中药组分配伍的思路与方法.pptx

中药有效成分/组分配伍 研究思路和方法 有效成分组分配伍 有效成分组分配伍 研究思路 研究思路 一、中药的应用形式(一) 1传统中药应用模式-饮片配伍 通过配伍提高了临床疗效，配伍后形成的方 剂是中药应用的基本形式，几千年来对人类健康 作出了积极贡献。 用药方式：草根树皮一锅汤，丸散膏丹大复方. 成分复杂 质量难以控制 药效不稳定 科学性受到质疑、信任度下降 一、中药的应用形式 2. 洋中药的冲击:洋中药（植物药及其配方制剂） 普遍能做到剂量准确，服用量小； 生产工艺先进，产品外观较佳； 临床应用定位简洁明确，适应OTC市场特点，如强 力痔根断治疗痔疮、下肢静脉曲张；金纳多治疗“脑部 周边血液循环障碍”等； 采用标准提取物或有效组分组方（针对发病环节的 药理作用简单加和或协同互补）质量稳定可控。 一、中药的应用形式 n3.给我们的启示: 传统中药适应证定位不明确，涉及面太广， 成分复杂，有效成分含量太低、疗效不明显。 解决办法是针对有限适应证，提高有效成分含 量，增强疗效。优化制剂工艺，加强质量控制 中药资源丰富，有效单复方众多，深入研究 也能发现新药（如银杏叶、山楂叶制剂） 。 传统与现代相结合是中医药发展的必由之 路。 一、中药的应用形式 新模式有效成分/组分配伍 安全、有效、质量可控是现代药物 评价的基本要求。体现中医药特色、组 方合理、疗效确切、工艺先进、质量可 控、机理清楚、安全方便的现代中药是 有效组分配伍研究的目标，对促进中医 药与国际接轨有着重要意义，是中药研 发的方向。 二、有效成分/组分组方的可行 性分析 n1.对方剂配伍传统理论的正确理解是实现有效 成分/组分配伍的前提和基础 n2. 现代分离、分析方法和生命科学的发展为有 效成分/组分配伍提供了技术支撑 n3.现代对中药化学成分及其药理作用的研究结 果为有效成分/组分配伍提供了科学依据 n4.现代医药学面临的问题为中药有效成分/组 分配伍提供了机遇 三、 中药有效成分/组分配伍 组方的指导思想 以传统方剂配伍理论为基础，以系统科学思想 为指导。 从临床出发，遵循传统方剂配伍理论与原则，保持新模式配 伍方剂的中医特色，通过严谨规划，针对有限适应证，降低复方 研究的难度。 采用药理作用相对明确、成分相对清楚的有效成分/组分组方 ，使整个复方通过多组分、多靶点、整合调节的作用方式发挥疗 效。其作用机理与西药的对抗补充不同，它启动机体自身的整体 调节功能，融调节、对抗补充、 整合效应于一体。 方剂传统配伍理论简介（一） 药性配伍 实质性的配伍理论 功效配伍 药性配伍 n药性是中药与疗效有关联的性质 和性能的统称 n药物的四气、五味、归经、升降沉浮、 补泻、 走守及有毒无毒等都属于药性理 论的范畴。传统医家用药性配伍指导具 体的组方，如疗热以寒药，疗寒以热药 ；酸甘化阴。 功效配伍 n功效是中药作用于机体后，对人体的生 理功能和病理变化产生不同的调节效应 ，人们对这些治疗作用加以高度概括成 为中药的功效。 n功效配伍是现代临床最基本和最重要的 配伍理论。根据辨证论治结果，选择合 适的药物组成方剂，调整人体功能的偏 盛偏衰。如活血与行气配伍；益气养阴 3.药性配伍与功效配伍的关系 n药性与功效代表了对药物作用认识的两 个不同角度。 n研究时只有同时考虑到药性配伍与功效 配伍，才能较为全面地认识和掌握药物 组合的特点。以血瘀为例。在目前认知 程度下，对有效组分组方有指导意义（ 丹参、川芎） 方剂传统配伍理论简介（二） 七情和合：两味药之间的关系 君臣佐使：整个方剂中药物的作用 方剂配伍必须遵循的基本理论 1.七情和合 七情和合一直是中医组方必须依据的 原则。从理论上说， 两味乃至多味药物 的配伍总不会外乎七情的范围。 