临床药代动力学-2.ppt

第2章 临床药代动力学 (Clinical Pharmacology Clinical Pharmacokinetics) 安徽医科大学药学院 概 述 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展 体内药物浓度随时 间变化的规律 药物在人体内吸 收、分布、代谢 、排泄，应用药 代动力学的原理 设计和完善给药 方案。 概概 述述 第1节 概 述 n药物代谢动力学(pharmacokinetics)， 简称药代动力学，是应用动力学原理与 数学模型，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、 代谢(metabolism)和排泄 (elimination)过程随时间变化动态规律 的一门学科。 n即研究体内药物的存在位置、数量与时 间之间的关系。 重要意 义： 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂 量和给药频度，指导合理用药 生物等效性、药物相互作用及浓度监测 等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的 给药方案 第2节 药物的体内过程 吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 elimination Therapeutic PrinciplesTherapeutic Principles Diagnosis & Drug Selection I N P U T Absorption Distribution Metabolism Elimination Toxicity &/OR Efficacy PharmacokineticsPharmacodynamics 药物的转 运 FreeBound 组织器官 SYSTEMIC CIRCULATION 游离型药 结合型药 吸收 排泄 生物转化 1、吸 收 n指药物未经化学变化而进入血流的过程 。 n通常认为，只有吸收的药物，才能发挥 预期疗效，因此，药物吸收的多少与难 易，对药物作用有决定性的影响。 transmembrane transportation of drugs 脂质双分子层 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤 影响药物吸收的 因素 1胃肠道pH值 分子型药物比离子 型药物易于吸收 2胃排空速率 胃排空速率主要受内 容物影响 3首关效应 首关效应 （First Pass Effect） 药物在通过肠药物在通过肠 粘膜和肝脏时，因粘膜和肝脏时，因 经过灭活代谢而进经过灭活代谢而进 入体循环的药量减入体循环的药量减 少现象。少现象。 首过效应的药动学模型 K12 K21 隔室1 （中央室） 隔室2 （肝门脉） K10 K20 iv/im po/ip K21K20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应 K20K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0 K21K20, 药物生物利用度在100与0之间 2、分 布 n 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组 织的转运称为分布。 n药物在体内的分布与药物作用的强度、 速度、持续时间及副作用、毒性和组织 的蓄积性都有密切关系 n血浆蛋白结合率 n药物向组织分布及蓄积 n药物向中枢神经系统中的分布 n胎盘屏障 血浆蛋白结合率 n药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓 度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 n酸性药物主要与白蛋白结合； n碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合 ； n许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结 合 n这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡 。 n结合率大于0.9，表示高度结合； n结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。 注意： n对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物 结合达饱和时，再增加给药量，血药浓 度骤增 n两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位 可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游 离浓度显著增加，产生毒性反应。 药物向组织分布及蓄积 药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞 内，属于被动扩散 n一般认为分子量在200800之间的药 物容易透过血管微孔。 n 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪 、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合， 使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度 。 药物向中枢神经系统中的分布 n血脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细 胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内 皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表 面几乎全为星形胶质细胞包围。 n这种结构使药物转运仅以被动扩散为主 ，取决于药物脂溶性和解离度。 血脑屏障血脑屏障 Blood Brain BarrierBlood Brain Barrier n举例： n某些大分子、水溶性或解离型药物难于 进入脑组织； n有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢； n而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物， 则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑 内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向 脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关 。 胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎 盘屏障（Placental barriers ） 孕妇服药应非常慎重 3、代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上 的变化，这就是药物代谢过程，也可称 为生物转化。 药物被代谢后： n多数可能转化为无活性物质； n也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物； n有时生成不同活性的代谢物； n甚至有时可能生成有毒物质。 代谢过程并不等于解毒过程 生物转化分为两 相 n相反应：包括氧化、还原或水解，主 要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素 P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血 浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。 n相反应：为结合反应，许多经过氧化 反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄 糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合 ，使活性下降并易于排泄。 药物的代谢影响因 素 n 1年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药 物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比 成人高，常规剂量就可能出现很强毒性 。老年人的药物代谢功能也会降低。 n 2遗传差异 不同种族和不同个体间 由于遗传因素的影响，对同一药物的代 谢存在极为显著的差异。 n 3病理状态 n 4药物诱导 和抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接 关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续 时间与强度。 诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物 、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等 共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合 并具有较长的半衰期。 抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟 肼和保泰松等 药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。 