GMP1.doc

第一章 绪论一、 药品1、 概念2、 属性：有效性、安全性、均一性3、 种类：中药（单方；复方）保健食品（12种功能）化学药（普通药：1、处方药2、非处方药；特殊管理药：毒、麻、精、放、戒毒）“试字号”药二、 药品产生的5个环节1、 研究开发（药化、药理、药分、药剂） GLP 药品非临床研究质量管理规范2、 临床研究 GCP 药品临床研究质量管理规范3、 生产管理 GMP 药品生产质量管理规范4、 销售 GSP 药品经营质量管理规范5、 使用 GUP 使用规范三、 新药分类一类药：首创的原料药及其制剂；二类药：已在国外获准上市，我国未进口或未进入药典的药；三类药：中、西药复合配方；四类药：改变剂型的药；五类药：增加适应症四、 GMP发展1、1982年，当时的中国医药工业公司制定试行的GMP2、1988年，卫生部根据药管法规定颁布了中国的GMP3、1992年，修订并制订实施指南4、1999年8月1日，又进行修订使用至今五、GMP的起源六、国际上推行GMP趋势 P121、各国一致认为，实行GMP是制药行业行之有效的制度2、GMP推行和实施已趋向国际化3、进行国际贸易的药品一定要按GMP要求生产4、GMP实施趋向强制性5、GMP条款不断修订和完善。更加严格管理七、我国是实施GMP面临的问题1、资金问题（资金短缺）2、缺少专业骨干3、卫生习惯差4、领导重视不够八、GMP概念是指药品生产过程中，为保证生产的药品质量符合标准而对生产和质量进行管理的要求第二章 人员与组织一、人员 职能划分：操作人员 中层管理人员 高层管理人员 能力划分（评价）：学历（大专以上） 经验 培训1、 中国GMP对人员的要求工厂进厂须进行体检，并建健康档案 每年1次工厂着装要求，不同岗位服装不同 防止串岗体表有伤口或身体不适时，应及时报告主管未经主管部门批准，不得随意进入洁净区所有人员应保持良好的卫生习惯对从事高活性、高毒性、高致敏性产品生产的人员，应进行二次体检人员培训（GMP培训；岗位培训）2、 WHO推荐GMP对人员要求人员分：主要人员 合格人员 生产负责人 QA 质量负责人 QC合格人员职责：a、生产的每批产品均符合GMP要求，通过测试并取得上市合格证b、如是进口药品，须取得海关检验证书c、发货时，一个合格人员须取得注册证书生产部门负责人的指责 QAa、 保证产品质量符合GMP要求b、批准有关操作指令c、确保生产记录，有主管人员签字后送往质检部门d、做好所有操作人员的培训工作质控部门负责人的指责 QCa、 批准接收或拒收原材料、包装材料、制剂等b、评价批生产记录c、批准生产规格、采样指令、分析方法d、做好检验人员的培训3、 个人卫生 应制定一定的卫生制度，做到有章可循招收工人应体检，特殊岗位应二次体检禁止传染病患者、体表有伤口者参与生产工作岗位不同，防护服不同严禁在生产区饮食、抽烟，做生产无关的事情正确使用洗手设施避免裸手接触药品二、组织1、具备一张明确的组织机构图2、组织模式特点：系统严密、集权、协调、高校人事授权制度，防止一事多人、有事无人、办事拖拉、议而不决、决而不行一长负责制部门设置 （二分一并：生产、质管分开；采购、销售分开 ）供应懂原料、辅料、包装材料、质量标准、设备、精通入库、养库常识销应懂药学、医学、公关、心理学、美学、市场营销等工程部工程常识三、中国面临的问题机构重叠、指责不明确、中层干部薄弱第三章 硬件 （厂房、设备、设施）一、 厂房 中国GMP对厂房要求1、 选址 郊区：空气好水质好尘埃少（定风向、上风口、靠水）2、 厂区内的环境：三层、扁平、平整 分区：生产区、储存区、生活区厂区路物流路人流路参观人员通道环境：落叶、落花粉树木不许种3、厂房内应有防止动物或昆虫进入的设施4、厂房内应按工艺流程和洁净级别不同合理布局5、厂房内墙面墙角（弧形）设计：平整光滑、耐消毒、不脱落、不吸附灰尘6、夹层设计：减小空间面积7、洁净厂房的划分（P65）8、不同厂房的气压、湿度、温度的要求 