不对称催化氢化反应.ppt

不对称氢化反应 Asymmetric Hydrogenation o 在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对 sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括： 化学还原反应)是最实用的。 o 不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的 sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式 ，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的 生成。 三种形式如下： o 这三种不饱和形式双键在药物化学的合成 中均会遇到。 o 近年来，不对称氢化反应的研究与发展在 诸多的反应中一直处于领先地位。 o 由孟山都公司开发成功的L-多巴合成，应 用不对称氢化反应得到94%的对映体过量， 底物/金属催化剂比可达到20000：l 。 o 诺华(Novartis)公司开发的手性Ir（I）配 合物催化剂，用于合成除草剂(S)-异丙甲草胺 （metolachlor）的重要中间体，能高效地完 成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业 化的又一成功例子。 o 据统计在己工业化的不对称反应应用实例 中，不对称氢化反应约占到70%。 本部分内容提要： o一、 C=C双键的不对称氢化反应 ； o二、 C=O双键的不对称氢化反应 ; o三、 亚胺的不对称氢化反应。 一、 C=C双键的不对称氢化反应： o1、 -乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对 称氢化反应； o2、 ,-不饱和羧酸及其衍生物的不对称 氢化反应。 o 在C=C双键不对称氢化反应的研究中人 们发现，当C=C双键上带有极性基团时， 往往可以得到较高的光学产率。 o 这是因为：这些极性基团可以和催化剂 的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成 的配合物的刚性，从而提高了反应的对映 选择性。 o 极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧 基、酯基、羰基、羟基等。 o 近年来，简单烯烃的不对称氢化反应 的研究也取得了进展，在金属铱、钛等 催化剂的作用下，也获得了很好的对映 选择性。 1、 -乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不 对称氢化反应： o -乙酰胺基丙烯酸 及其衍生物是最早 进行不对称催化氢 化反应并获得成功 的烯烃底物。 o 化学结构见右图： （1）基本化学反应： （2）基本反应体系： o氢源： H2 o手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常 用的是手性铑催化剂 配体为手性膦配体 C2对称性 ）等 o底物： -乙酰胺基丙烯酸及其衍生物 举例说明： o 从表中可以看出： -乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑-手性 二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选 择性已经接近或达到100%。 手性膦配体的基本结构： （3）对底物的要求： o为获得高对映选择性，底物必须具备： o 烯烃-碳上必须有强的电负性基团； o 除C=C双键外，需要有第二个配位基 团，以便与中心金属生成整合环，增强配合 物的刚性； o Z-构型比E-构型选择性高。 原因解释： o NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双 键和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双 键和羧基配位。 o Z -构型-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具 有很高的对映选择性； o E-构型底物在同样条件下的不对称氢化 反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。 （4）烯胺的不对称氢化反应： o 在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺 (enamide)也可以发生不对称氢化反应。 o 烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺 (或手性胺)的有效方法之一。 o 催化反应见下表: （5）应用举例： o 手性膦配体的手性中心位于磷原子上。 当烷基为叔丁基时，与Rh(NBD)2+BF4-生 成的催化剂在-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不 对称氢化反应中获得了99.9% e.e.的对映选 择性。 （S）-奈普生的不对称氢化： o 利用Rh(I)-DIOP配合物为催化剂，可以不 对称还原烯胺 1 ，获得92% e.e. 的光学产率 。 o 该部分化合物包括：,-不饱和羧酸、 ,-不饱和酯、,-不饱和酰胺的不对称 氢化反应，较引人注目的是-芳基丙烯酸 的不对称氢化反应。 2、,-不饱和羧酸及其衍生物的不 对称氢化反应： o 具有光学活性的-芳基丙烯酸是一类 有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生（ naproxen）和异丁基布洛芬（ibuprofen ）。 o 铑-手性二膦催化剂同样也适用于, -不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反 应。 o 例如，（S）-奈普生的不对称合成 。 o 再如： Mibefradil 1 是一种新型钙拮 抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为了 引入手性中心合成该化合物的关键中间 体是（S）-2，它可以通过不饱和酸3的 不对称氢化反应一步合成： o 具有C2对称性的手性半咕啉（ semicorrins，A）和钴的配合物， 在NaBH4的存在下，是催化,-不 饱和羧酸酯和,-不饱和酰胺氢化 的有效的对映选择性催化剂。例如 ： o 当底物中有共轭双键时，该反 应只高选择性地氢化还原,-不饱 和双键，而对，-双键不发生反 应。例如： 2、C=O双键的不对称氢化反应 o 带有官能团的光学活性仲醇，是 合成具有生物活性化合物的重要中间 体。