中药成分.doc

中药指纹图谱技术的发展现状及应用作为有着悠久文明史的中药，其安全性、有效性早已经过历史的验证。但中药的均一稳定性即质量可控的问题则是制约中药发展，走向国际市场的瓶颈颈问题。传统的中药质量控制方法与现代化学合成药品的质量控制技术有着根本区别。中药一般为复方制剂，中药理论讲究君、臣、佐、使；讲究药物组方配伍；讲究因人而异、天人合一、辨症施治，方剂中有效成份极为复杂，大部分结构、作用机时尚不清楚。在现有条件下，以单一化学成份分析的观点，不适合中药（天然药物）这一复杂成份分析体系。中药材生产过程复杂，受多种因素的制约，这些都为其质量可控提出了新的课题。而解决这一难题的有效手段，就是要参照国外植物药的质量控制方法，借鉴化学药品质量控制模式，借助于建立相应简单理化鉴别，借助于现代的、被国际社会所认可的中药指纹图谱技术。中药指纹图谱技术源于指纹鉴定学。通常是指狭义的表达植物药物代谢产物化学特征的指纹图谱，即中药化学（成份）指纹图谱，含中药材（原料药材）指纹图谱；中药原料药（包括饮片、配伍颗粒）指纹图谱和中药制剂指纹图谱。是中药生产质量的一种新型标准，可以确保中药品的一致性，疗效的安全性及可靠性，是组分群体的特征图谱，能全面反映中药品所含化学成份的种类与数量，进而反映中药材及产品的质量。采用现代分析技术，获得中药不同个体的化学成份信息，用图形或图案方式表达，进行比对和分析，可实现对中药未知物质群整体的质量控制，是实现多种成份整体相关质量评价的关键技术，也是中药创新、研究开发、质量鉴别、鉴定的必要技术手段。中药指纹图谱质控技术是中药质量标准现代化的突破口，将现代分析学的优秀成果与中医药整体综合观有机融合，有效地运用了全面质量管理的理念，能对中药复杂体系特性作出科学的表达。可用于成品质量、工艺操作、原料材料的质量控制和监测，使其符合GAP的质量要求。这对企业的发展提高竞争力是极为有利的，也是我们推行中药指纹图谱技术，提高中药质量评价技术水平和科技含量，使其为国际社会所公认，实现与国际双向接轨，挤身国际市场，把中药产业做大做强的根本目的之所在。当前，中药指纹图谱技术在国内外已成为一种发展趋势。首先是美国食品与药品管理局（FDA）允许草药保健品申报资料可以提供色谱指纹图。世界卫生组织（WHO）在1996年草药评价指导原则中也规定：如果草药的活性成份不明，可以提供色谱指纹图谱以证明产品质量的一致。欧共体也将色谱指纹图谱监控技术应用于植物药质量控制。我国专业技术人员对中药指纹图谱进行了较早的研究。例如广州市药品检验所、北京大学、沈阳药科大学、陕西师范大学、陕西中医药研究院等科研单位均已从不同角度、不同层面对中药指纹图谱技术作了深入研究，有些技术已在实践中得到了应用。据专业人士介绍，中药指纹图谱技术是符合中医理论及现状的较好的质量控制技术。因为它并不需要详细了解药物的具体活性成份信息，只需要了解个别指标性活性组分信息，以指标性成份峰作为标记，结合非指标成份进行比对，用来综合评价药物质量，既符合中医药理论的整体观点，也满足了对中药质量的可控、保证其疗效的要求。中药指纹图谱具有整体性和模糊性的特点。整体性是指中药化学成份的整体组成及特性，即色谱的整体面貌。模糊性是指中药指纹图谱具有无法精确度量的特点，就像两个人没有完全一样的指纹一样。运用中药指纹图谱和指标成份定量相结合的方式，既可以完善表述中药的整体性特征，又别于西药单一成份定量的质量控制模式，要根据中国的国情，建立自己的中药质量控制体系，评价体系，尽快建立一支高水准、高素质的科研院所和专业技术队伍，使中药指纹图谱技术得以推广和应用。中药指纹图谱是用多学科交叉、综合技术手段对复杂物质组成体系，质量稳定性进行评价的检测方法。又是分析科学、中药学、分离科学以及化学、生物信息学等二级学科交叉，综合应用研究的结果，是中药现代质量标准体系的核心技术之一，又是解决药品质量控制和监督这一关键问题而采取的一种方法。通过相似性和相关性比对，发展质量变异和缺陷，从而全面特异地把握住中药的质量命脉。又为中药新药研发带来了一种崭新的研究模式，从整体综合的角度把握住了药物多靶点作用及针对性，为新药发现和快速筛选提供了思路和方法。 中药指纹图谱技术主要体现了信息获取、信息处理、信息挖掘三方面的内容。具体的讲，就是从中药物质基础的角度出发，运用现代分离分析科学的手段，获取中药化学指纹图谱。结合药效研究和相关物质成份的分离鉴定，经效谱关系研究，获取中药药效组分指纹图谱，并将已取得的指纹图谱用于中药材，中间体和中药复方制剂的质量控制，以及创新药物研究的实践中，最终解决中药质量评价的科学性和关键问题；解决制约中药发展，走向国际市场的瓶颈问题。中药指纹图谱质控技术又与GAP基地建设，SOP质量管理息息相关。中药生产标准化是中药产业现代化发展的基础和关键，而中药指纹图谱技术又是中药现代化建设的主要技术手段之一，对中药“安全、有效和质量可控”，保证物种的延续，遗传基因的稳定性，品种的地道性和药用价值起着至关重要的作用。