4、排 泄 n定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。 n途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。 1肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官 肾脏结构肾脏结构 n(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的 药物外，游离药物及药物的代谢物均通 过肾小球滤过进入肾小管。 n(2)肾小管分泌：，包括两个主动转运系 统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分 泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性 ，可发生竞争性抑制。 注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影 响 n (3)肾小管的重吸收： 肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩 散 脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓 慢 药物代谢物极性通常大于原形药，易 被排泄； 尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使 酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱 性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收 肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分 泌的总和 药物经肾小球滤过后部分在肾小管 重吸收，尿液的pH可影响重吸收 2胆汁排泄 肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系 统，分别如下： n转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸 、磺溴酞、青霉素等) n阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等) n中性化合物如强心苷等 n肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制 也存在同类药物相互竞争的现象 肝肠循环（hepatoenteral circulation） n药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后 排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水 解，游离药物被重吸收。 肝 肠 循 环 liverliver bilebile gall bladdergall bladder GI trackGI track bloodblood 第3节 药代动力学基本原理 n房室模型 n速率过程 n药代动力学参数及其意义 n药代动力学参数计算 n定义：为了定量地分析体内药物的动力 学过程，通常用房室模型模拟人体，将 人体分为若干房室。只要体内某些部位 的转运速率相同，均可归为一个房室， 房室的划分与解剖位置或生理功能无关 n在多数药代动力学模型中，药物可进入 该房室，又可从该房室流出，称为开放 系统(open systems)。 1、房室模型 房室模型房室模型 (compartment model)(compartment model) 房室模型房室模型 (compartment model)(compartment model) 房室模型 一室模型 二室模型 ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数 k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表观分布容积 V1-1室的分布容积 ka ke ka k10 k21 k12 Vd V2V1 一室模型 (one-compartment model) n是最简单的房室模型。 n假定身体为一同质单元，给药后药物瞬 时分布到全身体液，使药物在血液和各 组织器官达到动态平衡。 一室模型示意图： X0 给药量 K 消除速率常数 机体 二室模型 (two-compartment model) 假定给药后药物不是立即均匀分布，它 在体内可有不同速率的分布过程，根据 各组织器官的血流情况不同，可分为药 物分布速率较大的中央室和分布速率较 小的周边室 n中央室包括血液、细胞外液以及心、 肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组 织 n周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的 肌肉等血流供应较少的组织 二室模型 X0 K10 K12 K21 V1V2 将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用 血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰 减曲线。 初期血药浓度迅速下降，称为相或分布相， 主要反映药物自中央室向周边室分布的过程； n分布平衡后，曲线进人较慢衰落的相或消 除相，它主要反映药物从中央室的消除过程。 二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情 况 药物在体内转运过程非常复杂，仅 用一室或二室模型还不能满意地说 明药物的体内过程，需用三室模型 模拟。 2、速率过程 n又称为动力学过程，反映了药物在体内 空间转运速度的特点。 n通常按药物转运速度与药物量或浓度之 间的关系，可将药物在体内的转运过程 分为一级、零级和米曼速率过程。 一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以 被动扩散的方式转运，任一时刻体内药 量的消除速率与体内当时的药量成正比 。 特 点： 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线 n可用以下方程式表示： X为体内可转运的药量，k为一级速率常数 一级动力学消除时量曲线例一级动力学消除时量曲线例 零级速率过程 n药物的消除速率在任何时间都恒定，与 药物浓度无关，称为零级动力学过程。 n特点：主动转运，饱和限速 n在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹 林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零 级速率。 n可用方程表示： 式中k为零级速率常数。 米曼氏速率过程 n 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制， 在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度 时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米 曼氏速率过程(Michaelis-Menten) n特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速 率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过 程Km时，可用零级速率过程近似计算。 n其公式为： n式子-dCdt是指t时的药物消除速率，Vm是该 过程的最大速率，Km是米曼常数，它表示 消除速率达到Vm一半时的药物浓度。 ln C-T曲线 C-T曲线 线性 C-T图上恒 为曲线 线性 lnC-T图上 恒为直线 非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线 非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线 3、药代动力学参数及其意 义 半衰期 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度 n半衰期（half life ，t1/2 ） n定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和 消除半衰期，其中消除半衰期最为重要 ，代表血药浓度降低一半所需要的时间 。 n特点：一级速率过程的消除半衰期与剂 量无关，而消除速率常数成反比，因而 半衰期为常数。 注意事项： 肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药物 可能在体内蓄积导致中毒。 重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或 激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期 不同。 缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的 表观半衰期，药物消除速率并未改变。 由于某些组织储存药物或产生活性代谢物， 药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学 的消除半衰期。 Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56 !