而通过前手性酮的不对称氢化反 应，是获得具有光学活性仲醇的重要 途径。 o 对带有手性配体的Rh和Ru配合物催化 的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究 工作后，人们发现含有卤素的Ru-BINAP 配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应 的有效催化剂。通常情况下，反应都具有 很高的对映选择性。 o 近年来，对酮的不对称氢转移 反应做了很多研究。人们发现Rb、 Ru、Ir等金属配合物是芳基、烷基 酮不对称氢转移反应的有效催化剂 。 o2.1带有官能团的酮的不对称氢化反应 o 酮带有的官能团可以是卤素、羟基、 胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不 对称氢化反应可以得到具有光学活性的 卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟 基酯等有重要用途的化合物。 o 带有官能团的C=O双键的不对称氢化 反应示意图如下： （1）-卤代酮的不对称氢化反应： o 2-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生 成2-氯-1-苯乙基醇。 o 溶剂的性质对反应的对映选择性有影响。 o 醇作溶剂时，对催化剂活性的影响是：甲醇 乙醇异丙醇。 o 2-氯苯乙酮也可以在非质子性溶剂，如甲苯 、己烷、乙醚中进行不对称氢化，但氢化反应 的对映选择性与醇作溶剂的情况相反，在非质 子k溶剂中，(-)-2-氯苯乙醇是主要的对映异构 体。 o 此外，羧酸根的影响也不容忽视。 在甲苯溶液中，当催化剂中的羧酸根为 三氟乙酸根、2,6-二氟苯甲酸根、苯甲 酸根和4-甲氧基苯甲酸根时，对映选择 性分别为26%、50%、60%和67%e.e. 。 o 硼烷衍生物硼杂恶唑烷（又称为 CBS反应试剂，A），在羰基化合物的 不对称还原中是极为成功的，获得了高 对映选择性的结果。硼杂恶唑烷催化的 对映选择性还原在有机合成中的应用， 可以通过下列实验加以说明。 o 硼杂恶唑烷(例如：化合物A)与欲被原的酮 和还原剂硼烷结合，将两者拉拢以便反应，在 反应完成后除释放出产物外，硼杂恶唑烷又可 以循环前述的功能。 o 因此硼杂恶唑烷催化剂的作用与酶相似， 有人称这类催化剂为化学酶(chemzyme)。也就 是说，硼杂恶唑烷分子虽然小，但其作用和酶 类似，具有高效和高选择性的特点。 o 硼杂恶唑烷催化的对映选择性还原在有机合成和药物 合成中的用途举例说明如下： o 在前列腺素的合成中，酮内酯化合物 a是合成关键中间体。化合物a在CBS-b 催化下被还原生成（15R）-b，R/S非对 映异构体的比例为91：1，为前列腺素合 成中C-15立体化学控制，提供了一个实 用的方法。 o 硼杂恶唑烷体系也可以用于（R）-氟 西汀的制备。（R）-氟西汀制备的关键 步骤是-氯代苯丙酮1还原，生成可以结 晶的产物2。用CBS试剂进行对映选择性 还原，反应的产率超过99%，e.e.值可以 达到94%。 （2）-氨基酮的不对称氢化反应： o -氨基酮的不对称氢化反应生成具有 光学活性的氨基醇。例如：在（R，S）- BPPFOH-Rh配合物手性催化剂催化下， 3，4-二羟基苯基-N-甲基甲胺基酮发生不 对称氢化反应，生成肾上腺素，e.e. 达到 95%。 （3）-和-羰基羧酸衍生物的不对称氢化 反应： o -和-羰基羧酸衍生物可以是-和- 羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这 些化合物的不对称氢化反应，生成相应 的具有光学活性的-和-羟基基酸酯、羟 基酰胺及羟基内酯等。它们是合成许多 重要化合物的中间体。 o 例如：利用-羰基酰胺的不对称氢化反应，成 功合成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体手 性-羟基酰胺2。 o Ru（II）-AMPP配合物是常用的- 和-取代酮的不对称氢化反应催化剂。例 如：如下反应组合，但是，对邻二酮类 化合物，反应的对映选择性不高；而对- 取代酮酯来说，可以取得中等以上的对 映选择性。 o2.2 简单酮的不对称氢化反应 o 简单酮的不对称氢化反应难以得到高对 映选择性的产物。因此，设计和合成用于 简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选 择性催化剂一直是化学家们关心的问题。 o 近年来，Noyori发现了由Ru-BINAP 手性二胺-KOH组成的三元催化体系，它对 各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反 应有很好的效果。 o 最近报道了由RuBICP-手性二胺- KOH组成的催化体系，它对芳香酮及其 他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好 的对映选择性。特别是在2-乙酰基噻吩 及其衍生物的不对称氢化反应中，得到 了93%e.e.的对映选择性。 3、亚胺的不对称氢化反应 o 含氮的手性化合物在自然界分布很广 ，其中很多是重要的生物活性分子。在 这些化合物中，所含的氮在生物活性中 起着重要的作用。为了合成这些手性的 含氮化合物，亚胺的不对称氢化反应是 常用的方法之一。 o 在亚胺不对称氢化反应的早期研究 工作中，对映选择性比较好的例子是4- 甲氧基苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反 应。 o C=N双键(主要是亚胺)的不对称氢化 反应，不如C=C双键和C=O双键的不对 称氢化反应研究的那样多、那样深入。 原因是对大多数催化体系，前手性亚胺 的不对称氢化反应只给出中等的光学产 率，而且反应的转化率往往也较低。 o 这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯 烃和酮的不对称氢化反应更复杂，除了 催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺 Z、E异构化的问题。 o 在反应过程中，亚胺会发生Z、E异 构体的相互转化，亚胺以两个几何异构 体混合物的平衡状态存在。当手性催化 剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡 态。这很可能是造成对映选择性低的原 因。 o 二苯基桥联的二茂钛的配合物（R）-A ，在正丁基锂存在下，是亚胺化合物不对 称氢化反应的优良催化剂，不但反应产率 很高，而且立体选择性也高达98% e.e.。 同时，实验结果显示：反应的对映选择性 与所用的金属茂催化剂的对映异构体纯度 有关系。 o 当C=N双键位于环状结构中，亚胺的 Z、E异构化问题就不存在了。