气压：不同洁净级别的厂房之间大于等于5Pa，洁净厂房与外界之间大于等于10Pa 温度：1826C湿度：45%65% 固体 55% 胶囊、片剂9、下水道：100级不允许留下水道 1万级允许留，要敞开10、不同洁净厂房之间应有缓冲设施，所用的传送带不得穿墙而过，到缓冲间则停，防止交叉污染11、特殊厂房下风口（抗生素、同位素、有毒药品等）独立厂房12、中药 前提取、制剂要分开13、储存素片自检、备料、取样要求在线取样生产条件14、药品生产级别：无菌产品、非无菌产品二、设备1、不同剂型，不同产品的设备均要验证（验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。）2、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，便于清洗、消毒、保养、维修。3、凡与药品直接接触的设备表面，均应光滑平整，不吸附、不脱落粉尘。4、药品生产使用的自动化或程控设备一定要有验证。5、易产生粉尘的设备应用防尘设施（捕尘）6、纯水注射用水的设备应定期检查 长江水沙滤脱色膜滤（口服；注射）7、设备的状态标识红色牌子不合格、不能用；绿色牌子已清洁；黄色牌子待修或待查8、有使用记录和专人保管第四章 卫生一、药品污染引起的质量变化1、物理性状的变化：霉变、变色、沉淀、分层、粘连2、化学性质的变化：形成气体、发酵二、有关污染的基本内容1、掺假药物2、污染 当一个产品中存在不需要的物质时，该产品即受到污染。（1）空气：尘埃；微生物（无处不在、无时不在、无孔不入）（2）水：硬水；软水3、表面清洗（清洗剂；消毒剂）种类：abc记录消毒灭菌：化学消毒法；物理消毒法（湿热法、干热法、紫外照射）4、人四、药厂卫生规程应包括的内容1、养成良好的卫生习惯穿着衣服要适当彻底洗手：a、用流水洗b、不得用固体肥皂c、清洁剂须停留在手上一定时间有事及时报告2、严格遵守所有清洗计划和书面卫生教程3、快速正确地记录所做的工作4、及时报告可能引起产品污染的改善和厂房5、应用经过批准的杀虫剂和清洁剂6、定期检查空气和水系统7、正确贮存垃圾的生产废料8、彻底清洗所有的生产设施五、我国GMP有关卫生规定1、生产操作区内不得存放非生产物料2、清洁规程应包括的内容：清洁方法、程序、间隔时间使用消毒剂种类、浓度、使用方法清洁工具的清洁方法、存放地点清洁程序：先上后下、先拆后洗、先整后零、先物后地3、工作服要求六、我国卫生方面需重视的问题1、原辅料的卫生 终端灭菌2、包装材料3、成品卫生第五章 软件（文件）一、软件设计与管理的前提条件 软件：生产系统文件的建立1、设立完善、高效、合理的组织机构2、关键人员应具备必需的学历和实践经验3、以书面形式列出所有人员的指责4、提供系统有效的培训5、健全质量保证部门，加强QA的参与程度6、团队合作精神7、明确奖惩制度二、软件的设计1、软件分类政策性的文件原料规格标准操作规程SOP工艺指令记录2、软件设计应制定一份SOP标题、类型、目的一份软件通常要包括的内容要素：（a、公司名称及生产厂所在地的名称b、标题和系统编号c、分发记录d、修订原因e、起草人签名 审核 批准）软件文字内容准确，不得模棱两可，可操作性强条理清楚，便于应用要求填写数据的软件应留足够的空间，数据易划不易擦软件使用的语言通俗易懂，专业词汇应放在附录解释软件起草结束后，应与使用人员充分讨论三、必备的条件1、质量基本文件（保质措施）GBxxxx2、现场基本文件（原料标准生产工艺）3、物料接收（接收规程SOP；接收记录）4、取样（方法；数量）5、规格标准（有效期；失效期；保质期）6、自检检验报告（自检保留药品失效期后一年；国检）7、生产文件（处方；指令；包装）四、批生产记录1、产品名称、批量、批号、代码、生产日期2、加工生产前设备和厂房的清洁状态（批和批之间要清场；种和种之间要彻底清场）3、每批原料的批号、检验号及最终产量的检验算4、质控记录和操作人签名五、标准操作规程SOP（P218）1、一份SOP应包括6wwhy