总之，随着中药指纹图谱技术的推广和应用，定会使古老的传统中药焕发勃勃生机，为中医药产业的发展插上了翅膀。“辨证施治处方中药”的快速加工与中医现代化山东省交通医院（250031） 辛凯旋 于文强济南倍力粉技术工程有限公司 何煜摘要：中医现代化的关键，是在保留中医理论特色的前提下，使中医与现代科学技术相结合。本文认为中医理论与复杂的中药成份之间存在内在的统一性。并讨论在完全保持中医“理法方药”特色的基础上，对“辨证施治处方中药”进行快速加工。强调在保留中药全成份前提下的快速加工。把现代技术重点用到提高加工中药的速度上，而不是用到提取中药有效成份上。中医药是中华民族传统东方文化瑰宝之一，他以其医药密切结合的理论体系，独特的治疗手段和显著的疗效屹立于世界医学之林，历经两千余年而不衰。但其治疗手段仍沿用古老的方式，剂型以制备繁琐，口感不佳、汤剂为主，难以被快节奏的现代社会所接受，因此中药剂型改革迫在眉睫。建国几十年来，中药剂型改革一直沿着提取有效成份制成西药剂型的方向发展。中药改成上述西药剂型以后，显然取得了一定成效，但总体上难以体现中医辨证施治的原则，造成西医诊断，中医治疗的现象，从而脱离了中医理论轨道。一、以往中药剂型改革工作中存在的问题1、“中药提取有效成份制剂”的盲目性剂型改革工作从50年代开始，经过多年实践，中药的各种剂型大量涌现，从合剂、片剂到肌肉、静脉注射剂，取得了一定成绩，但这只能说对西医增加了一些治疗手段。提取有效成份的制剂，虽然符合用现代检测方法制定的检测标准，但按中医理论，其“四气无味”，“升、降、沉、浮”有无变化，是否仍可按中医的理论辨证使用，怎样使用，却无人过问，未考虑与中医理论的吻合。古老的中药，经过二千年临床验证，完全与中医理论融为一体，符合当代寻证医学原则。仅提取有效成份的制剂则不是从大量的中医传统理论指导下的临床验证出发，而是根据中药的有效成份入手，从中医理论的角度看该类制剂具有很大的盲目性。2、“中药提取有效成份制剂”和中医辨证施治的矛盾现代医药中所应用的化学药物全部是用分子式描述的化学单体，其治疗疾病的作用是通过整个分子或分子上的某个活性集团作用于人体或微生物的某种特定的细胞或亚细胞结构上而实现的，化学药物生产从原料合成到投料制剂都是可控制下的、单一物质的变化过程。现代医学是从微观出发，以实验结果为依据得出结论的医学。而传统的中医药学则是从宏观出发的从整体入手，以“四季症候”、“望闻问切”为依据进行辨证施治的医学，尤其讲究“天人合一”。它所应用的中药大多数是自然界的生物体，均是十分复杂的复合物，某些成份复杂且不稳定。因此用提炼单体的方法来提炼中药是丢弃了许多实际有效而当前检测手段尚无法验证的成份。从中医的观点看，“中药提取有效成份制剂”的实质是忽视了中医理论与中药复杂成份之间的内在统一这个核心问题。故中药提取有效成份制剂不利于发扬中医特色。3、“中药提取有效成份制剂”的标准问题随着科学技术不断发展，中药检测水平不断提高，中成药的质量标准也不断完善。其中的主要化学成份含量测定指标由过去的空白到现在的一种或数种。部分国外中成药标准中每种中药都有各自的含量标准，化学成份的定性检验应用更是日益广泛。毋庸置疑，上述工作对提高中成药的质量起到了重要的作用。但是按中医理论“四气五味”，“升、降、沉、浮”的标准看却是空白。中医药是经过几千年实践总结出来的经验科学，中药含有复杂的化学成份。其中某些成份采用目前检测手段尚无法测出，而这些成份很可能在治疗疾病过程中发挥作用甚至是主要作用。目前中成药的标准只是对其中某味药，经药理证实有治疗作用的少数化学成份进行含量测定，而对其它有效成份不作规定。例如生药麻黄具有发汗、平喘、利尿三种功效，现在仅对其中的麻黄碱进行提取而制得麻黄素，则只剩平喘功效了。麻黄中现代检测手段可检测出多种麻黄碱以及儿茶酚、鞣质、挥发油、黄酮苷、糊精、菊糖、淀粉、果胶、纤维素、葡萄糖等。具有了全部成份的麻黄才具备发汗、平喘、利尿的功效，才完全具备了麻黄这一中药的特色。因此走西药提纯的路子，无论如何改造剂型，如何指定标准不能保持中药原有的全部功效。而中医的“四气五味”，“升、降、沉、浮”理论对任何复杂的已知和未知成份，都能做全面的概括，是独特的理论，应继承发扬。二、“辨证施治处方中药”快速加工是中医药现代化的有益尝试为了即克服传统中药剂型的缺点，又克服中药提取有效成份制剂的偏差，“辨证施治处方中药”其关键是严格按中医理论“理、法、方、药”，开出符合病情的处方。然后才是快速加工。中药快速加工机械包括快速汤剂煎煮机、 快速水发丸加工机、快速蜜丸加工机、快速胶囊加工机、快速膏药加工机，同时包含超微破壁粉碎技术广泛应用等。“中药辨证施治处方”快速加工的形式：第一个含义是根据医生开出的处方，司药人员将调配的中药饮片根据需要用先进的快速加工制备机械(包括快速冲洗、烘干、灭菌、成丸、包装)短时间内（约1个小时）制成或水丸、或汤剂、或膏剂、或丹剂、或散剂、或胶囊剂供患者使用。第二个含义是将每一种中药饮片事前分别制成单味制剂，医生所开处方中的中药饮片改为单味制剂，司药人员由调配中药饮片改为调配中药加工剂，患者取回调配的混合加工剂，直接服用。