HDLHDLC研究的现状与展望.ppt

北京协和医院心内科 严晓伟 HDL、HDL-C研究的现状与展望 CHD与HDL-C Framingham Heart Study Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977; 62: 707714 0 50 100 150 200 每千人冠心病发病率 167 事件率 (%) Interaction, p=0.03 HDL-C 水平分组 44 HDL-Cholesterol 事件率 (%) Interaction, p=0.98 Sacks F et al. Circulation 2000; 102: 1893-1900 N 2600 /组 安慰剂 普伐他汀 12 17 22 27 32 他汀不能消除低HDLC相关的CHD危险 非诺贝特对糖尿病血脂异常的作用 Feher MD et al, Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-99 N = 32, 12周治疗期 基线: TC 7.5 mmol/l, LDL-4.7 mmol/l HDL-C 1.2 mmol/l, TG 3.1 mmol/l 与安慰剂相比，所有变化均有统计学差异 安慰剂校正后与基线比较的变化 非诺贝特组LDL颗粒分布 安慰剂组LDL颗粒分布 非诺贝特治疗延缓了冠状动脉粥样硬化进展 最小腔径 0.00 -0.02 -0.04 -0.06 -0.08 -0.10 mm -40% CHDCHD进一步发展进一步发展 Lancet 2001; 357: 905-910 % Change 狭窄百分比 4.00 2.00 0.00 -42% 平均腔径 0.00 -0.02 -0.04 -0.06 -0.08 -0.10 mm -25% 与基线比较的造影改变 p = 0.029p = 0.020p = 0.171 安慰剂 微粒化非诺贝特200mg VA-HIT VA-HIT ：HDL-CHDL-C是是CHDCHD事件的独立预测因子事件的独立预测因子 治疗后治疗后HDL-CHDL-C越高，越高，CHDCHD事件率越低事件率越低 Adapted from S. Robin. Presented AHA, 1999 治疗后HDL-C水平分组 (mg/dL) 吉非贝齐组CHD事件率 (%) ARBITER 2: 血脂的平均变化 HDL-CLDL-C 甘油三酯 Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-7 21* -2 -5 -13 -5 *p=0.002 % 0 ARBITER 2: CIMT相比于基线（ 12m） CIMT的变化（mm） 组内比较组内比较 他汀+ 烟酸 n 安全 n 2/3的患者出现潮 红 n 依从性 90% 组间比较组间比较: : P P=.08, ITT =.08, ITT 分析分析 组间比较组间比较, P, P=.048.=.048. 0.044 mm (P.001) 0.014 mm (P=.23) 他汀+ 烟酸 他汀 + 安慰剂 Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-3517. ARBITER 2: 终点事件 n 复合临床终点 不稳定心绞痛/心梗入 院 中风 猝死 血管再通术 Patients with Event (%) P = .20 9.6 3.8 60% 他汀 + 安慰剂 他汀 + 烟酸 Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-3517. 进一步对升高HDL-C新途径的探索 Torcetrapib系列研究 3 项替代终点研究： ILLUSTRATE1、 RADIANCE 12、 RADIANCE 23 1 项临床终点研究： ILLUMINATE4 1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会 4. Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22. Torcetrapib的临床终点研究： ILLUMINATE 4-6周阿托伐他汀 导入期，LDL-C 降至100mg/dL (2.6mmol/L) Torcetrapib + 阿托伐他汀 阿托伐他汀 计划随访4.5年 入选患者特征人数主要终点 男性或绝经 后女性 符合他汀治疗标 准 任意HDL-C水平 CHD或等危症（2型DM） 15,067 来自7个国家 主要心血管事件 冠心病死亡、非致死 性心梗、卒中、不稳 定心绞痛住院 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22 Torcetrapib显著升高HDL-C (72.1%)， 主要终点事件风险未降反增 100 98 96 94 92 90 090180270360450540 630720810 未发生事件的患者比例(%) *主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛 Hazard Ratio 1.25 P=0.001 阿托伐他汀 事件数: 373 Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数：464 随机分组后时间（天） Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22 25% 对Torcetrapib/阿托伐他汀组 的Post-hoc分析 HDL-C 60 mg/dl作为参照 *P0.05 ILLUMINATE研究被迫提前终止， 对HDL-C的探讨依然在继续 n 什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？ 药物本身的副作用！Torcetrapib的靶点外效应： 如影响血管紧张素-醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高 CETP抑制剂的类效应？ 虽升高HDL-C水平，但影响HDL功能？使HDL不能有效转运 ？ n HDL如何影响动脉粥样硬化进程？ Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22 Torcetrapib 的替代终点研究： 升高HDL-C，未能影响动脉粥样硬化进程 研究人群干预措施 检测指 标 HDL-C （vs. 对照组） 是否显著逆 转斑块 ILLUSTRATE1冠心病 Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 IVUS61% X RADIANCE 12 遗传性家族 性高胆固醇血 症 Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 CIMT 51.9% X RADIANCE 23 混合性高脂血 症 Torcetrapib阿托 伐 vs. 阿托伐 CIMT X 1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会 Torcetrapib相关研究（均随访2年）： 受试者收缩压升高了4.6mmHg Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705 对HDL-C作用的大讨论 HDL的“质”比HDL-C的“量”更重要 n HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影 响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关 n 单纯血浆HDL-C水平不能代表HDL功能，HDL本身的 功能具有两面性 n HDL与心血管疾病的关系还有待探索 Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705 HDL通过影响胆固醇逆转运发挥作用 SR-BI的跨膜结构 （或以二聚体形式发挥作用） 肝SR-BI选择性摄取HDL-C HDL-C “HDL-C”具有两面性 The two faces of the good cholesterol “好” HDL-C： 正常的、抗炎症HDL-C 对胆固醇逆转运有作用 控制MCP-1水平 apoA-1协助HDL-C进行胆固 醇逆转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705 “坏” HDL-C： 受损的、促炎症HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响HDL- C的胆固醇逆转运、抗炎、抗 氧化作用 促进MCP-1和粘附分子生成 HDL的代谢途径，导致形成不同的 HDL颗粒 Daniel J. Rader The Journal of Clinical Investigation 2006;116:3090-3100 什么原因促使“好”HDL变“坏”？ The two faces of the good cholesterol n 研究显示，下列因素会影响HDL的功能 外科手术1 流感2 慢性系统性炎症 3, 4 ，如冠心病 、糖尿病、CTD等 1.Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767 2.Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288. 3. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. 4. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705 在上述原因作用下，HDL颗粒构成发生改变，从而失去抗动脉粥样硬 化作用。这种改变包括： HDL上的apoA-1含量减少，结构功能受损，影响胆固醇逆转运 HDL内的抗氧化酶(如对氧磷酸)含量减少，同时形成氧化性磷脂 Torcetrapib的研究对现实的意义