药物化学课件第一章.ppt

第一章(三）生物转化(药物代 谢) n药物代谢： 在酶的作用下，将药物转变成极性分 子，再通过人体的正常系统排出体外。 n第相生物转化（Phase） n第相生物转化（Phase） n总结果： 使药物或代谢物从极性小的物质变为 极性大的物质，从水溶性小的物质变为 水溶性大的物质而易于排泄。 药物代谢的酶 （Enzyme for drug metabolism） n细胞色素P450酶系（CYP450） n还原酶系 n过氧化物酶和其他的单加氧酶 n水解酶 第相生物转化 （ PhaseBiotransformation ） (氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反 应 (还原反应 (脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤 素 (水解反应 第相生物转化 （ PhaseBiotransformation ） 葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应 甲基化轭合反应 药物代谢在药物研究中的作 用 （Role of Drug Metabolism in Drug Research） n对新药分子合理设计研究的指导作用 利用药物代谢知识设计更有效的药物 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 药物的潜伏化（Drug lantentation） 软药（Soft drug）设计 n对新药研究的指导作用 n在药物研究中的意义 n第相生物转化（ Phase） n官能团化反应： 在药物分子中引入 或暴露出极性基团 氧化 还原 水解 n第相生物转化（ Phase） n轭合反应： 药物或代谢物与内源 性物质的结合反应 葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽 细胞色素P450酶系（ CYP450） v一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过 程需NADPH和分子氧参与； v主要存在于肝脏和内质网； v实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子 和有机药物分子相结合，从而在药物分子中 引入氧； v催化的反应类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯 烃和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱 胺反应、卤代烃脱卤反应。 还原酶系 组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、 醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还 原酶 催化的反应类型：羰基化合物的还 原、含氮化合物的还原 过氧化物酶和其他的单加氧 酶 q以H2O2 为O2的 来源进行电子转移 q组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过 氧化氢酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、 黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺-羟 化酶 氧化反应 n芳环及不饱和碳原子的氧化 n饱和碳原子的氧化 n含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱 胺反应；N-氧化反应 n含O化合物的氧化： O-脱烷基化 n含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化 脱S； S-氧化反应 n醇和醛的氧化 芳环及不饱和碳原子的氧化 芳环的氧化 不饱和碳原子的氧化 芳环的氧化 主要由CYP450催化 环氧化合物酚或二羟基化合物； 环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚； 环氧化合物与DNA、RNA共价结合毒性 不饱和碳原子的氧化（含烯 烃和炔烃药物的代谢） 饱和碳原子的氧 化 n烷烃的氧化 n和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 其他碳原子的氧化 与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟 基化合物，再氧化成羰基 含N化合物的氧化 N-脱烷基化和脱胺反应 N-氧化反应 n一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。 含O化合物的氧化 含S化合物的氧化 nS-脱烷基化 n氧化脱S nS-氧化反应 醇和醛的氧化 还原反应 n偶氮基的还原 氢化偶氮化合物 氨基化合 物 n硝基的还原 亚硝基、羟胺芳香氨基 n羰基的还原S构型 葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 n n n 3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS） 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应 n对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 n结果：去活化 利用药物代谢设计更有效的 药物 药物的潜伏化 （Drug lantentaton） n定义：将有活性的药物转变成非活性 的化合物，后者在体内经酶或化学作 用，生成原药发挥药理作用。包括前 药和生物前体。 n前药：体外没有活性，到体内后经 酶或化学作用后发挥药效的药物 软药（Soft drug）设计 n定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体 ，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作 用，转变为无活性和无毒性的化合物 n目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以 减少副作用 对新药研究的指导作用 对一个新药应尽早研究其体内可能发生 的反应和代谢的部位，对代谢过程中出 现的中间体，应研究其药理和毒理性质 ，得到药动学数据，为大规模临床研究 做准备。 若为手性药物，应研究异构体体内代谢 的差异。 药物代谢在药物研究中的意 义 提高生物利用度 指导设计适当的剂型 解释药物作用机理 寻找和发现新药 思考题 n1.试举两例药物经代谢后活化的