难治性自身免疫性溶血性贫血诊断和治疗(林凤茹.ppt

难治性自身免疫性溶血性贫血诊断和治疗 河北医科大学第二医院血液科 林凤茹 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）系指各 种原因刺激抗红细胞抗体的产生，导致自身 红细胞破坏，寿命缩短的一种较常见但难根 治的获得性溶血性贫血。 AIAH 原发性 继发性 抗体 温抗体（重点介绍） 混合型（温、冷抗体） 冷抗体 诊断：直接抗人球蛋白试验（Coombs试验， DAT）、冷凝集素（CA）和冷热溶血素（D-L 抗体）检测 。 临床实践中约有20%左右 的AIHA难治或复发 ，如何对 难治性AIHA进行诊断和治疗 AIHA的诊断 贫血（正细胞或大细胞性） 溶血性贫血 （四高：高网织红%、高间接胆红素、 高乳酸脱氢酶、高游离血红蛋白 二低：低血红蛋白、低结合珠蛋白 一增：骨髓增生尤以红系） 外周血DAT及分型 CA试验 DAT- CA- CA+ Coombs-AIHA （ES，全血细胞减少症 ） C3-DAT+ CA+ CA- IgG+C3-DAT+ CA- CA+ DAT+ CA- 或+ IgG-DAT+ CA- 冷凝集素综 合症（CAS ） D-L抗体+ 阵发性冷性血红蛋白尿 （PCH） 温抗体型AIHA 混合型AIHA 伴血细胞 减少 Evans综合症 伴中性粒细胞 减少 广义ES或免疫性全血细胞减少症 外周血DAT及分型 CA试验 AIHA的诊断 DAT及分型是诊断AIHA金指标。CA的 检测亦不容忽视，由于阵发性冷性血红蛋 白尿症（PCH）虽为冷抗体型AIHA（CAIHA） 少见，一般不检查冷热溶血素（D-L抗体）， 如D-L抗体阳性，C3-DAT+,CA-应诊断PCH。 AIHA的诊断 对外周血DAT阴性而又疑为AIHA，可作骨 髓单个核细胞DAT。 龚增鸿发现： 15例Coombs阳性AIHA，BM单个核细胞 Coombs阳性13例；临床疑为AIHA而外周血 Coombs阴性10例，BM单个核细胞Coombs阳性8 例。 AIHA的诊断 龚增鸿观点： 外周血和BM单个核细胞Coombs可互补。如BM 单个核细胞Coombs阴性或无条件作BM单个核 细胞DAT，对激素治疗有良效均可诊为Coombs- AIHA 。 AIHA的诊断 观点： Lechner等诊断CAS，CA效价应1512。我们认为过 于严格，一般CA作用最佳温度为0-4，随温度升高 活性减低，20失去活性。有的CA30仍有活性凝 集红细胞而溶血，也有的CA效价不高而活性强，作用 温度幅度大，即所谓低效价高温幅的CAS，为此，诊断 CAS，CA滴度140即可。 CAS常有Hb尿发作，酸溶血（Ham试验）阳性，应与 PNH鉴别，作CD55/CD59。CAS表达正常 。 难治性AIHA的诊断 l皮质激素治疗34周，Hb不能上升至100g/L。 l皮质激素治疗有效，但随减量，Hb也随之下降。 l需泼尼松15mg/d（或相当剂量的其他皮质激素）才能维 持稳定Hb（90100g/L）。 l皮质激素治疗无效，二线治疗（切脾、达那唑、IVIG、 环孢素A、利妥昔单抗、免疫抑制剂等）也无效。 l复发再治疗无效。 l冷抗体型或混合型或伴其他血细胞减少的AIHA（ES或全 血细胞减少症）较纯AIHA难治。 lAIHA不是原发性而是继发性或伴其他溶血性贫血，或 AIHA诊断有误。 难治性AIHA的治疗 1.继发性AIHA重点应在于原发病治疗。 2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。 3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物 。 4.提高CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）数量和 功能。 5.靶向B淋巴细胞治疗。 6.来氟米特（LFM）。 7.其他。 难治性AIHA的治疗 1.继发性AIHA重点应在原发病治疗，如药 物相关性应停药，肿瘤相关性可手术或化 疗 。 难治性AIHA的治疗 2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。 Lechner等建议二线治疗切脾为首选。 病例：一组28例AIHA切脾后50% CR/PR，2例 CR5年，6例PR持续7年。邢莉民等报道7例 难治性AIHA/ES经皮质激素、达那唑、CsA、 CTX、IVIG等治疗无效行剖腹直视手术切脾， 结果CR和PR各1例，2例无效，3例复发。如患 者不接受切脾，可应用其他二线治疗，最好用 利妥昔单抗。 难治性AIHA的治疗 3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物 ，如利妥昔单抗。 难治性AIHA的治疗 4.提高CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）数量 和功能 已知Treg占总CD4+T细胞数10%15%，其 数量减少和功能异常可致自身免疫性疾病的 发生。 难治性AIHA的治疗 我院对20例AIHA患者用皮质激素治疗后 CD4+T细胞、CD4+CD25+T细胞、 CD4+CD25+/CD4+T细胞数量进行研究，发现治 疗后均明显升高，Hb显著上升，网织红细胞 降低。支持Treg在AIHA发病中的作用。 难治性AIHA的治疗 5.