ESC血脂指南2--不同人群的降脂治疗.ppt

海军总医院心脏中心 Department of Cardiology, PLA Navy General Hospital ESC/EAS血脂控制指南 -不同人群的降脂治疗 裘毅刚 一、家族性高脂血症 1、家族性混合性高脂血症 2、家族性高胆固醇血症 3、家族性高脂蛋白血症 4、家族性脂蛋白脂酶缺乏症 5、其它类型的脂蛋白代谢的异常 1、家族性混合性高脂血症（FCH） 发病率约为1/100 早发CAD的重要因素 表现为LDL-C和/或TG的升高 多基因和环境因素共同作用的结果 1、家族性混合性高脂血症（FCH） 诊断FCH： combination of apo B 120 mg/dL + TG 1.5 mmol/L(133 mg/dL) with a family history of premature CVD 他汀治疗有助于降低FCH的CV风险 2、家族性高胆固醇血症 是一种常染色体显性遗传性疾病 。 临床表现：高胆固醇血症，特征性黄色瘤，如肌 腱黄色瘤、皮肤黄色瘤；角膜弓；早发冠心病和 阳性家族史等 。 LDL-R和Apo B的基因突变，导致功能障碍或异常 ，血浆TC升高。 分为纯合子型和杂合子型： 纯合子型FH患者症状明显， 而且极其罕见，发病率为百万分之 一。患者几乎没有正常的LDL-R， 血清TC水平很高，一般在18.l 31.1mmolL之间。 纯合子 FH多在10岁左右就 出现冠心病的症状和体征，降主动 脉、腹主动脉、胸主动脉和肺 动 脉主干易发生严重的动脉粥样硬化 ，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄 色瘤斑块，多在30岁以前死于心血 管疾病。 杂合子型FH患者症状则较轻，在人群中并不少见 ，发病率为1/500。这类患者LDL-R数目仅为正常 数目的一半左右，故其TC水平较正常人明显升高 ，大部分患者TC水平为6.815.8mmolL。患 者常常过早发生冠心病。 HeFH诊断标准 治疗措施 生活方式干预： 饮食控制：生长中的小孩每日卡路里脂肪尽 量小于30。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有 益降低血中胆固醇。 远离烟草 药物治疗：他汀，或与胆固醇吸收抑制剂、胆汁 酸螯合剂连用 早期发现并干预atherothrombotic disease 3、家族性高脂蛋白血症 发病率较低，常染色体隐性遗传，多数为Apo E2 的纯合子（CM和IDL代谢）。 家族性高脂蛋白血症并不完全是由纯合子Apo E2所致，常伴有其它的脂代谢紊乱，如：HTG, diabetes mellitus, obesity, or hypothyroidism TC和TG均明显升高，CAD风险极高，动脉粥样 硬化速度高于一般人群。 A simple screening test for familial dysbetalipoproteinaemia is to measure the ratio of apo B to TC. If this is 15 mmol/L(1330 mg/dL) TG代谢障碍同样可见于apo C2 ，apo CIII and apo A5的基因缺陷。 Familial LPL deficiency is a rare cause of severe HTG which may cause severe disorders of the pancreas. 5、其它类类型的脂蛋白的基因异常 Abetalipoproteinaemia：steatorrhoea, neurological and other complications analphalipoproteinaemia：absent levels of HDL- C lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency：very low levels of HDL-C 二、儿童 1、高脂肪、高热卡食物、过多饮用含糖饮料和运 动过少是造成儿童肥胖的两大主要原因。 2、肥胖是儿童发生高血脂、高血压、糖尿病以及 代谢综合征等疾病的重要病理基础 3、儿童高脂血症最重要的治疗是饮食控制 4、仅在家族性高脂血症时需要降脂药物治疗 5、尽管他汀是HeFH治疗的有效的药物，但仅在 10-18岁的HeFH患儿中谨慎使用。 三、女性 目前许多关于降脂治疗在心血管疾病的临床研究 ，但仅有少数的研究包括女性或包括的女性比率 偏少，也没有单独报道女性获益的结果。 CTT荟萃分析结果显示男性和女性的降脂治疗的 获益相似。 （一）一级预防 在无冠心病的高CV风险人群中，男性降脂治疗的 获益是显著的，而在女性人群缺乏直接的循证医 学证据。 最近一项Meta研究显示：在无冠心病的高风险女 性人群，他汀治疗降低总死亡率12%，而且女性 与男性无显著性差异。 他汀适用于高CV风险的女性的一级预防。 （二）二级预防 已经有较多的RCTs研究证实了降脂治疗在女性冠 心病患者的益处。 