糖尿病的胰岛素治疗及最新治疗.pptVIP

糖尿病的胰岛素治疗及最新治疗进展,问题1,什么是胰岛素？,胰岛素是由胰腺细胞分泌的一种激素，发挥的主要作用是促进合成代谢，调节血糖稳定。,问题2,临床常用的胰岛素分为哪几种？,根据来源，分为动物胰岛素和基因合成人胰岛素。 人胰岛素与猪胰岛素主要是b链30位氨基酸不同；人胰岛素与牛胰岛素有3个氨基酸不同。,根据作用时间，分为： 短效及超短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素 （诺和灵r、常规优泌林、甘舒霖、诺和锐等） 中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素 （诺和灵n、中效优泌林等） 预混胰岛素：中效+短效胰岛素 （诺和灵30r和50r、优泌林70/30、甘舒霖30r、诺和锐30等） 长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）,短效胰岛素特点,起初作用时间：半小时 最大作用时间：1至3小时 维持作用时间：8小时,中效胰岛素特点,起初作用时间：1.5小时 最大作用时间：4至12小时 维持作用时间：24小时,预混胰岛素特点,起初作用时间：半小时 最大作用时间：2至8小时 维持作用时间：24小时,根据是否对氨基酸进行修饰，分为普通基因合成胰岛素和胰岛素类似物（超短效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物）,诺和锐速效胰岛素类似物,pro,asp,需要同时补充基础及 餐时胰岛素,中国2型糖尿病患者单纯空腹血糖升高的比率相对较小,需要同时控制空腹 及餐时血糖,诺和锐30同时 提供基础及餐时 胰岛素，更适合 中国t2dm患者,诺和锐 30 适合中国t2dm患者的胰岛素起始治疗方案,中国t2dm患者细胞功能衰竭更严重，餐时胰岛素分泌缺乏更突出,诺和锐30 特点 更好地模拟生理性胰岛素分泌,峰值更高、起效更快 更好控制餐后血糖,速效部分回落更快 与中效部分叠加更少 低血糖发生率更低,全天时间(小时),血浆胰岛素 (mu/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐30,诺和灵30r,病例1：诺和锐30的使用,患者柳某，男，55岁。 反复口干多饮十余年，加重伴下肢浮肿1周 查体：bp190/120mmhg，神清，一般情况可，心肺无明显异常，腹软，双下肢凹陷性浮肿。,入院后完善检查，血糖1826mmol/l，ghba1c 15.7%，c肽水平明显减低。 给予胰岛素泵治疗，基础量48单位，三餐前追加16单位，血糖基本得到控制。同时给予降压（安博诺）及利尿支持治疗。,改为诺和锐30一日2次皮下注射，每次48单位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳 改用诺和锐30一日三餐皮下注射，早44，中午6单位，晚44单位，血糖基本得到控制（空腹67mmol/l，餐后2小时89mmol/l）,诺和锐 30每日三次注射与基础-餐时强化治疗药效学曲线相似,heise t et al. diabetes care 2009; 32: 1431-3.,如何由诺和锐 30每日二次注射调整为每日三次注射强化治疗,unnikrishnan a et al. international journal of clinical practice 2009; 63(11): 1571-7.,如病情进展，诺和锐 30每日两次注射可转为每日三次强化治疗,诺和锐 30午餐前增加一次注射，剂量为26 u或全天剂量的10% 改为每日三次注射后，早餐前剂量可能需要减少24 u 停用磺脲类促泌剂和tzd类胰岛素增敏剂 可继续使用二甲双胍 推荐每周调整一次诺和锐 30剂量,问题3,为什么诺和灵30不能用于三餐前注射？,主要是基于安全性考虑，防止出现低血糖。,地特胰岛素,病例2（基础胰岛素类似物+诺和龙）,患者祝某，男，52岁 反复口干多饮5年，加重2周。 查体：bp 150/100mmhg，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，双肺未闻及罗音，hr 84次/分，齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，肝脾未及，双下肢不肿。,入院后完善检查，ghba1c 13.5%，胰岛素释放曲线提示：空腹及餐后胰岛素水平低，未见明显分泌峰值。 空腹血糖12.5mmol/l，餐后2小时血糖17.6mmol/l,考虑患者体内胰岛素分泌不足，同时患者因工作关系，三餐不准时，经常外出应酬。 给予基础胰岛素类似物（甘精胰岛素）加上餐时胰岛素促泌剂（诺和龙1mg tid） 胰岛素起始剂量810单位，针对血糖水平酌情增减,甘精胰岛素剂量增加至14单位/天时， 空腹血糖7mmol/l左右，餐后2小时血糖9mmol/l以下，提示降糖药剂量足够，继续维持,糖尿病治疗的进展,glp-1和dpp-4抑制剂 干细胞移植治疗糖尿病,胰高糖素样肽1：glp-1,主要由位于回肠和结肠的l细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的,drucker dj. diabetes care. 2003;26:2929-2940; thorens b. diabetes metab. 1995;21:311-318; baggio ll, drucker dj. gastroenterology. 2007;132:2131-2157; nyberg j, et al. j neurosci. 2005;25:1816-1825.,多种因素调节glp-1水平,空腹时，体内glp-1水平较低，但进餐后迅速上升 进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导 神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用 具有生物活性的glp-1的半衰期均较短： 血浆半衰期约为2至7分钟 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，dpp-4）降解,drucker dj. diabetes care. 2003;26:2929-2940.,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后glp-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,glp-1 (pmol/l),mean se; n=54; * t2dm和ngt组的差别p.05。 toft-nielsen m, et al. j clin endocrinol metab. 2001;86:3717-3723.,glp-1 在人体中的作用,31,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,adapted from flint a, et al. j clin invest. 1998;101:515-520; adapted from larsson h, et al. acta physiol scand. 