基于非稳定碳负离子的碳碳键形成方法.ppt

Gannan Medical University 第二章 基于非稳定碳负离子的碳-碳键 形成方法 主讲教师：吴龙火 赣南医学院药学院 二O一一年九月 Gannan Medical University 1.原理 2.有机镁和有机锂试剂的制备与反应性 3.格氏试剂和有机锂试剂的反应与应用 4.Barbier反应及相关反应 5.有机铈试剂 6.有机锌试剂 7.有机铜试剂的制备及其反应 Gannan Medical University 2.1原理 有机合成最多的反应是不同极性碳原 子之间的反应。 Gannan Medical University 注意：键的极性，无论是正极化或负极化 效应都可沿着共轭体系传递到共轭系的末 端。 Gannan Medical University 有机金属化合物的活性次序：金属性越大越 活泼。 K，Na化合物具离子性，不溶于非极性溶 剂，电正性较小的镁和锌的化合物基本上 是共价的，可溶于非极性溶液如乙醚。 Gannan Medical University 2.2有机镁和有机锂试剂的制备与反应性 2.2.1有机镁试剂的制备 格氏试剂： R：烷基，烯基或芳基。X：I，Br,Cl 溶剂：干燥乙醚或四氢呋喃。氮气保护下长 时间保存。 Gannan Medical University Gannan Medical University 四氢呋喃的碱性比乙醚大，在其溶液中 可以用烯基溴或官能化的卤代烃制备相 应格氏试剂： Gannan Medical University 活性低的卤代烃，用活化的金属镁。 Gannan Medical University 另一种合成方法通过氢镁交换进行， 通过对酸性较强的碳酸去质子化实现。 主要用于较难直接合成的格氏试剂。 Gannan Medical University 2.1.2格氏试剂的反应性 烃负离子体，优良的亲核性，同时具有碱 性，参与大量的有机反应。 Gannan Medical University 2.2有机锂试剂的制备与反应性 （1）制备方法（6种） （1.1)卤代烃与金属锂反应制备 类似于格氏试剂的方法。 Gannan Medical University 注意：使用1%-2%的钠锂制备效果最好 。 如用乙醚作溶剂，低于10度进行。最好 在己烷中反应。用溴代烷制备时有LiBr 产生。烯丙基氯和苄氯发生偶联反应不 能制备基锂化合物。在正己烷中六聚体 存在，乙醚中以四聚体存在。 Gannan Medical University （1.2）通过金属-氢交换 酸碱反应，酸性较强如末端炔和三芳基甲烷 可通过该法制备。芳环上配位性基团如烷氧 基，酰胺基，胺基，砜基可与锂离子配位而 决定去质子化的位置与速度。芳香杂环化合 物锂化位置一般在苯环上导向基的邻位或邻 位甲基上，活化基的活化能力次序为： Gannan Medical University Gannan Medical University 加入叔胺，特别是TMEDA可提高锂化速度 。 Gannan Medical University (1.3)通过金属-卤素交换制备 主要用于1-烯基锂或芳基锂的制备。也可 以制备无法由金属锂下卤代烃反应直接制 备的含有官能团如氰基，硝基的芳基锂。 Gannan Medical University 当使用的有机锂试剂为叔丁基锂时，交换 需要2mol倍数的叔丁基锂，为什么？ 此反应方向朝生成电负性更大的碳的有机 锂化合物。由于烯基和芳基电负性大，从 而可以由本法制备其有机锂化合物。 由于金属-卤素交换速度快，反应在低温下 进行，可制备氰基，硝基的芳香锂。 环丙基和烯基卤在卤-锂交换后构型保持。 Gannan Medical University （1.4）通过金属-金属交换制备 能有效避免偶联反应，用于制备活泼的烯丙 基锂和苄基锂。 有利于生成正电性更大的金属与更稳定的碳 负离子结合的有机金属化合物。 Gannan Medical University 手性-烃氧基锡烷的交换反应构型保 持。 Gannan Medical University （1.5)通过还原锂化制备 适合于制备-锂代醚和-锂代胺。 试剂：LN，LDMAN，LiDBB 原理：萘锂及类似的体系可产生自由基负 离子，从而作为还原剂可通过转移两个电 子给苯硫基等基团，使其离去，产生的碳 负离子与锂离子结合而成。 Gannan Medical University Gannan Medical University （1.6）通过Shapiro反应制备 用于制备烯基锂。 