v神农本草经序例：“有单行者，有相须者 ，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者， 有相杀者。凡此七情，合和视之，当用相须相使 者良，勿用相恶相反者，若有毒宜制，可用相畏 相杀者；不尔，不合用也。” 2.君臣佐使 组方的最高原则 它的理论核心思想是：按药物在方中 起到的作用来划分的：主病之为君，佐 君之为臣， 应臣之为使。使方剂药物组 合达到等级有序目的。 传统方剂配伍方法 n药性配伍方法：根据治则治法的要求 ，以药性理论为依据，选择适当药物配 伍的方法，主要包括气味组合配伍、五 脏苦欲补泻配伍等。 配伍方法 n标本配伍方法：通过分析脏腑间的标本虚实 与五行传变关系来确定方之君臣配伍。如标 本论云：本而标之，先治其本，后治其标。 以药论之，入肝经药为之引，用泻心火药 为君，是治实邪之病也。假令肝受肾邪，是从 后来者，为虚邪，虚则补其母。以药论之 ，入肾经药为引，用补肝经药为君是也。” 配伍方法 n君臣佐使配伍方法： 针对证候主要因素和次要因素、主要发病环节 和次要发病环节，按照“主病之谓君，佐君之谓 臣，应臣之谓使”的原则选药配伍。 n药对配伍： 根据治则治法的要求，选择数个药对为基础组 合配伍（附子配干姜，黄芪配白术）。 配伍方法 n核心方剂加减配伍方法：以经典成方为核心 ，针对证候具体情况加减配伍。 n复方合方配伍方法：以两个以上经典小成方 相互组合。 n在实际应用中，多采取综合方法。 这些经典配 伍方法是我们组分配伍研究的宝贵资源 方剂体现的系统科学思想 n方剂配伍理论中涉及的配伍方法、配伍 原则和方剂在临床实践中处处体现着这 种思想。方剂配伍体现了系统思想的以 下原则： 系统科学思想 n 整体性原则：方剂将中药饮片按一定规则组 合成一个整体。针对复杂证候的需要和治则治 法提出的要求，按君臣佐使进行有序组合，从 而形成既有分工又有合作，既有协同又有制约 ，整体目标、功能、定位都十分明确的药物组 合体。 中药饮片经配伍形成方剂的属性，绝不是各个 饮片属性或功能迭加的总合。 例：白虎加人参汤 n以日本学者本村对白虎加人参汤治疗动物实 验性糖尿病的药效学研究为例。单用人参、 知母均能降低血糖,而将二者相合，降血糖作 用不见增加，反而受到拮抗；如果同时配伍 与降血糖作用关系不大的石膏，则降血糖作 用不但恢复且显著增强。在一定范围内，随 着石膏用量增大而作用相应增加。再依次加 入甘草和粳米，降糖作用也有提高。 系统科学思想 n相互联系原则：组成方剂的中药饮片 间存在着潜在的协同或制约关系，即根 据相须、相使、相畏、相杀、制约等类 型联系在一起，每一部分的存在是以其 它部分的存在为前提的。 例：四逆汤 n四逆汤。单味附子有一定的强心升压作 用，但作用不如全方，而且可导致异位 性心律失常。单味甘草不能增加心脏收 缩力，但能升压。单味干姜未见任何有 意义的生理效应。但由以上三药组成的 四逆汤，其强心、升压效应优于各单味 药物 而且能减慢心率，避免单味附子所 产生的异位性心律失常。 系统科学思想 n 等级有序性原则：方剂配伍的君臣佐 使关系规定了方剂中各部分排列的有序 性。君臣佐使之间的关系既有明确的等 级，又有明显的层次。君臣佐使因各自 的地位不同，所发挥的作用也必然有 别。中药在方剂中有序性的地位，以辨 证与立法为前提，根据药的性味、归 经、功能、剂量而确定。有序排列也使 方剂系统结构更趋稳定。 系统科学思想 n动态原则：方剂君臣佐使的有序性和 方剂的整体功能是在作用于机体的时候 才表现出来的，在药物与机体的互动下 才能体现出来。证变药亦变，方证对应 是取效的关键。 例 左金丸与反左金丸 n左金丸（吴茱萸：黄连 1：6）清胃热止 胃痛，干预热证胃炎模型疗效明显。反 左金丸（吴茱萸：黄连6:1)温胃散寒止痛 ，干预寒证胃炎模型的效果明显，证明 方证对应是中药治疗取效的关键。 