表 的这篇文章对于临床实践具有重要的意义，它不但解释了试验设 计、管理和分析的复杂性，并且解释该试验以同样的方式比较新 的治疗方案和已被认可的治疗方案。作为第四大型的对照研究， ONTARGET研究证实，毋容置疑，血管紧张素受体拮抗剂（ ARB）在降低致死和非致死性心血管事件方面并不优于血管紧张 素转换酶抑制剂（ACEI） TRANSCEND研究 p旨在观察在目前已知最佳的标准治疗方案基础 上，对ACEI不耐受的患者应用美卡素能否使 CV高危患者临床长期获益 p观察心脑血管事件的一级终点: 心血管死亡、心肌梗死、卒中以及心衰住院 p二级终点 心血管死亡、心肌梗死、脑卒中 29届ESC，德国慕尼黑 TRANSCEND研究 一级终点事件替米沙坦组发生465例（ 15.7%），安慰剂组发生504例（17.0%）（ HR 0.92，95% CI :0.811.05，p=0.216） 二级终点事件替米沙坦组发生384例，安慰 剂组发生440例（RR 0.92，95%CI: 0.850.99 ），减少13% (p=0.048） 29届ESC，德国慕尼黑 Primary Outcome 25:951-958 BPLTTC（降压治疗试验协作组） CAMELOT DIAB-HYCAR EUROPA HOPE PART 2 PEACE PROGRESS SCAT CHARM-Added CHARM-Alternation CHARM-Preserved IDNT RENAAL SCOPE Val-HEFT LIFE VALUE AASK ALLHAT ANBP 2 CAPPP STOP 2 UKPDS ABCD (H) ABCD (N) JMIC-B ACEI （17项 ） ARB（9项 ） J Hypertens. 2007; 25:951-958 2007 BPLTTC 最新荟萃分析结果 J Hyperten. 2007; 25:9518. ACEIACEI在降压以外降低冠心病风险显著优于在降压以外降低冠心病风险显著优于ARBARB 相对其它降压方案，独立于降压 作用以外的冠心病事件风险 p=0.002 ARB是否增加心梗？ Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 ARB11项研究的荟萃分析结果： ATAT 1 1 ATAT 2 2 VasodilatationVasodilatation NO ReleaseNO Release ATAT 4 4 血管扩张 抗增殖 凋亡 心脏肥大 ATAT 2 2 和和 ATAT 4 4 如何如何 ？ ARBARB的机制受到挑战的机制受到挑战 血管紧张素-II 血管收缩血管收缩 炎症炎症 肥厚肥厚 PAI-1 PAI-1 释放释放 AT3 受体:作用目前 知之甚少。 Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 ARB与ACEI相比显著增加PAI-1的释放 85名高血压糖尿病患者治疗12周 FogariR et al.Am JHypertens.2002;15:316-20 *P=0.028 培哚普利与安慰剂相比 PAI-1 ng/dl * -10 -10 -5 0 5 培哚普利4mg 氯沙坦50mg 培哚普利4mg 氯沙坦50mg 4 ACEI与ARB对tPA的不同作用 血管紧张素原 血管紧张素 I 激肽原 ACE 失活性 （无活性的肽） 血管紧张素 II 肾素 PAI-1NO 缓激肽 NO t -PA ACEI对纤溶平衡系统的作用 ACEI ACEI同时作用于RAS和KKS系统 发挥双系统保护作用 肽链 内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang-(1-7) AT (1-7) 受体 ACE ACE 血管紧张素原 肾素 血管紧张素 I Ang II AT1受体 AT2受体AT3受体AT4受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管舒张 抗增殖 凋亡 血管完整性 PAI-1 ？ 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 BK B2受体 ACE-I 抑 制 抑 制 阻 断 ARB 关于Ang-(1-7) n是血管紧张素家族重要成员之一 n来源于Ang I和AngII, 被ACE降解失活 nACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高 nACEI抑制Ang生成Ang,可以使Ang转化为Ang-（1-7）而 增加Ang-(1-7)生成 nACEI抑制ACE而减少Ang-(1-7)的降解 n有血管扩张、保护内皮、抑制血管平滑肌细胞增殖、 调节水钠平衡作用 n与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用 中国心血管杂志2005, l0(1),60-62 小 结 ACEI在冠心病治疗方面具有充分的循证证据 权威指南均推荐ACEI是冠心病患者的基石用 药，ARB仅为ACEI不耐受时的替代 ACEI同时作用于RAS和KKS系统发挥双系统 保护作用 内容提要 ACEI vs ARB在冠心病治疗中的地位 ACEI与ARB的作用机制的差异 