首先把酮转化成对甲苯磺酰腙，再加2mol 倍数的正丁基锂作用。 Gannan Medical University (2)有机锂试剂反应性 强亲核性和强碱性。可与醛，酮酯，羧 酸盐，酰胺等发生亲核加成。 Gannan Medical University 2.3格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用 （1）与烃基化试剂反应-WurtZ反应 与甲基，烯丙基或苄基卤等活泼卤代烃 反应有好的收率，与一般试剂反应意义 不大。也可与磺酸烷基酯进行偶联反应 。 Gannan Medical University 烯丙基锂和苄基锂与仲卤代烃反应，与手 性卤代烃反应可得到构型翻转产物。 Gannan Medical University 可通过烯基锂或芳基锂与碘代烷或溴丙 烯类试剂反应增长碳链。 取代的芳基和烯基化合物可作如下切断 ： Gannan Medical University 烯丙型金属试剂有两个反应中心。 立体环境，亲 电试剂性质。 Gannan Medical University （2）与醛酮反应 反应机理 Gannan Medical University 可用于逆合成分析： 局限性：当酮和格氏试剂的位阻大时， 可能发生两种副反应。 Gannan Medical University 副反应之一：酮的-H反应 副反应之二：格氏试剂-H反应 作为碱夺去H后烯醇化水解得原来的酮。 发生还原反应而生成醇。 Gannan Medical University 有机锂试剂亲核性更强，与位阻大的酮反 应不发生还原副反应。 -烯基醇的切断： Gannan Medical University Gannan Medical University （3）与羧酸衍生物的反应 a,与羧酸衍生物反应生成叔醇 主要有羧酸酯，内酯或酰胺。 由于生成的酮的比羧酸更活泼。用于制 备含两个相同烷基的叔醇。 Gannan Medical University Gannan Medical University b.与羧酸衍生物反应生成醛或酮 过量的酰氯低温可制备 ，因酰氯比酮更活 泼。可加亚铜盐，铁盐或锰盐催化。 Gannan Medical University 生成醛酮的方法常用的有四种： （1）与Weinreb酰胺反应制备得到 与N-甲氧基-N-甲基酰胺形成稳定的中 间体。 Gannan Medical University 通过有机金属试剂与Weinreb酰胺反应是合 成醛酮的可靠方法。 Gannan Medical University （2）通过格氏试剂与其他酰胺或酯反应制备酮 可与咪唑酰胺，吗啉酰胺，硫羟酸-2-吡啶 酯反应水解可得酮。 机理：与酰胺或酯上的杂原子形成稳定的 螯合中间体，水解后形成酮。 Gannan Medical University （3）格氏试剂与腈加成可制备酮 Gannan Medical University （4）格氏试剂与原酸酯反应可用于醛的制备 镁离子与乙氧基配位，协助乙氧基离去， 格氏加成，生成缩醛。水解得到醛。 Gannan Medical University Gannan Medical University （5）有机锂与羧酸反应可用于酮的制备 加入三甲基硅烷避免醇的生成。 Gannan Medical University 2.3.3.3与二氧化碳反应生成羧酸 Gannan Medical University 2.3.3.4与亚胺，亚胺鎓盐及相关化合物反应 若格氏试剂与亚胺加成，若亚胺有-氢 时会发生竞争的去质子化反应。但与芳 香醛的亚胺反应最易于合成。 Gannan Medical University Gannan Medical University 2.3.3.5取代氧官能团的反应 有机镁试剂在醚中一般是稳定的，但是 当存在环张力和在受进攻碳上电子云密度较 低时可发生净结果为烷氧基官能团被取代的 反应。主要有三种反应情况 （1）环氧开环 格氏试剂和有机锂与环氧化物反应合成 醇。 Gannan Medical University 醇可作如下切断： 进攻位阻小的碳原子。 Gannan Medical University （2）与缩醛的反应 镁离子与氧配位，在另一个氧协助上 离去烷基，格氏试剂进攻得到醚。 Gannan Medical University 推断这一反应的切断是： 有机镍化物催化下，烯醇醚的烷氧基被 取代的反应具有重要的合成价值。