“辨证施治处方中药”的快速加工有以下优点（以胶囊为例）：1、易于为患者接受“丸、散、膏、丹”，特别是散剂属中药传统剂型，是中医辨证施治理论应用于医疗实践的形式，千百年来临床应用可靠、有效，广大患者、医生、司药人员喜闻乐见，易于在社会上推广。 2、全面保留有效成份由中药饮片制成中药散剂的加工过程中，不加热、不提取、保留了全部有效成份，无任何有效成份的丢失，克服了用制造西药的方法改造中药时造成的有效成份损失的弊端。如加工片剂需经加热、水煮、醇沉，不耐热，不溶于水和部分溶于乙醇的有效成份就会丢失：针剂有较高的稳定性要求，那些稳定性不高的有效成份必然被抛弃：而静脉注射尚有很高的澄明度要求，故澄明度不高的有效成份不能利用。3、服用方便水丸剂不用患者自己煎煮，卫生方便，且装入胶囊后口感有了很大改善，不象汤剂那样难以服用。4、节省药品，保护资源，减少浪费患者由煎煮饮片到直接服用胶囊，用量平均减少为原来的1/51/8，胶囊的价格虽然比饮片的价格高，但用量少，实际价格减少。5、超微破壁粉碎技术给“辨证施治处方中药”快速加工注入新活力有人提出中药提取有效成份去掉了无药效的纤维素等，从而提高了疗效降低了服药量，中药全成份加工服用，药量大小，服用不便。在辨证施治处方中药快速加工中，超微破壁粉碎技术的应用，则能克服以上缺点。它在粉碎中药饮片的过程中，使构成中药饮片的动植物细胞壁绝大部分破碎，细胞内容物逸出，有效成份能被人体全部以近似大分子的形式直接吸收利用，减少服用量，提高疗效。由于“贝利”微粉机在粉碎中的固体乳化作用，使其在流态化固相中进行乳化、分散、均质、表面改性等作业。同时，可提高粉碎时的温度，模拟煎煮中药饮片的过程，也可降低粉碎时的温度，保存不稳定成份。亦能安排中药饮片粉碎次序，使之符合汤剂制备中先煎后入等特殊要求。还能利用饮片中的超细纤维作为支撑结构，在不加入任何辅料的情况下形成颗粒。原汁原味地保留了汤剂的制备过程，同时为进一步加工水丸、胶囊等剂型提供了理想的原料。三、实现“辩证施治处方中药”快速加工的措施（以散剂胶囊为例）1、一种可行的方法是将司药人员按处方调配好的中药饮片现场加工成胶囊，该方式可在1小时或更短时间内完成全部加工过程。无论何种方法加工胶囊，应符合有关国家卫生标准。2、将每种单味中药饮片预先利用“贝利”微粉机制备微粉。制备好的微粉代替中药饮片，由司药人员按处方调配并装入胶囊，患者按调配好的胶囊服用。在小型快速胶囊机的配合下，让患者取用为自己加工的微粉胶囊，象取彩色扩印照片那样立等可取。使患者得到满意的个性化服务，取得理想的疗效，跟上现代社会的快节奏，使中医药更易为广大患者接受，从更深远的意义上讲也可促进传统的中医理论发扬光大。总之，这是一项具有重要意义的事业，振兴中华是海内外炎黄子孙的理想，而振兴中华首先要振兴中华文化，提高民族自信心和民族自豪感。中医是中国的国粹之一，其疗效有目共睹，闻名世界。发扬中医，但不能按西医的思维来改造中医，而是要遵循东方文化的思维方式，发挥中医“天人合一，辨证施治”的特色，“辨证施治处方中药”快速加工摆脱了中药剂型落后的束缚，是现代科学技术和中医特色的结合点，是中医避免“存药弃医”厄运的生存之路，望能引起中医药界同仁及有关领导的重视。研发中药路在何方21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代。科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文就世纪之交中药新药研究开发现状及对研究途径的思考进行综述，为同行提供参考，以期加快中药创新的步伐。 现状 天然药物研究开发是近几年国际医药界的热门课题，国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元，日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元，并占领国际中成药市场的7080。美国国会继1994年批准了把中草药列为食品补充剂的法案之后，1997年又通过了“植物药在美批准法”，不再要求中草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成份固定，疗效稳定，安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大的国家，达22亿美元。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元，这一切都说明天然药物在国际上日益受到重视。 我国的中药新药研究、开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。1987年至1995年审批的新药中，中药新药总数达520种，其中一类新药21种，占总数的4.00；二类新药15种，占总数的2.90；三类新药和四类新药共计480种，占总数92.30。