当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到5 5个药物的个药物的t t1/2 1/2时，药物的血浓度 时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的3%3%，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。 5 half-lives = 97% of drug eliminated5 half-lives = 97% of drug eliminated Stopping drugs with different half lives 024483612 Time (hours) Drug concentration Zone of potential replication IC90 IC50 Last Dose Day 1Day 2 MONOTHERAPY S. Taylor et al. 11th CROI Abs 131 n表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) n定义：表示按所知血药浓度均匀分布全 部药量所需的容积。 n它并不真正反映任何一种体液的容积或 一个生理空间。 意 义： n在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成 分的结合程度。 nVd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、 与血浆或组织结合及组织的血流。 低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合 低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及 抗凝药； 高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合 多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶 碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。 C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中 浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身 分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在 血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集 到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分 布容积” Vd 表观分布容积 n清除率(Clearance，Cl) 定义：指单位时间内机体消除掉药物的能 力，用血浆容积表示，单位是mlmin。 计算公式：计算公式： 特点： 只要k和V不发生变化，尽管体内药量 随时间变化，Cl仍是一定值。 Cl比半衰期更具有明确的生理学意义 ，不同人对同一药物的消除半衰期可有 数倍之差，而Cl均相同。 整个机体对药物的清除率等于肾清除 率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、 唾液、肺、皮肤及生物转化等。 n药-时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC) 以时间为横坐标，以药物的特征数量为 纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对 数时作出的图；则称为半对数曲线。 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸 收总量，反映药物的吸收程度。 n生物利用度 (bioavailability) 定义：是药物吸收速度与程度的一种量 度 生物利用度可通过测定药物进入全身血 循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用 血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax) 表示吸收速度。 注意： n生物利用度取决于药物制剂的物理性 质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等 n主药含量相等，仅是化学上等值，并 不能保证药物的吸收速率和吸收量相等 ，治疗效果可以不一致 n生物利用度检验是通过比较试验药品 与标准药品的AUC、Cmax、Tmax等三 个参数是否有差异 n稳态血药浓度(steady-state plasma- concentration，Css) 定义：若以一定时间间隔，以相同的剂 量多次给药，则在给药过程中血药浓度 可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水 平或在一定水平内上下波动，该范围即 称为稳态浓度。 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓 度(Css)max，最小值称为稳态时最小 血药浓度(Css)min。 n稳态平均血药浓度(Css)是非常有用的参 数，所谓平均并非最高值与最低值的代 数平均值。 n而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂 量间隔时间内(0-t)，血药浓度曲线下面 积除以时间间隔t的商。 恒定静脉搏滴注用药达恒定静脉搏滴注用药达CssCss状态时，给药速度应等于药物状态时，给药速度应等于药物 消除速度：消除速度： 固定剂量（固定剂量（D D）、）、固定给药间隔（固定给药间隔（t t）时时： 基本达到稳态浓度需要的时间： 当用药总时间达到当用药总时间达到5 5个药物的个药物的t t1/2 1/2时，血浓度（或体存量） 时，血浓度（或体存量） 已接近达到最大值的已接近达到最大值的97%97%，可认为已达稳态。，可认为已达稳态。 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。 即经即经 1 half-life 1 half-life 达达50%Css (Ass)50%Css (Ass) 2 half-lives 75 % 2 half-lives 75 %Css(AssCss(Ass) ) 3 half-lives .87.5 % 3 half-lives .87.5 %CssCss (Ass) (Ass) 4 half-lives 93.8 % 4 half-lives 93.8 %CssCss (Ass) (Ass) 5 half-lives 96.9 % 5 half-lives 96.9 %CssCss (Ass) (Ass) 6 half-lives . 98.4 % 6 half-lives . 98.4 %CssCss (Ass) (Ass) 4、药代动力学参数计算 n目前在临床药代动力学研究中最常采用 的是房室模型分析。 n首先需要判断应当采取的模型。可先用 半对数纸作图，如见药时曲线为一条 直线，说明可能是一室模型；而如果药 时曲线由不同斜率的几条线段组成， 则表明可能是多室模型。 血 药 浓 度 0 0 时 间 最高安全浓度 最小有效浓度 From PK to PD Pharmacokinetics Concentration vs Time Conc. Time Pharmacodynamics Effet vs Time Effect Conc. PK/PD Effect vs Time Effect Time 第4节 临床药代动力学研究 进展 n群体药代动力学及其临床应用 n手性药物的药代动力学研究 n中药药代动力学研究 1、群体药代动力学及其临床应用 前 提： n从临床实际治疗环境及医学伦理学出发 ，在临床病人中特别是重病患者、儿童 及老年病人中采用频繁取血、较严格的 取样时间研究治疗药物的药代动力学往 往非常困难。为了解决这一矛盾，引入 了群体药动学的概念。 概 念： 所谓群体就是根据观察目的所确定的研究对 象或病人的总体。 群体药动学即药代动力学的群体分析法，定 量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即 群体药代动力学参数，包括群体典型值、固定 效应参数、个体间变异、个体自身变异。 群体分析法就是应用经典药动学基本原理结 合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典 型药代动力学参数和群体存在的变异。 Sheiner等在1977年首次提出非线性混合 效应模型及群体药代动力学的概念 编制成计算机程序，称 NONMEM(nonlinear mixed effect model) 计算机软件。 群体药动学具有以下优 点： (1)指导临床有针对性地采集并利用常规监 测数据，更具实用价值。 (2) 取样点少，适合临床开展，易为病人接 受 (3)定量考察患者生理、病理因素对药代动 力学参数的影响，以及各种随机效应。群体药 代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人的 用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化 给药有重要意义。 (4)群体药代动力学原理适用于群体药效学 、群体药动药效学(PK-PD)研究。 2、手性药物的药代动力学研究 手性异构体之间，除了某些光学特征之 外，物理性质几乎完全一致，化学性质 也大致相同。 然而尽管药物的分子结构完全相同，但 是不同的立体构象却会导致其体内的药 代动力学过程的差异。 吸收过程中手性特征的影响 n药物在胃肠道的被动扩散，看不到手 性对映体之间的差异。 n当药物的吸收有某种主动转运方式参 与时，对映体之间因立体构象的不同而 与载体的亲和能力存在差异，使得吸收 后的对映体的比例发生了变化。