重视中药改剂型品种的剂型选择及制剂检查项的研究 国家药监局审评二部.doc

重视中药改剂型品种的剂型选择及制剂检查项的研究审评二部 郝旭亮 李计萍 近年来，改剂型中药注册申请的数量剧增，一些新剂型如分散片、泡腾片等已逐渐成为中药剂改的热门剂型。笔者在审评工作中注意到上述剂改中存在盲目改剂型的情况，某些改剂型申请的剂型选择依据不足，未充分考虑药物的理化性质、制剂因素对药物吸收的影响、临床用药的顺应性等，未充分考虑原剂型工艺对新剂型而言是否具有合理性，存在服用量较大，崩解时间达不到要求等问题。制剂通则的检查项目，是某一类制剂一般应达到的共性要求，不同剂型有不同的质量要求。部分剂改品种存在以下问题：不对制剂通则的检查项进行研究，不提供详细研究资料，或未做研究而更改制剂通则检查项的检查方法等，因此，要求补充资料的比例较高。下面仅以分散片和泡腾片为例，对剂改品种研制中存在的问题进行分析，以说明剂改品种剂型选择、工艺研究及制剂检查项研究的重要性，以期提高剂改的水平。 （一）分散片 1、剂型选择的合理性 在2005年版中国药典二部片剂项下明确规定分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，分散片中的药物应是难溶性的。另外，分散片需要添加崩解性能较好的崩解剂、溶胀性辅料及其它一些填充剂，以保证片剂能迅速崩解，溶出。中药分散片中原料药在处方中所占的比例不能过高，一般在50%以下为宜，以留下足够的空间使用辅料，这一点是中药分散片与西药分散片显著不同的地方1。在中药分散片的研制过程中，应根据中药提取物的理化性质及临床用量，加强中药提取精制工艺的研究，采取新工艺、新技术，最大限度地去除杂质，保存有效成分，从而为后续制剂工艺创造有利条件。同时还需进行不同的崩解剂和填充剂的选择及其用量的研究，做到既能使片剂良好成型，又能快速崩解、溶出，具有较好的外观、口感和稳定性。 在申报资料中，有的申报单位将全部水提取的中药浸膏制成的片剂或胶囊改剂型为分散片，改剂的理由是目前没有该药物的分散片上市，为增加临床用药的选择，或便于儿童及吞咽困难患者服用等。同时为了追求“工艺无质的改变”，未对工艺进行纯化研究，沿用原剂型粗提物的提取制备工艺。较之普通片剂分散片更适用于需要快速起效和有生物利用度问题的药物，将中药粗提物，特别是水溶性的粗提物制成分散片，难以体现分散片剂型的优势和特点2。因此对分散片剂型的开发应该是有选择的，不是所有普通片剂或胶囊都适宜改成分散片。 2、检查项：中国药典2000版二部首次收载了分散片这一剂型，2005版亦收载了此剂型，并规定分散片除要进行“片剂”项下的一般检查项目，还应进行溶出度和分散均匀性检查。 溶出度分散片进行溶出度检查是因为在处方中，若辅料使用不当，虽然崩解速度很快，但药物溶出却不一定理想，最终导致生物利用度不理想。如阿奇霉素分散片有的产品崩解时限小于3min，15min的溶出限度为80%以上，而有的产品尽管崩解时限小于3min，但15min的溶出限度还不到50%。因此，在中药分散片质量标准的各项研究工作中，应当对溶出度进行详细的研究和周密的考察。具体测定方法可参照中国药典2005年版二部附录进行研究。 目前许多中药分散片的申报资料中只进行了普通片剂项下的检查，未就溶出度测定方法进行研究，这已成为分散片品种补充资料的主要原因之一。 分散均匀性按照药典规定，分散片中的药物应是难溶性的。因为难溶性药物本来就不易分散，若分散均匀度不符合要求就有可能影响药物的吸收，从而影响药物的有效性及安全性。因此分散片必须进行分散均匀性检查。在2005年版中国药典二部片剂项下列出了分散片的分散均匀性检查方法为：取供试品2片，置201的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。 （二）泡腾片 2005年版中国药典一部收载了泡腾片这一剂型，并明确规定泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈现泡腾状的片剂。 1、剂型选择的合理性：中药泡腾片是近年发展起来的中药新剂型，这种制剂特别适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者，又因以溶液剂形式服用，药物起效迅速，生物利用度高，携带方便。而泡腾片的研制除主药和泡腾赋形剂外，还含有其他赋形剂如制粒剂(粘合剂和润湿剂)、稀释剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、着色剂及消泡剂等，这些赋形剂在制剂成型方面起到很重要的作用，大多是水溶性的或是经过配伍后可在水中溶解的，以满足泡腾溶液澄清、透明的要求3。 由于泡腾片辅料种类多、用量大，故原料药在处方中所占的比例不应过高，而目前改剂中药泡腾片多以中药复方浸膏为原料制成，由于未对工艺进行提取纯化方面的进一步研究，仍采用传统工艺，致使片重过大。还有些未对酸源和二氧化碳源以及其他辅料种类和用量等成型工艺进行系统研究，而崩解时限检查不合格。随着中药化学研究的不断深入，改剂型产品应当并且能够根据所用药物性质的不同，对工艺进行研究和调整，在保证疗效的前提下更适合新剂型的要求，从而充分发挥泡腾片的优势。 2、检查项：泡腾片的检查项应符合中国药典“片剂”项下的相应要求。泡腾片崩解时限的检查方法规定为：“取6片，分别置于250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为1525，有许多气泡放出，当片剂和碎片周围的气体停止溢出时，片剂应溶解和分散在水中，无聚集的颗粒剩留，除另有规定外，各片均应在5分钟内崩解。如有一片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。” 药典明确了崩解时限的检测温度为1525，崩解时间为5分钟。一般情况下，应在药典规定的条件下检查崩解时限。如果不能达到药典的要求，应当进一步优选泡腾剂及其他赋形剂。外用泡腾片与口服泡腾片的崩解时限可能有所区别。目前常见的问题是：没有按药典要求的温度进行检查，而是规定用热水、开水或温水条件下进行检查，没有明确水的温度，没有说明温度对崩解的影响，也没有说明在药典规定的条件下是否可以崩解等。还有的崩解时限的检查是按药典规定进行的，但在用法用量中要求用热水、开水或温水冲服。作为口服泡腾片其优势就在于在冷水中即可迅速崩解，吸收快，较其他剂型携带服用方便，在未做研究的前提下，不宜在用法中增加开水热水的要求。 总之，在中药剂改品种研究过程中，首先要从药物的理化性质、临床需要、患者用药的顺应性等方面对所选剂型进行综合分析，以保证剂型选择的合理性，避免盲目“为改变剂型而改变剂型”。其次作为改剂型品种，应结合中药的特点，结合剂型的特点，对工艺进行全面的研究，包括提取纯化工艺和制剂成型工艺，通过研究，使其符合该剂型制剂学的要求。不应在原剂型工艺明显不符合新剂型的要求时，仍沿用原剂型的工艺。中药的改剂型品种应在合理选择剂型，并进行充分研究的基础上，改出优势和特色，以保证药品的安全性及有效性，并提高用药的顺应性。