这反映新药研制水平低，一二类新药的数量少；对于三类新药的研制也多为互相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高。研制的整体水平不高，低水平重复现象严重。尽管如此，中药新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10以上，利润大约在20以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药有50个品种以上，地奥心血康就是其中一个成功的例子。 中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA提出了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”进入新药临床研究(IND)的预审，实现了中药的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。 对中药新药研发途径的思考 加强天然产物的活性成份研究，寻找一类新药 近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇(taxol)，该药1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制70余种高特新药并广泛应用于临床，其中，两个举世公认、具有划时代意义的药物麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药中发掘出来的。由此可见，对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发展临床上有用的原型药物(prototypedrug),存在着极大的机遇。发现具有开发前景的新型结构化合物作为先导化合物(Leadcompounds),经结构修饰和改造，寻找疗效更高，结构更为简单，并且便于大生产的，安全有效的候选化合物(candidate)，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市，是新药研发可选择的路子之一。我国学者从新药开发实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论，即(1)生物同型基取代学说；(2)活性成份相结合；(3)受体假说；(4)药物潜伏化；(5)中草药有效化学成份配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成份创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路。 进行新药的二次开发 对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的再研究和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物，可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙的研制，就是其中成功的例子。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成份分析，从黄芪总皂甙分离出21种成份，其中黄芪皂苷、治疗心力衰竭有效，以黄芪皂苷疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。 从古方、验方研究开发中药新药 古方、验方通常是千百年来临床经验的总结，许多方剂疗效确切，这是我国中药创新的优势，新药研究的前提。如从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞性白血病药物“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分离出有效成份靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，使其疗效更高，毒性更小。 加强中药有效部位的研究，提高中药新药研制水平 中药有效部位研究，可为相关学科的溶合渗透提供新的生长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。 中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辩证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成份所能概括达到。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。 确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样