to do作用； what to do动作标准； when to do实施时间； where to do实施地点； who to do 实施对象；how to do如何实施2、SOP分类：人员、卫生、培训 厂房、设备、设施 环境监测、消费者投诉六、软件的验证1、验证分类前期验证前期试运行（a、安装确认资料系统化、文件化的工作b、运行确认模拟试验c、性能确认生产前试运行）再验证2年一次的复核回顾性验证七、软件管理的一般原则1、先制定一份软件管理的SOP（确定管理部门技术部门；管理应有可靠追溯性）2、生产现场只允许保留现行软件3、软件应定期检查、复印、修订八、软件制作1、软件制作的时间要求生产开工前；新产品投产前；新设备安装前引进新处方或新方法前；处方或生产方法有变更前组织机构职能变动时接受GMP认证后和质量审计后软件编制质量改进时2、起草人的确定：QA、QC3、 软件起草人着手起草软件首先确定类别（用途）格式列出内容要素按实际操作顺序进行整理列出工作术语（附录）给出统一解释形成初稿提交有关人讨论审批九、软件的审批、发效、保存十、软件的变更申请批准修订执行第六章 材料的控制一、材料的分类：1、原料2、辅料、3、包装材料4、中间体5、成品二、GMP对材料控制所有材料的购入要有管理制度购入的材料应符合国家要求和药品生产标准，如是采购进口的原材料，须有口岸的检验报告购入后按验收标准验收入库待验、合格、不合格原材料要有各自的货位所有材料购入后，要注意温湿度及其他保存条件特殊材料三、材料采购：1、采购人员的要求熟悉材料的性能、规格、生产厂家、国内外供应商的情况2、材料规格的确定研发部门+生产部门+QA 3、供应商的确定生产部门+供应部门+QA 4、供应、采购、QA及技术部门均应保留有关供应商的材料四、材料运输五、材料的仓储仓库分布图（去包装区待验区合格区；不合格区）六、入库程序：1、入库进一批、清一批、及时整理、保持整洁2、原料和成品进、出库不得同时进行3、验收（仓库人员应按运货单、发票、批号、规格、数量等要求验收详细检查容器的完整性检验外包装是否完整、破损、霉变等需冷藏的产品应优先处理）4、处置：合格签名、入库；不合格按合同处理；挂上标识；验收人员签名5、在库养护阶段按药品性质分类存放特殊药品：专人专库、专账、双锁严格管理标签：专库加锁6、出库：FIFO原则（先进先出原则）近期先出第七章 生产控制一、生产控制原则：1、生产中遵循各种规程和指令，防止出现过大偏差2、不同产品的操作不得在同一车间内同时进行，除非可以保证没有污染或交叉混淆的危险3、非药品的生产不得和药品使用同一车间或同一设备4、生产车间仅限经过批准人员进入5、生产工作必须由合格人员担任和监督6、所有操作过程均应及时记录7、所有的生产材料和容器均应符合药品生产标准8、中间体应经检查验证合格后才可进入下一生产阶段9、生产结束后对产量进行核查10、对易产生粉尘的生产阶段要求使用防尘设施11、对于 生产使用房间和设备要加以标识二、生产文件：1、生产处方2、加工指令3、包装指令4、批生产记录5、批包装记录第八章 质量控制一、质量控制的一般原则1、质量控制：技术控制质量检验 QC ；政策控制质量管理监督QA2、QA直接接受厂长或经理的直接领导3、各厂QA部门应配备足够高素质人员4、质量流程图：原辅料采购原材料接收、验收、留验生产产品包装成品入库留验产品销售二QA部门的职责1、 贯彻执行GMP规范，并监督检查执行情况2、组织实验GMP培训，组织起草，完善生产管理软件3、协调组织验证工作，组织内部自检、监督措施的落实情况4、实施对生产全过程的检查，负责审核批生产记录5、组织对供户的质量审计，负责质量问题投诉，参与质量改进工作三、QC部门的职责：1、所用的分析方法应当验证2、原始记录和测定结果应交至QA审核签字3、实验室的管理 