曲普瑞林在体外受精辅助生殖(学习版).ppt

醋酸曲普瑞林在辅助生殖领域的应用,金赛药业医学部,主要内容,曲普瑞林的概述 曲普瑞林药代动力学 曲普瑞林在体外受精辅助生殖中的应用,天然促性腺激素释放激素介绍,天然的促性腺激素释放激素 (GnRH) 于1971年由Schally 等1首次分离出来并进行定性 GnRH 的脉冲式释放能够促进促卵泡素 (FSH)和黄体生成素(LH)的合成和释放 天然的GnRH 是由位于下丘脑内侧基地部弓状核神经元产生的一种十肽 第2，3 位氨基酸可促进促性腺激素释放 第6为氨基酸与酶解有关 第1，6，10位氨基酸对于维持GnRH 的三维结构非常重要，并与受体结合,Schally AV, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1971. 43(2): 393-9,天然GnRH 的作用,GnRH 与位于垂体前叶促性腺激素细胞上的特异的跨膜受体结合；这些受体进而出现二聚体化，随后启动了一系列细胞内级联反应，最终合成并分泌FSH和LH 一旦跨膜受体二聚体完成了信号传导，即进入细胞内崩解，受体单体返回到细胞表面重新与下一次脉冲式释放的GnRH 结合开始新的周期,曲普瑞林概述,曲普瑞林 (triptorelin)是GnRH 激动剂，是将天然GnRH 分子结构中的第6位左旋氨基酸 (甘氨酸)，以右旋色氨酸取代的产物 氨基酸序列第6位的氨基酸被替代有利于防止GnRH 激动剂被GnRH 酶所降解，且GnRH 激动剂与GnRH 受体结合的稳定性比天然GnRH 提高100-200倍 曲普瑞林提高了GnRH 的稳定性以及与受体的亲和力 曲普瑞林作用与GnRH 相同，但作用更强更持久,曲普瑞林作用原理 (1),GnRH 激动剂的短期效应与GnRH 非常相似，它与GnRH 受体结合，使受体发生二聚体化，启动一系列细胞内级联反应，最终使促性腺激素细胞合成与分泌FSH和LH “起爆效应”：给予激动剂的短时间内，可诱导垂体释放大量LH 和FSH 以及GnRH 受体的增加。给药12小时内，FSH浓度升高5倍，LH 升高10倍，雌二醇升高4倍,曲普瑞林作用原理 (2),曲普瑞林的药代动力学特征,在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射100g Tmax：0.630.26 hr Cmax：1.850.23 ng/ml 生物半衰期：7.61.6 hr 总血浆清除率：16128 ml/min 分布容积：104.111.7 L,曲普瑞林的代谢,曲普瑞林在人体的代谢目前尚未阐明 可能与肝脏微粒体酶 (细胞色素P450) 药代动力学数据说明由组织降解产生的C-端片段可在组织内完全降解或在血浆迅速降解或由肾脏清除,曲普瑞林适应症,曲普瑞林适应于治疗一般需要把类固醇性激素血清浓度降至去势水平的患者 金赛曲普瑞林 (Jintrirelin)适应症： 男性：激素依赖性前列腺癌 女性：子宫内膜异位症、子宫肌瘤、辅助生殖技术 (ART)，例如体外受精术 (IVF) 用法用量： 常用剂量：每天1次皮下注射0.5 mg，连续7天；然后每天1次皮下注射0.1mg，作为维持剂量 体外受精术：每天1次皮下注射0.5mg，7-10天；然后每天1次皮下注射0.1mg,金赛曲普瑞林使用说明书,辅助生殖技术的概念,概念：辅助生殖技术 是指对配子或者基因物质的体内外系统操作而获得新生命的技术 包括： 人工授精 体外受精-胚胎移植 (in-vitro Fertilization and Embryo Transfer, IVF-ET) 单精子卵细胞胞浆内显微授精 (ICSI),诱发排卵和超排卵的概念,辅助生殖技术的重要内容之一是调节卵巢的排卵功能 诱发排卵 (Induced Ovulation)： 在有排卵障碍的病人中采用药物或手术的方法诱发卵巢的排卵功能，一般以诱导单卵泡或少数卵泡的发育为目的 超排卵(Superovulation) ：又称控制的卵巢刺激 (Controlled Ovarian Stimulation)： 以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟，其应用的对象本身多有正常的排卵功能,在卵泡的募集阶段使用曲普瑞林，利用给药初期的一个短促的血浆促性腺激素高峰，从而增加卵泡募集的数量 根据GnRH-a对垂体降调节作用的特点： 减少早发LH峰 (Premature LH Surge )的发生：早发LH峰在卵子成熟阶段不恰当的引发卵细胞的减数分裂的恢复，严重影响卵子的质量 减少内源性的LH分泌：降低循环LH水平，减少卵子暴露在超高水平LH的可能，特别是基础LH水平升高的多囊卵巢综合征病人 使卵巢在药物去垂体的状态下相对“停止”活动一定的时间，然后使用外源性促性腺激素，使卵巢内的卵泡能同时启动发育，从而争取在同一时点获得更多的成熟卵子,超排卵中曲普瑞林的作用 (1),基础LH 水平的升高对卵母细胞和胚胎的质量具有负面影响，从而也影响妊娠率 使用激动剂预处理可以显著降低LH 峰出现的几率 在激动剂广泛应用前，由于早发性LH 峰的出现，大约有20% IVF 刺激周期被取消。使用激动剂后，这个比例降低到2%，而受精率和着床率则提高了,超排卵中曲普瑞林的作用 (2),曲普瑞林的临床使用方案 (1),根据曲普瑞林在月经周期中开始使用的时间、与超排卵的Gn配合使用情况分成3种不同的方案，包括： 完全抑制垂体的“长方案” 利用“起爆效应”的“短方案”和“超短方案”,长方案：最常使用 利用曲普瑞林的垂体降调节功能 控制和促进卵巢内多个卵泡的同步化发育和成熟，抑制内源性LH峰，阻遏卵泡过早黄体化及卵子早熟 一般于IVF 周期前月经周期的黄体中期开始使用曲普瑞林，由于其激发作用可使Gn暂时升高，1014天后即可达到降调节作用,曲普瑞林的临床使用方案 (2),长方案优点： 卵泡的发育完全受外源性Gn控制，避免了内源性过高水平的LH或不适宜的LH峰 在IVF 周期中，长方案一般是最有效的，也最常使用 长方案缺点： 治疗时间较长 更多地需要人绝经期促性腺激素 (hMG)，相对费用较高 在垂体脱敏后其功能恢复需要时间，因此有必要使用黄体酮或人绒毛膜促性腺激素(hCG) 进行黄体支持,曲普瑞林的临床使用方案 (3),超短方案 仅利用曲普瑞林对垂体最初的激发作用，使FSH分泌增加，从而强化卵泡的募集，同时给予外源性促性腺激素，促进卵泡发育