合并高血压的冠心病患者的降压策略 关注冠心病患者的肾功能 07欧洲高血压指南：心血管危险分层 SBP：收缩压, DBP：舒张压, CV：心血管，HT = 高血压， OD = 亚临床器官损害， MS： 代谢综合征 血压（mmHg） 其他危险因子 OD或疾病 正常 SBP 120129 或 DBP 8084 正常高值 SBP 130139 或 DBP 8589 1 级高血压 SBP 140159 或 DBP 9099 2 级高血压 SBP 160179 或 DBP 100109 3 级高血压 SBP180 或 DBP110 无其他危险因子平均危险平均危险 危险 轻度增高 危险 中度增高 危险 高度增高 1-2个危险因子 危险 轻度增高 危险 轻度增高 危险 中度增高 危险 中度增高 危险 极高度增高 3个危险因子、 MS、OD、糖尿病 危险 中度增高 危险 高度增高 危险 高度增高 危险 高度增高 危险 极高度增高 确诊的心血管 或肾脏疾病 危险 极高度增高 危险 极高度增高 危险 极高度增高 危险 极高度增高 危险 极高度增高 冠心病的患者属于极高危患者 J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87. 07 07 欧洲高血压指南：欧洲高血压指南： 冠心病患者起始即需联合降压冠心病患者起始即需联合降压 极高危患者的目标血压应至少小于130 / 80mmHg 极高危患者优选2种降压药物联合作为初始降压方 案以期血压尽早达标 在许多情况下某些药物无论作为起始治疗又或作 为联合治疗的一部分均优于其他药物 J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87. 07 07 欧洲指南对联合用药的推荐欧洲指南对联合用药的推荐 噻嗪类利尿剂 ACE 抑制剂 -阻滞剂 血管紧张素受体 拮抗剂 钙拮抗剂 -阻滞剂 ACEI + CCBACEI + CCB ACEI + ACEI + 利尿剂利尿剂 降压达标降压达标 ，降低长期心血管风险，降低长期心血管风险 J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87. J Hypertens. 2007;25(6):1105-87. 2007 2007 欧洲高血压指南欧洲高血压指南 中国中国ACEIACEI专家共识专家共识 共同推荐：共同推荐： 联合ACEI是优选的降压方案之一 中华心血管病杂志.2007年2月35卷2期：P97106. A Avoiding voiding C Cardiovascular Events throughardiovascular Events through COMCOMbination Therapy in bination Therapy in P Patients atients LILIving with ving with S Systolic ystolic H Hypertensionypertension 在收缩性高血压患者中联合降压治疗预防在收缩性高血压患者中联合降压治疗预防 心血管事件的临床试验心血管事件的临床试验 Kenneth Jamerson1, George L Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J Velazquez4, and Michael A Weber5 代表 ACCOMPLISH 研究人员 ACCOMPLISH: ACCOMPLISH: 设计设计 * B-受体阻滞剂; a-受体阻滞剂; 可乐定; (袢利尿剂) 14 天第 1 天第 1 月第 2 月5 年 筛选 氨氯地平 5 mg + 贝那普利 20 mg 随机化 贝那普利 40 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg 贝那普利 40 mg + 氢氯噻嗪 25 mg 自由增加降压药物* 第 3 月 自由增加降压药物 * 氨氯地平 5 mg + 贝那普利 40 mg 氨氯地平 10 + 贝那普利 40 mg 苯那普利20 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg 滴定治疗直至 血压140/90 mmHg; 糖尿病患者或肾功能不全患者130/80 mmHg 基线水平 控制率 ACCOMPLISH:ACCOMPLISH: 初始联合治疗获得罕见的血压控制率初始联合治疗获得罕见的血压控制率 37.237.9 血管紧张素转换酶抑 制剂 / 氢氯噻嗪 N=5,733 控制率 (%) 血管紧张素转换酶抑 制剂 / 钙离子拮抗剂 N=5,713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78.5 81.7 随访30个月时 P0.001 血压控制定义为 140/90 mmHg 主要和其他终点主要和其他终点 复合复合 CVCV发病率发病率/ /死亡率死亡率 主要血管成形术主要血管成形术 CVCV硬终点硬终点 (CV(CV死亡死亡, , 非致死性心梗非致死性心梗, , 非致死性非致死性 中风中风) ) 全因死亡全因死亡 主要终点发生率, 基于 3/24/2008的统计分析 (Intent-to-treat population) 