Walsh et al的Meta分析共入选了8272例女性CAD 患者，他汀治疗使CV死亡率下降26%，MI下降 29%，总CAD事件降低20% CTT Meta分析也显示无论男性或女性，降脂治疗 的获益是相似的。 慢性肾病（CKD）患者 2. 霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629 1. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 重度CKD使ACS院内死亡增加16.5倍 院内出血事件增加2.7倍2 CKD影响CVD患者的预后： 31%的稳定型CHD患者合并CKD1 62.6%的ACS-PCI患者合并CKD2 CVD患者的CKD风险更高： “心”与“肾”：高度相关的两个脏器 CVD与CKD相互影响 0123456 时间 (年) 0.20 0.10 0.05 0 发生主要心血管事件的患者比例 * 0.15 CKD 患者 (n=3,107) eGFR正常患者 (n=6,549) *冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗 心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中 Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. TNT-亚组亚组 分析：CHD合并CKD患者 发发生首次主要心血管事件的风险风险 升高 35% P300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者 应考虑使用他汀 a /B 对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应 使LDL- C40岁+CVD 危险因素 DM无CVD， 40岁 DIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S61 无论基线LDL -C水平 无论基线LDL -C水平 LDL-C 100 mg/dl或合并 多个危险因素 危险因素包括：高血压、低HDL-C、吸烟、CHD家族史 ESC指南对糖尿病患者的治疗推荐 European Heart Journal 2011;32:17691818 推荐意见证据等级 所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏 疾病的患者，无论基线水平如 何，均推荐他汀降LDL-C (至少30%)作为一线治疗(直至药物联合治 疗) /A T2DM合并CVD或CKD患者，或无CVD但年龄超过40岁存在一个或 多个其他CVD危险因素或有靶器官损害证据的患者，推荐的LDL-C 目标水平为1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平为 2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB80mg/dL作为次要目标 /B 所有T2DM患者均推荐将LDL-C2.5mmol/L(100mg/dL)作为首要目 标。非HDL-C水平为3.3mmol/L(130mg/dL)，apoB100mg/dL作 为次要目标 /B ACS和PCI患者 ACS患者近期死亡风险高 ACS患者 30-天死亡率 10.0 6.0 4.0 2.0 0.0 051015202530 进入CCU后的天数 累积死亡率 (%) 8.0 男性 (n=1198) 女性 (n=546) Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127. CCU=coronary care unit. PCTA术后：心血管事件危险性仍很高 100 80 60 40 20 0 1032547698111012 术后年数 MACE：主要不良心血管事件 Roygrok PN et al. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669-1667 无MACE的受试者（） n死亡 n死亡/心梗 n死亡/心梗/CABG n死亡/心梗/CABG/再次PTCA ACS患者综合管理 1、急性期/围手术期用药的规范管理 他汀类药物 抗血小板药物 血管扩张药物 2、长期二级预防 A 抗凝、抗血小板、ACEI、抗心绞痛 B 血压、-blocker C 降脂、戒烟 D 降糖、饮食控制 E 患者教育、体育锻炼 ACS/PCI患者他汀干预策略 1, 尽早强化他汀治疗，显著改善近期预后 MIRACL： 早期（入院1-4天）强化他汀与常规治疗相比治疗在16周即 显著减少心血管事件 NAPLES I： 早期（术前3天）他汀治疗显著降低围手期心肌梗死 MIRACL： 他汀（立普妥）强化降脂仅16周即显著减少心血管事件 P=0.048 阿托伐他汀80mg 安慰剂 0 5 10 15 0481216 从双盲研究开始到发生事件的时间 (周) 16 累积事件发生率（） 主要终点事件发生率 曲线在1个月就分离 Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8. 