1997;160:413-422; adapted from nauck ma, et al. diabetologia. 1996;39:1546-1553; adapted from drucker dj. diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 glp-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,glp-1 通过多种作用机制降低高血糖,葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善细胞功能 增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验） 此外，glp-1还可减少食物摄入，降低体重,drucker dj. diabetes care. 2003;26:2929-2940.,葡萄糖转运蛋白,k/atp 通道,电压依赖性 ca2+通道,glp-1受体,ca2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活glp-1受体 仅引起少量胰岛素释放,胰腺细胞,胰岛素释放,葡萄糖,gromada j, et al. pflugers arch eur j physiol. 1998;435:583-594; macdonald pe, et al. diabetes. 2002;51:s434-s442.,glp-1受体,胰岛素颗粒,glp-1的促胰岛素分泌作用 是葡萄糖依赖的,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,k/atp 通道,电压依赖性 ca2+ 通道,ca2+,葡萄糖,ca2+,胰岛素释放,gromada j, et al. pflugers arch eur j physiol. 1998;435:583-594; macdonald pe, et al. diabetes. 2002;51:s434-s442.,6周连续输注glp-1可改善 细胞功能,glp-1组,盐水组,c-肽 (pmol/l),0,100,200,300,400,500,600,700,glp-1组中，胰岛素敏感性升高77% (p=.002),p=.006,2型糖尿病患者,第0周,第6周,mean se; n=19; 变化值的组间差别 p=.02. zander m, et al. lancet. 2002;359:824-830.,glp-1 在2型糖尿病患者中发挥多重作用,给予2型糖尿病患者glp-1可： 降低空腹血糖 使餐后血糖波动恢复正常 抑制异常升高的胰高糖素分泌 改善 细胞反应及最大胰岛素分泌能力 减少食物摄入，降低体重,drucker dj. diabetes care. 2003;26:2929-2940.,在体内dpp-4快速降解 glp-1,一次性皮下注射后时间 (hour),log mean (se) 血浆glp-1 (pm),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶-4 (dpp-4) 降解 glp-1,mean sem;n=4-7 (大鼠); p.05. adapted from parkes d, et al. drug dev res. 2001;53:260-267; eng j, et al. j biol chem. 1992;267:7402-7405.,6,目前以glp-1为主改善血糖控制的方法,模拟 glp-1作用的药物 不被dpp-4降解的glp-1衍生物 glp-1类似物，与白蛋白结合的glp-1 能模拟glp-1的糖代谢调节作用的新的肽类 艾塞那肽 延长内源性glp-1活性的药物 dpp-4抑制剂,38,drucker dj, et al. diabetes care. 2003;26:2929-2940,39,如何增强glp-1的作用?,抑制 dpp-4 酶活性 可降解多种趋化因子及肽类激素，包括glp-11 dpp-4 是循环中具有完整生物活性glp-1的半衰期的主要决定因子1,激活glp-1受体 当glp-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2 glp-1 受体激动剂可激活 glp-1 受体2 glp-1 受体激动剂不会被dpp-4降解1,1. drucker dj. diabetes care. 2007;30:1335-1343. 2. drucker dj, nauck ma. lancet. 2006;368:1696-1705.,glp-1 被 dpp-4 降解及灭活,41,百泌达: 一种glp-1受体激动剂,结合并激活glp-1受体 与glp-1不同，不被dpp-4降解 其作用与内源性 glp-1相似 其代谢途径及代谢产物明确,利拉鲁肽每日注射一次的glp-1类似物,knudsen et al. j med chem 2000;43:16649; degn et al. diabetes 2004;53:118794,磷酸西格列汀片（捷诺维）：dpp-4抑制剂,降低fpg及2小时ppg，改善胰岛b细胞功能和胰岛素敏感性,显著增强活性肠促胰岛激素（glp-1和gip）水平,干细胞移植治疗糖尿病,干细胞的概念,干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞，如心肌细胞、神经细胞、胰岛细胞等，可以说是一种“万能细胞”。,干细胞的种类,干细胞有两种分类方法 根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。 根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。,胚胎干细胞,胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能或单能干细胞。 体外实验已经证实，胚胎干细胞可以分化为胰岛细胞，并可分泌胰岛素。因此，应用胚胎干细胞治疗糖尿病具有极大的应用前景。 但医学伦理的要求限制了其使用。,成体干细胞,胰腺干细胞可以直接分化为胰岛细胞，因此可以应用于糖尿病的治疗。,肝脏干细胞具有和胰腺干细胞相似的特点，在一定条件下也可以诱导分化为胰岛细胞并分泌胰岛素。,骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞具有多向分化潜能，也可分化为胰岛样细胞，并分泌胰岛素。 最近研究发现，造血干细胞也可用于治疗糖尿病。,各种干细胞的比较,临床上可用于治疗糖尿病的干细胞来源有：胰腺干细胞、肝脏干细胞、造血干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞。 胰腺干细胞和肝脏干细胞由于取材受限，临床应用有限。,造血干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞来源广泛，易于获取，因此是干细胞移植治疗糖尿病的最有希望的种子细胞。,干细胞治疗糖尿病的优势,正常成人胰腺中含有109 个细胞，细胞通过不断的凋亡与增殖来维持其数量的动态平衡。 对于糖尿病患者来说，这种平衡状态无法维持，增殖减少，而凋亡细胞增多，发挥分泌胰岛素的作用减弱。