《线粒体脑肌病》PPT课件.ppt

线粒体脑肌病线粒体脑肌病 概念概念 线粒体脑肌病线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)(mitochondrial encephalomyopathy) 是指由是指由线粒体基因线粒体基因(mtDNA)(mtDNA)或细胞核基因或细胞核基因(nDNA)(nDNA)发生缺失或发生缺失或 点突导致的线点突导致的线粒粒体结构和功能异常体结构和功能异常, ,引起机体能量代谢障碍引起机体能量代谢障碍 发病机制发病机制 l l 线粒体是提供细胞代线粒体是提供细胞代 谢所需能量的主要细谢所需能量的主要细 胞器胞器, ,糖、脂、氨基酸糖、脂、氨基酸 在线粒体被氧化，释在线粒体被氧化，释 放能量，转变为放能量，转变为 l l 受两种基因控制：受两种基因控制： mtDNAmtDNA和和nDNAnDNA l l 线粒体功能障碍导致线粒体功能障碍导致 不足，不能满不足，不能满 足器官活动需要，产足器官活动需要，产 生一系列症状生一系列症状 临床分类临床分类 l l 骨骼肌和中枢是需要能量最多的组织骨骼肌和中枢是需要能量最多的组织, ,最易最易 受到影响受到影响 l l 临床上以骨骼肌受损为主的称为线粒体肌临床上以骨骼肌受损为主的称为线粒体肌 病病 l l 若同时侵犯中枢神经系统称为线粒体脑肌若同时侵犯中枢神经系统称为线粒体脑肌 病病 l l 不同部位损害的不同组合构成以下综合征不同部位损害的不同组合构成以下综合征 ： 1.1.线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELASepisodes, MELAS） 2.2.肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber, MERRF)with ragged-red-fiber, MERRF) 3. 3.慢性进行性眼外肌瘫痪慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external (progressive external ophthalmoplegia, CPEO)ophthalmoplegia, CPEO)和综合征（和综合征（earn-Sayre earn-Sayre syndromesyndrome） 流行病学流行病学 l l Chinnery Chinnery 调查发现在线粒体疾病中调查发现在线粒体疾病中CPEO and KSS CPEO and KSS (19%) and MELAS syndrome (15%)(19%) and MELAS syndrome (15%) l l 学龄前儿童学龄前儿童(1717或或 2222或或77作为阳性标准作为阳性标准 l l 电生理电生理 肌电图肌电图: :约约60%60%表现为肌源性损害表现为肌源性损害, ,也有少数表现为神经源性损害也有少数表现为神经源性损害, ,一些以脑病为主要表一些以脑病为主要表 现的患者现的患者, ,肌电图也有异常表现肌电图也有异常表现 脑电图脑电图: :可见全脑弥漫性异常波可见全脑弥漫性异常波, ,也可见痫性放电也可见痫性放电(MELAS,MERRF)(MELAS,MERRF) 心电图检查对心电图检查对KSSKSS具有重要诊断意义，心脏传导阻滞具有重要诊断意义，心脏传导阻滞 l l 活检活检 为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累, ,用用Gomori TrichromeGomori Trichrome变色染色法变色染色法, ,肌膜下肌膜下 出现不规则的红色边缘出现不规则的红色边缘, , 这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维(ragged-red (ragged-red fibers,RRF),fibers,RRF),被用于诊断线粒体脑肌病。被用于诊断线粒体脑肌病。 l l 基因检查基因检查 Southern Southern 杂交和聚合酶链反应杂交和聚合酶链反应(PCR)(PCR) Gomori TrichromeGomori Trichrome染色下染色下 见见RRFRRF 电镜下见线粒体堆积，其 中部分线粒体为空化的线 粒体，部分线粒体出现嗜 锇小体 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELASMELAS） l l 岁起病，平均岁岁起病，平均岁 l l 线粒体线粒体tRNAtRNA亮氨酸亮氨酸(Leu)(Leu)基因的基因的32433243位点由位点由腺嘌呤腺嘌呤A A变为变为鸟嘌呤鸟嘌呤G,G, 点突变出现在患者，称为点突变点突变出现在患者，称为点突变 