2, PCI术前负荷量他汀，显著改善近期预后 NAPLES II ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE 阿托伐他汀安慰剂 P=0.01 Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. ARMYDA-ACS： PCI术前给予阿托伐他汀，显著增加无心脏事件存活率 1237142130 PCI术后时间（天 ） 0 20 40 60 80 100 无主要心脏不良事件的存活率 （） PCI: percutaneous coronary intervention 95% 83% 1.3（0.36-4.8） 3.6（1.1-10.4） 4.2（2.1-12.2） 0.75（0.44-2.8） 0.88（0.59-3.9） 0.12（0.05-0.50） 02341 5 NSTEMI LVEF40% b-a受体拮抗剂 受体阻滞剂 ACEI 阿托伐他汀 30天内发生主要心脏不良事件比值比（OR） ARMYDA-ACS多因素分析显示： PCI术前阿托伐他汀治疗使术后主要心脏事件降低88%（PCI术 后30天） Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. 3 长期强化他汀治疗，显著改善远期预后 PROVE-IT IDEAL-ACS IDEAL-ACS：他汀强化治疗5年，显著降低ACS患 者死亡和主要心血管事件 立普妥 辛伐他汀 随机分组后时间（年） 0 1 234 5 10 20 30 40 50 60 18% RRR P=0.04 0 死亡和主要心血管事件（） PCI术前他汀预治疗 显著降低围术期心梗和心肌损伤 ARMYDAARMYDA-ACS ARMYDA- RECAPTURE NAPLES INAPLES II 72% P=0.025 围术期心梗 74% P=0.001 围术期心梗 +心肌损伤 46% P=0.025 围术期心梗 +心肌损伤 49% P=0.012 围术期心梗 40% P=0.014 围术期心梗 Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Sciascio GD, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Briguori C, et al. European Heart Journal (2004) 25, 18221828. Briguori C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009 ESC指南推荐：ACS患者 鉴于临床研究和荟萃分析均支持常规早期启动强 化他汀治疗，故而推荐ACS入院后1-4天内即启动 大剂量他汀治疗，LDL-C治疗目标值 1.8mmol/L(70mg/dl)。 European Heart Journal 2011;32:17691818 ESC指南推荐： PCI人群 在既往未接受他汀治疗的稳定性心绞痛和ACS患者中， PCI术前短期阿托伐他汀治疗能降低MI程度。 根据ARMYDA研究结果显示，接受PCI术的患者，即使术 前长期服用他汀管理稳定性心绞痛或ACS风险，术前大剂 量阿托伐他汀负荷治疗也能降低围术期MI发生 故而推荐即使对已接受他汀治疗的患者，也应建立PCI术 前常规给予负荷剂量他汀治疗的策略。 European Heart Journal 2011;32:17691818 老年人 在明确的老年CVD患者，与 年龄较小的患者一样推荐他 汀治疗。 老年人常合并多种疾病及使 用多种药物，开始降脂治疗 时宜从小剂量开始，逐渐加 量直至达标 在没有CVD的老年人，除年 龄外有一项以上的心血管危 险因素推荐使用他汀治疗 心衰和瓣膜疾病 在心衰患者（NYHA- 级）的最佳治疗方案中加入n -3不饱和脂肪酸 他汀降胆固醇治疗不是中重 度心衰患者（NYHA-级 ）的治疗指征 他汀降胆固醇治疗不是无冠 心病得心脏瓣膜病患者的治 疗指征 自身免疫性疾病 HIV患者 在仅有自身免疫病的条件下， 不推荐使用降脂治疗 在HIV患者合并脂代谢紊乱的 人群使用他汀降脂治疗 器官移植患者 在器官移植患者应该优先考 虑整体心血管风险的管理。 他汀作为首选的降脂药物， 在使用环孢素的患者从低剂 量开始，逐渐加量并注意药 物相互作用 不能耐受他汀或大剂量他汀 的患者，考虑依折麦布、贝 特、烟酸等药物治疗 外周血管疾病 外周血管病是CHD的高危 因素，推荐行降脂治疗（尤 其是他汀） 推荐他汀治疗延缓颈动脉粥 样斑块的进展。 推荐他汀用于阻止主动脉瘤 的扩张。 