GLP 4、测定药品的稳定性，以确定药品有效期四、留样：1、目的质量跟踪的依据2、专人负责3、留样量两次检验的量+长期观察的量4、做好记录五、产品投诉处理：1、产品投诉人可以直接向QA投诉或以其他方式最后的较至QA处理2、QA根据投诉填写投诉单：投诉号+年号+产品名称 批号投诉原因、来源投诉时间、地点3、QA将投诉单交给生产部门查原因（1520天内生产主管要给予答复：原因采取措施问题评价）4、QA负责评估调查过程、结果、补救措施合理性5、QA部门将投诉处理材料存档第九章 GMP认证一、GMP认证申请材料1、认证的种类：车间认证（生产企业）、品种认证2、认证材料：生产企业的生产许可证、卫生许可证、营业执照药品生产企业生产及管理的自查概况药品生产企业不同人员的学历情况药品生产企业的组织机构图药品生产企业的环境条件、仓储及总平面图药品生产企业的所有品种及剂型表药品生产企业的生产概况及布局图药品生产企业的所有剂型的主要控制点药品生产企业的设备验证情况药品生产企业的质量管理、生产管理文件目录3、品种认证应附加材料该品种连续生产三批的原始记录该品种 标签、说明书 产品实样目前国内外对该药的评价二、GMP认证管理办法1、GMP检查人员可随机抽取该厂近2年来生产的药品进行检查（每个车间抽3个样品；每个品种抽3批流通渠道也同样）2、进口药品另有规定3、认证合格企业发给GMP证书（5年效期）期满前三个月提出重新认证符复核要求，每2年有关部门进行复查三、吊销证书的情况1、不符合认证标准的2、发生重大质量事故3、药品连续抽验不合格四、GMP认证标准1、GMP规范2、中国药典3、FDA颁发的标准GLP 药品非临床研究质量管理规范一、 实施的对象和内容1、对象：所有的实验动物2、内容：急性毒性试验 715天 LD50表示慢性毒性试验 （半年6个月）亚急毒性试验 （生理生殖情况）生殖实验观察三代依赖性试验抗原性试验过敏性癌原性试验局部刺激试验（用的身上不长毛的鼠）二、实施GLP的机构和人员1、机构：总负责人（申报人） 动物管理员 设备管理员 实验负责人 QA 供试药品调剂人员 分析检验人员资料管理员 资料管理人员 实验实施人（四药）2、人员：学历培训经验三、实验的实施1、总计划书2、指定实验负责人3、制作试验计划书 SOP 4、计划书的批准四、实验的各种记录：设备、人员、动物、实验条件等五、实验动物的订购和管理1、动物确定（委托动物饲养中心）2、动物购入（体重、摄食量、粪便、外观） 筛选3、检疫寄生虫、细菌、真菌等4、预备饲养（分组）5、实验处理用药观察6、各种测试7、结果分析六、最终实验报告书的制作1、要求：真实、公正、客观2、结构：标题姓名、单位、联系办法绪论实验材料和方法结果讨论结论摘要引用文献药品经营质量管理规范GSP第一章GSP概述一、概念：指药品经营流通的全过程中用以医药商品计划采购、购进验收、储存养护销售及售后服务德国环节的管理制度。 进、销、存、用基本原则：坚持质量第一二、GSP的制定：三部（卫生部；化工部；商业部）联合下发提高质量（通知 80年）（指示59年）（制定管理规范 86年）2000年7月1日 SFDA颁布新版GSP使用至今三、GSP的意义及作用1、意义：贯彻执行药管法的需要药品经营企业在市场竞争中求生存的需要药品国际贸易的需要2、作用：实施GSP促进了经营思想的变化实施GSP促进了企业组织机构的变化实施GSP促进企业用先进的科学技术保证产品质量安全可靠四、实施GSP必须注意的问题1、配备一定的专业技术人员2、必备的硬件设施是确保药品经营的基本保证：营业场所仓储设施质检设施3、严把“五关”是实施GSP的核心：进货渠道关到货验收关在库养护关：a、药品在入库时应按剂型的属性存放于不同条件的仓库中b、药品摆放六分开：药品与非药品、内服与外用药、人用药与兽用药、一般药与特殊药合格药与不合格药、易串味性能相互抵触的药c、药品存放堆垛实行三种色标管理，6个月翻跺一次出库复核关：三查：查品种、查规格、查质量 