生成 几何异构体。 Gannan Medical University （3）与氮杂缩醛和 口恶唑烷的反应 多用于不对称合成，产物是胺及醇盐而 非醚。 类似于缩醛的反应。 Gannan Medical University Gannan Medical University 2.3.3.6与杂原子亲电中心反应 有机镁或锂试剂可与亲电性的氧，硫， 氮，硅，硼，卤素等杂原子亲电试剂反 应而在碳链上引入各种官能团。 Gannan Medical University Gannan Medical University Gannan Medical University 2.3.3.7有机炔试剂的反应 炔负离子通过氨基钠，丁基锂或格氏试 剂去质子化形成，它们作为亲核试剂与 ，-未取代的卤代烃偶联，也可与羰基 化合物反应。CsOH.H2O可用于催化醛酮的 炔化。乙炔锂反应在-78下进行，因为乙 炔单锂在-25度以上会发生歧化反应，生 成乙炔二锂。 Gannan Medical University Gannan Medical University 2.4Barbier反应及相关反应 把卤代烃和羰基化合物加入金属镁和 四氢呋喃悬浮液，通过现场产生有机镁试 剂，进而与羰基化合物发生加成反应即 Barbier反应。 除Mg外，锌，锂，锂，铋，锑和铋在超 声下也能反应。 Gannan Medical University 简化了合 成步骤。 Gannan Medical University Sm可催化该反应： Gannan Medical University 超声，水相进行。 Gannan Medical University 2.5有机铈试剂 有机锂有机镁试剂两个缺点，当与 容易发生烯醇化的醛酮加成时会发生羰 基-去质子化的副反应，处理水解后得 原料酮；当格氏试剂与位阻大的酮反应 时会发生羰基还原的副反应。而使用有 机铈可有效地避免。 Gannan Medical University 无水。 Gannan Medical University 有机铈也是与腙加成的首选有机金属试 剂。如使用光学活性手性腙作手性辅助剂， 则可用于不对称合成。产物经Raney镍催化 氢解可切断氮-氮键，得到光学活性手性胺。 Gannan Medical University 2.6有机锌试剂 2.6.1有机锌试剂的制备 通过卤代烷与锌-铜合金反应制备，把 卤代烃、金属镁及无水氯化锌的混合物用超 声振荡而制得。 Gannan Medical University 也可通过活化锌与卤代烃反应制备。可制 备含羰基官能团的有机锌试剂。 Gannan Medical University 还要通过有机锂或有机镁试剂与无水卤化锌 制备。 简单的二烷基锌可由烷基碘化锌加热制 备，有机二烷基锌试剂可蒸馏分离。 Gannan Medical University 2.6.2有机锌试剂的合成应用 优点（1）可制备含多种官能团的有机锌 化合物而无需对官能团进行保护。（2） 二烃基锌可用于进行对醛的催化不对称加 成，有机锌试剂也可用于，-不饱和 化合物的共轭加成 Gannan Medical University Gannan Medical University Gannan Medical University 2.7有机铜试剂的制备及合成应用 有机铜反应的应用。1，4Micheal反应。 Gannan Medical University 有机铜试剂的一般制备方法： Gannan Medical University Gannan Medical University Gannan Medical University 2.7.1二烷基铜锂 有机锂可与等摩尔的亚铜盐形成有机 铜化合物，烷基铜可再与等摩尔的有机锂 试剂形成二烷基铜锂。反应性同于有机镁 和锂试剂，但活性降低。 Gannan Medical University 二烷基铜锂在乙醚，0度，氮气上能稳定 数小时。仲，叔烷基铜锂在乙醚中高于- 20度时歧化分解。 用途：一是与烷基化试剂的偶联反应。二 是与，-不饱和化合物的共轭加成。 与亲电试剂反应的次序： Gannan Medical University （1）偶联反应 无机铜试剂Li2CuCl4可催化格氏试剂与伯卤 代烃或伯醇磺酸酯的偶联反应。 Gannan Medical University 有机铜试剂的偶联反应有高的化学选择 性。未保护的羰基不受影响。 Gannan Medical University Gannan M