卒中患者 胆固醇与卒中是否相关? LDL-C卒中 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 是缺血性卒中的一个重要发病机制是缺血性卒中的一个重要发病机制 动脉粥样 硬化斑块 血栓形成 栓子脱落 堵塞远端 原位血栓 栓塞 动脉粥样硬化引起卒中的核心机制：动脉粥样硬化引起卒中的核心机制： 不稳定斑块形成及破裂不稳定斑块形成及破裂 不稳定斑块 n薄纤维帽，大脂质核 n容易破裂形成血栓 斑块破裂形成血栓，卒中发生或再发 血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要 危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性 卒中/TIA风险增加。 胆固醇与卒中的关系 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 160 (4.1) 160-199 (4.1-5.2) 200-239 (5.2-6.2) 240-279 (6.2-7.2) 280 (7.2) 血清胆固醇mg/dL (mmol/L) 缺血性卒中死亡相对危险 350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后 Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910. 胆固醇水平与缺血性卒中相关 降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗? LDL-C卒中 Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 危险性比率 LDL-C降低幅度 (%) 1.2 1.1 1.0 0.9 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 -10-15-20-25-30-35-40-45-50-55 Small Trials GREACE MIRACL CARE 4S ASCOTT-LLA HPS LIPID ALLHAT-LLT GISSI Post-CABG PROSPER WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6% 他汀试验荟萃： 降低LDL-C水平，卒中风险降低 稳定/逆转斑块 巨噬细胞 平滑肌细胞 免疫反应 脂质核心 氧化LDL 改善内皮细胞功能 减少血流应激 减少血小板聚集 抗栓 增强纤溶 降低LDL-C 获益35-80% 降压 减少心梗 减少左室附壁血栓 他汀 他汀类药物预防卒中的机制 他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗? ASCOT-LLA ALLHAT-LLT PROSPER HPS GREACE MIRACL GISSI LIPID AFCAPS/TexCAPS Post-CABG CARE WOSCOPS 4S SMALL TRIALS 汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85) 试验 1.0 他汀更好 对照更好 1.20.8 0.60.40.2 Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 26项实验，包括90,000病人的荟萃分析 他汀能够减少21%卒中危险性 他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析 他汀在缺血性卒中/TIA 二级预防中有证据吗? 试验试验患者数(N) 有卒中/TIA 病史(n) 有卒中/TIA 病史(%) TNT10,0015185.2 IDEAL8,8887298.2* ASCOT-LLA10,3051,0019.7 PPP19,7685532.8 HPS20,536328015.7 *有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出 TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析 TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. 既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少 1Some patients with prior stroke 2Mixed primary and secondary CVD patient populations 无卒中病史 有卒中史 CHD史 以前无 CHD 4S LIPID CARE MIRACL GREACE WOSCOPS ALLHAT CARDS TNT1 PROSPER2 HPS2 ASCOT SPARCL SPARCL 针对新的患者群： 有卒中/TIA史但无冠心病 主要终点：致死或非致死卒中 随机分组后时间（年） 16 16 12 8 4 0 致死或非致死卒中(%)