危险比危险比(95%)(95%) 0.80 (0.720.90)0.80 (0.720.90) 0.79 (0.680.92)0.79 (0.680.92) 0.80 (0.680.94)0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08)0.90 (0.751.08) 0.50.51.01.02.02.0 Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 2008年3月初步结果 首次出现心血管事件发病 /病死时间 (days) 累积事件发生率 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 0200400600800100012001400 主要终点事件生存曲线分析主要终点事件生存曲线分析 危害比 (95% 可信区间): 0.80 (0.72, 0.90) 危险性降低 20% p = 0 650 526 .0 002 血管紧张素转换酶抑制剂 / 氢氯噻嗪 血管紧张素转换酶抑制剂 / 钙离子拮抗剂 2008年3月初步结果 冠心病合并高血压患者属极高危患者冠心病合并高血压患者属极高危患者 极高危患者应优选极高危患者应优选2 2种降压药物联合作为初始种降压药物联合作为初始 降压方案，以期血压尽早达标降压方案，以期血压尽早达标 联合联合ACEIACEI是冠心病患者优选的降压方案是冠心病患者优选的降压方案 小 结 内容提要内容提要 ACEI vs ARBACEI vs ARB在冠心病治疗中的地位在冠心病治疗中的地位 ACEIACEI与与ARBARB的作用机制的差异的作用机制的差异 合并高血压的冠心病患者的降压策略合并高血压的冠心病患者的降压策略 关注冠心病患者的肾功能关注冠心病患者的肾功能 冠心病治疗仅仅关注降压 和心血管保护足够吗？ 研究结果显示：研究结果显示： 73.7%73.7%的冠心病患者伴有不同程度肾功能不全的冠心病患者伴有不同程度肾功能不全 Hao Liu, et al. Heart Vessels. 2007；22:223228. nGFR 90ml/min/1.73 m2 nGFR 60ml/min/1.73 m2 （CKD） nGFR 60-90ml/min/1.73 m2 73.7%73.7% 研究结果显示：研究结果显示： 不同类型的冠心病患者不同类型的冠心病患者CKDCKD的患病率有显著性差异的患病率有显著性差异 CKD P值 冠心病患者入院时特征 急诊 择期入院 CHD诊断 稳定性心绞痛 陈旧性心梗 急性冠脉综合征 共存前面两项以上(其它） 375 （30.4） 496 （21.8) 191 (24.2) 139 (34.8) 422 (21.8) 119 （30.8) 0.001 0.001 Hao Liu, et al. Vessels. 2007；22:223228. 准确评估肾功能指标准确评估肾功能指标 GFRGFR还是血清肌酐还是血清肌酐? ? 估算 GFR (ml/min) 估算 GFR 血清肌酐 血清肌酐 (mmol/L) 年龄 Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20 40岁以后，GFR几乎是呈线性下降的 肾脏病膳食改良试验 MDRD 方程 eGFR Group. JASN, 17: 2937-2944, 2006 适合中国人群的MDRD简化方程： c-eGFR (ml/min/1.73m2) 175 Pcr -1.234 age -0.179 0.79 if female MDRD 简化方程： eGFR (ml/min/1.73m2) 186 Pcr-1.154 age -0.203 0.742 if female 蒙诺蒙诺 ： 肝肾双通道代偿排泄，无需调整剂量的肝肾双通道代偿排泄，无需调整剂量的ACEIACEI 1. Singhvi SM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1988; 25(1):9-15. 2. Hui KK, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49:457-67. 蒙诺蒙诺 ： ： 肾功能不全患者使用蒙诺肾功能不全患者使用蒙诺 极少引起药物蓄积极少引起药物蓄积 *不同程度肾功能患者与正常肾功能患者的血药浓度-时间曲线下面积比率 1. Kaplan NM, et al. Drug Investigation 1991; 3 (Suppl. 4): 311. 2. Kaiser G et al. Amerucan Journal of Hypertension. 1989;117:746-750. 3. Perindopril product monograph(1989). 蒙诺蒙诺 是真正肝肾双通道代偿排泄的是真正肝肾双通道代偿排泄的ACEIACEI 肾功能不全患者无需调整剂量肾功能不全患者无需调整剂量 药物药物 经肾排泄经肾排泄 （%） 剂量及给药方法剂量及给药方法 肾功能衰竭时的剂量及肾功能衰竭时的剂量及 给药方法给药方法* * 卡托普利卡托普利959512.5 100 mg, tid12.5 100 mg, tid6.25 12.5 mg, tid6.25 12.5