l l 母系遗传，也可以散发母系遗传，也可以散发 l l 首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩 l l 偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小 ，智能低下，神经性耳聋），智能低下，神经性耳聋） l l 发作性头痛、呕吐，癫痫样发作发作性头痛、呕吐，癫痫样发作 l l 血乳酸增高血乳酸增高 l l 或显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管或显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管 分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大 l l 骨骼肌活检光镜下发现骨骼肌活检光镜下发现RRF,RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体 影像学上与血管病鉴别：影像学上与血管病鉴别：MELASMELAS范围广泛范围广泛, ,呈脑回样分布，不按血管支配呈脑回样分布，不按血管支配 区分布区分布, ,以颞顶枕叶受累为主以颞顶枕叶受累为主,MRA,MRA大多正常大多正常, ,病情反复发作且病变有进病情反复发作且病变有进 行性加重和对称性趋势。行性加重和对称性趋势。 T2T1FLAIR FLAIRFLAIRT2 肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged-red-myoclonus epilepsy with ragged-red- fiber, MERRF)fiber, MERRF) l l 多见于儿童多见于儿童 l l 线粒体线粒体tRNAtRNA赖氨酸赖氨酸(Lys)(Lys)基因基因83448344位点的腺嘌呤位点的腺嘌呤 A A被替换被替换 为鸟嘌呤为鸟嘌呤 G(AG8344)G(AG8344)引起引起 l l 母系遗传母系遗传 l l 肌阵挛性癫痫肌阵挛性癫痫 l l 小脑性共济失调小脑性共济失调 l l 有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常 l l 血乳酸增高血乳酸增高 l l CTCT或或MRIMRI显示小脑脑干萎缩及白质脑病显示小脑脑干萎缩及白质脑病 l l 脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典 型的癫痫波型型的癫痫波型 l l 骨骼肌活检光镜下发现骨骼肌活检光镜下发现RRF,RRF,电镜主要表现为异常线粒体电镜主要表现为异常线粒体 数量明显增多和线粒体内晶格包涵体数量明显增多和线粒体内晶格包涵体 MERRF患者头MRI轴位相见小脑、脑干萎缩 慢性进行性眼外肌瘫痪慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external ophthalmoplegia, CPEO)(progressive external ophthalmoplegia, CPEO)与与 综合征（综合征（earn-Sayre syndromeearn-Sayre syndrome） l l ： 多在岁前发病，多在岁前发病， mtDNAmtDNA缺失缺失, ,包括散发、母系、显性、隐性遗传四包括散发、母系、显性、隐性遗传四 种亚型种亚型 上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力 （容易与重症肌无力混淆）（容易与重症肌无力混淆） l l ：一般认为：一般认为CPEOCPEO是一种不完全的是一种不完全的KSSKSS 进行性眼外肌瘫痪进行性眼外肌瘫痪 视网膜色素变性视网膜色素变性 心脏传导阻滞心脏传导阻滞 其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围 神经损害神经损害 脑脊液蛋白异常高脑脊液蛋白异常高 CTCT见基底节钙化见基底节钙化,MRI,MRI表现为脑萎缩和双侧皮质下损害表现为脑萎缩和双侧皮质下损害 骨骼肌活检光镜下发现骨骼肌活检光镜下发现RRF,RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体 一般在一般在30-4030-40岁死亡岁死亡 CPEO CPEO 在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误 诊为重症肌无力诊为重症肌无力, ,因此，对于症状波动不明显、缓慢进展因此，对于症状波动不明显、缓慢进展 