靶向B淋巴细胞治疗 B淋巴细胞在引起自身免疫性疾病中起主要 关键作用。产生抗体引起多种自身免疫性疾病 ： 如抗GPb/a抗体引起ITP，抗红细胞抗体引 起AIHA，抗dsDNA抗体引起SLE，抗ADAMTS13抗 体引起TTP，类风湿因子（RF）引起类风湿性关 节炎，抗F抗体引起获得性血友病。 靶向B淋巴细胞治疗自身免疫性疾病合理可行。 难治性AIHA的治疗 5.靶向B淋巴细胞治疗 临床上广泛应用抗CD20利妥昔单抗(美罗华， R)治疗各种难治性自身免疫性疾病。标准用法为 375mg/m2，每周1次，4次。对W-AIHA 85%左右有 效，CAS 52%有效。也可用100mg/周，4次，取得 同样疗效。 难治性AIHA的治疗 5.靶向B淋巴细胞治疗 一组11例以标准R治疗（4例还加其他药物） 8例CR，3例PR，随访604d仍处于CR/PR ，提示 疗效持久。用药后常在1周内血循B细胞明显下 降，可持续6-12个月；R对B前体细胞影响大， 作用可维持数月，待R被清除后，干细胞产生新 的B前体细胞分化成熟才能补充和恢复血循B淋 巴细胞。 难治性AIHA的治疗 5.靶向B淋巴细胞治疗 副反应主要发生在第1次输注，表现有血清病样反应 （发热、皮疹、关节痛），常能耐受。较严重的为激活 病毒，80%成人有JC病毒隐性感染，激活后可引发进行 性白质脑病。乙型肝炎病毒（HBV）感染也应重视，即 使HBsAg-/HBcAb+ 者25%可再激活。HBV感染为我国多发 病之一，建议用R前，查乙肝五项据情作HBV-DNA，如有 HBV激活复制应先抗病毒治疗。 难治性AIHA的治疗 5.靶向B淋巴细胞治疗 引起对R耐药的可能机制： 低表达CD20。 有C3激活片段沉积或效应细胞FCrR多态性 使R的抗体依赖性细胞毒（ADCC）受阻。 细胞表面高表达补体调节蛋白CD55/CD59， 使R的补体依赖性细胞毒（CDC）作用减低。 难治性AIHA的治疗 5.靶向B淋巴细胞治疗 对R耐药者可采取下列措施： 多次小剂量R或增加R剂量。 用抗CD52阿仑单抗。 用新一代抗CD20单抗。 难治性AIHA的治疗 5.靶向B淋巴细胞治疗 B淋巴细胞除产生抗体外，还可呈送抗原生 成促炎症因子，引起克隆性细胞毒T淋巴细胞扩 增等加重病情。故用R消减B淋巴细胞可一举多 得。 对用R无效未切脾者可切脾。用R后缓解复发 者仍可用R。 难治性AIHA的治疗 6.来氟米特（LFM）为合成异唑衍生物类抗 炎及免疫抑制剂，口服后在肠壁和肝内代谢 为活性产物，抑制T/B细胞增殖和B细胞产生 抗体。 难治性AIHA的治疗 7. 其他 血浆置换可快速清除自身抗体，缓 解病情应与其他治疗合用。一切治疗均无效 者可考虑行干细胞移植或大剂量CTX或 联合化疗。 冷抗体型AIHA 如为CAS应保暖防寒，可用瘤可然或R， 无效可考虑硼替佐米或抗C5单抗eculizumab。 如为PCH以支持治疗和R为主。 难治WAIHA治疗流程 皮质激素难治性WAIHA 切脾 R 难治或复发 难治或复发 小剂量激素、R 切脾 复发再以R治疗 难治 难治 复发 再治以R 疗效不佳 疗效不佳 免疫抑制治疗 或其他 参考文献 1 姚尔固.特殊血液病诊断与治疗.北京，科学技术文献出版社，2002：17-42 2 林凤茹，郭晓楠，任金海，等.血液科临床备忘录.2版，北京，人民军医出版社，2010：66-70 3 Lechuer K and Jger U. How I treat autoimmune hemolytic anemia in adult. Blood, 2010, 116 (11): 1831-1836 4 龚增鸿，周健，王小勇.骨髓单个核细胞Coombs检查在外周血Coombs阴性的AIHA中的意义.实用临床 医药杂志，2010，14（7）：86,89 5 邢莉民，付蓉，王化泉，等.切脾治疗难治和复发自身免疫性溶血性贫血和Evans综合症的临床疗效.中 华内科杂志，2010，49（6）：517-518 6 王欣，林凤茹. CD4+CD25+T调节细胞与免疫性血液系统疾病.河北医药杂志，2010，32（18）： 2576-2577 7 Mqadmi A, Zheng X and Yazdanbakhah K. CD4+CD25+ regulatory T cells control induction of autoimmune hemolytic anemia. Blood, 2005, 105 (9) : 3746-3748 8 黄继贤，钱春艳，肖捷，等. 自身免疫性溶血性贫血患者CD4+CD25+调节性T细胞的研究. 中国现代 医生杂志，2010，48（24）：26,48 9 林凤茹. 雷帕霉素在血液病中的应用. 国际输血及血液学杂志，2006，29（3）：266-269 10 Stasi R. Rituximab in autoimmune hemolytic diseases : not just a matter of B cell. Semin Heamatol, 2010, 47 (2) : 170-179 11 Gea-Bamacloche JC. Rituximab-associated infections. Semin Heamatol, 2010,47 (2) :187-198 12 Taylor RP and Lindor MA. Antigenic modulation and rituximab resistance. Semi