六核：核单位、核数量、核包装、核发票、核提货人身份证明、车号等售后服务类五、规范软件管理：实行统一调配、发货六、企业划分大型批发企业：销售总额 2亿元以上 ；经营性固定资产 1000万以上中型批发企业：销售总额 2000万2亿元；经营性固定资产 250万1000万以上小型批发企业：销售总额 2000万以下 ；经营性固定资产 250万以下大型零售药品经营企业：年零售额 1000万以上中型零售药品经营企业：年零售额 500万1000万小型零售药品经营企业：年零售额 不足500万第二章 人员和机构一、批发企业人员的要求1、企业负责人：应具有大专以上或同等学历的专业人员，并熟悉药品的 管理知识、法规等。2、质量负责人：应有执业药师或相等药师职称。3、质检负责人：有相应的学历或职称，熟悉药品分析的方法。4、对从事药品经营人员：每年1次体检。二、零售企业人员的要求1、负责人要求：要有相当的学历和药品经营管理方面知识。2、处方审核人员：应具有执业药师或相当的职称。3、质检：验收、保管人员要求有相应的专业知识。三、仓库负责人的职责1、按GSP要求，对库存商品在养护期间的质量问题负全责。2、做好入库验收、分类储存、保管养护、退货和废品的处理工作。3、做好“十验四清一核对”十验：品名、规格、质量、数量、批号、批文号、进口药品注册号、效期、包装标志、注册商标、检验合格证四清：品质情况记录清、包装情况数量清、批号期限标记清、验收手续填写清一核对：产品检验报告、说明书、各种标识与批文相等第三章 设施与设备一、仓库的分类1、按仓库的职能分:大型贮存型仓库：整批进、整批出、存期长中型批发仓库：整箱进、零散出、存期短、周转快专用型仓库2、按仓库的物理性能分常温库 130C 一般药品恒温库 1020C 糖、醇类、易挥发药品、膏剂低温库（冷存库） 210C 血液制品、疫苗生化药品3、按建筑结构分简易仓库多层常规仓库高层立体仓库二、GSP对仓库要求1、外环境：远离居民区2、仓库内部划分：储存作业区（拼箱）辅助作业区（办公、生活）3、仓库内各种标识明显(待验、合格、不合格、退货)4、仓库管理制度明确三、仓库管理制度明确1、各种专库要分开2、分装药品的场所：要有合适的分装条件3、应有拼箱发货的工作区和相应检验设备4、应有各种货架5、配备避光、降温设备；防鼠、防虫设施6、仓库温湿度的测定（自记温湿度测定仪，最高最低温湿度测定仪；测定时间早晚各1次/天）四、仓库检验和养护设备1、化验室大型医药企业，不少于200平方米 气相、液相色谱仪 应展开项目：化学测定、仪器分析、卫生学检查、抗生素效价中型医药企业：不少于100平方米 712分光光度计 不做抗生素效价小型医药企业：不少于50平方米 只展开化学测定项目2、验收养护室大型企业：面积不少于60平方米中型企业：面积不少于40平方米小型企业：面积不少于20平方米3、药品零售企业的要求仓库不少于20平方米营业面积不少于40平方米应有控制室温的设施（空调、冷柜）具有相应专业技术职称、人员负责质量管理第四章 进货原则一、进货原则六进：优质产品优先进 紧急商品计划进 一般品质平衡进 季节品种提前进 急救品种及时进 效期品种分批进二有底：市场信息、库存情况二、进货遵循的原则1、必须是经FDA批准的产品2、有法定的产品质量标准、有注册商标、批准文号3、产品性能安全、质量可靠4、外包装标识符合储运要求5、进口药品口岸检验报告三、医药产品来源1、国内制药企业2、国外进口3、FDA批准的医疗器械、玻璃仪器、化学试剂、卫生用品等四、采购方式：1、订购或选购2、代批代销3、代理制（独家代理、一般代理）4、招标采购：公开、透明5、网上采购五、采购合同:1、双方名称、供购单位2、商品的信息、品名、规格、单位、数量等、价格3、质量条款4、交货运输、结算六、验收、入