、治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到、治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到C P E O C P E O 的可能的可能 CPEO(KSS)MERRFMELAS 家族史+ 外眼肌麻痹+ 视网膜色素变性+ 心传导障碍+ 脑脊液蛋白高+ 小脑共济失调+ 肌阵挛+ 卒中样发作+ 发作性头痛,癫痫+ 肌力低下+ 智能低下+ 身材矮小+ 感音性耳聋+ 高乳酸血症+ RRF+ 基因异常 缺失 tRNA点突 变 主要诊断标准主要诊断标准 符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现 肌活检肌活检 有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现：有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现： 生化或极谱描记的呼吸链复合物活性生化或极谱描记的呼吸链复合物活性20%20%； 50 50 岁以下肌活检细胞色素氧化酶岁以下肌活检细胞色素氧化酶COXCOX（- -）肌）肌 纤维纤维2%2%；50 50 岁以上肌活检岁以上肌活检C O X C O X （- - ）肌纤）肌纤 维维5 %5 % 。 发现相关的发现相关的nDNA nDNA 或或mtDNA mtDNA 异常。异常。 次要诊断标准次要诊断标准 1 1完全的线粒体脑肌病的临床表现。完全的线粒体脑肌病的临床表现。 2 2至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：303050 50 岁岁 肌活检肌活检RRF RRF 在在 1%1%2%2%；30 30 岁以下肌活检出现岁以下肌活检出现 R R FR R F ；电镜下见广泛线粒体异常。电镜下见广泛线粒体异常。 3 3至少一种呼吸链功能受抑制的表现：至少一种呼吸链功能受抑制的表现：生化或极谱描记的生化或极谱描记的 呼吸链复合物活性在呼吸链复合物活性在20%20%30%30%；用免疫方法证实呼吸用免疫方法证实呼吸 链复合物表达减少。链复合物表达减少。 4 4发现可能相关的发现可能相关的mtDNA mtDNA 异常。异常。 5 5一种或多种氧化磷酸化受损的表现：一种或多种氧化磷酸化受损的表现：脑脊液或血中乳酸脑脊液或血中乳酸 、丙酮酸和、丙酮酸和( (或或) )丙氨酸增高；丙氨酸增高；若疑为若疑为KSSKSS，脑脊液蛋白，脑脊液蛋白 质增高；质增高；PET PET 或或31P-MRS 31P-MRS 证实肌肉或脑代谢降低；证实肌肉或脑代谢降低； 最大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低最大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低 诊断标准诊断标准 l l 明确线粒体脑肌病明确线粒体脑肌病 2 2 个主要诊断指标个主要诊断指标 1 1 个主要诊断指标个主要诊断指标+2 +2 个次要诊断指标个次要诊断指标 l l 可能线粒体脑肌病可能线粒体脑肌病 1 1个主要诊断指标个主要诊断指标+1+1个次要诊断指标个次要诊断指标 3 3个次要诊断指标个次要诊断指标 治疗治疗 l l 仍无确切的有效治疗仍无确切的有效治疗 改善能量代谢：大剂量和辅酶，辅改善能量代谢：大剂量和辅酶，辅 酶，维生素，以及族维生素等酶，维生素，以及族维生素等 对症支持对症支持：肌无力或偏瘫的患者，物理治疗肌无力或偏瘫的患者，物理治疗 显得格外重要显得格外重要 ，但是体育锻炼应适度防止，但是体育锻炼应适度防止 酸中毒；纠正心律失常和心力衰竭酸中毒；纠正心律失常和心力衰竭 ；抗癫；抗癫 痫痫 基因治疗：尚在探索阶段基因治疗：尚在探索阶段 参考文献参考文献 l l WalkerWalker UA,UA, CollinsCollins S,S, ByrneByrne E.E. RespiratoryRespiratory chainchain encephalomyopathies:aencephalomyopathies:a diagnosticdiagnostic classificationclassification J.J. EurEur Neurol,Neurol, 1996,1996, 36:36: 260-267260-267 l l Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: Clinical features and mitochondrial encephalomyopathies in childhood: Clinical