系统科学思想 n 方剂作用的整体突现性（涌现）：药 物配伍配比变化达到一定的条件时，可 以形成新的方剂（整体突现性，左金丸 与反左金丸）。药物配伍与证候是决定 方剂复杂系统涌现“秩序”（方剂疗效）的 两个主要秩序参量。 多效微能、整体突现 的作用效果。 方剂的主要作用方式整体综 合调节 n理、法、方、药间存在着法依证立，方 以法出，方以药成的逻辑关系。方证对 应，理法方药统一，是方剂取效的重要 因素。整体功能需通过对按配伍规则设 计的处方进行整合而实现。 四、有效成分/组分配伍的目标 具有特定功能主治是组分配伍模式所追求 的主要目标。其要求如下： n1具有较高的安全性； n2临床适应证明确且针对性好； n3物质基础及作用原理相对清楚； n4质量稳定可控，能够产业化推广； n5. 拥有自主知识产权创新药物 五、有效成分/组分配伍组方的 实现途径 1.从有效复方中寻找最佳有效组分配伍 2.构成复方的有效成分/组分配伍 3.作用靶点和机理相对清楚的有效成分/组 分配伍 4.单味药的组分比例调节 1血府逐瘀汤的研究 n为保持复方整体性，在复方有效部位化学研究 中通常采用整方提取分离方法（结构、溶解性 ）复方有效部位更能体现方剂独特的疗效。 n血府逐瘀汤是清代王清任创制的治疗血府血瘀 代表方，主治病证众多。现代临床应用证明该 方对冠心病有确切的疗效。有调节脂质代谢、 抗血小板粘附、聚集等作用。对精制血府逐瘀 汤抗AS有效部位研究表明调节血脂途径上多个 药效指标与D、E部位相关，而炎症指标与F部 位相关。D、E、F确实能够代表原方抗AS的药 效，组成抗的精制血府逐瘀制剂 。 2.麻黄汤研究 n麻黄汤由麻黄、桂枝、杏仁、甘草组成，若将 其麻黄中的麻黄碱、杏仁中的苦杏仁苷、桂枝 中的桂皮醛和甘草中的甘草次酸进行配伍，其 在针对病理环节及靶位上作用会加强，相关靶 位疗效也会明确，达到了有效组分组方针对有 限适应证的目标。 n当然，麻黄汤用于表实证兼喘，用麻黄及桂枝 的某一二成分能多大程度上代替原方亦是值得 深入探索的。但其所对证候与传统相比还需要 相关工作进一步验证。 3.冠心病新方 n如针对冠心病心绞痛，可选用具有扩冠及改善 内皮功能、止痛、降低心肌耗氧量的川芎总 碱、赤芍总碱、元胡素及三七总苷等进行配 伍。 n 针对病理环节的组方建立在组分活性清楚、 发病机理明确的基础上的，这种组方方式在一 定程度上受到限制。但其与洋中药的配伍不同 ，组分选择是仍要考虑中药的性能、功效 4.单味药提取物 n炮制等方法使药性及功效的改变给我们 启示。将一味药中的某一成分提出，应 用时已和原药材药性功效相异。单味药 的标准组分研究及改变组分比例都有可 能使我们从中发现新药。 有效组分配伍与洋中药的区别 n1. 有效组分配伍的基础是饮片层次配伍 n2.不单是针对发病机制的药效成分简单加和 n3. 最终效应是多个环节作用的整合，其中存在 多种互相影响的反馈机制，表现为整体涌现的 最终药理效果。 n4.发病机理不明、靶标不清的病变仍能使用 n5.有助于探明发病机理、发现药物作用靶点。 有效成分/组分配伍的 方法 n我们要建立国际认可的体现中医药特点 的中药质量和疗效评价标准体系，使中 药配伍用药以一种独立的用药新模式进 入国际主流医药领域。 一、建立中药有效组分提取和 质量评价标准体系 n1标准组分提取方法的建立 n2标准组分分析方法的建立 n3标准组分的质量控制方法 1标准组分提取方法的建立 n药材。保证药材质量稳定可靠 n提取方法。参考中药临床用药方式 n活性跟踪。结合临床应用选择指标 n活性组分指纹图谱的建立。结合药材 2标准组分分析方法的建立 n多种分析方法联合应用：尽可能多得到 组分的结构信息，为质量控制提供资料 3标准组分的质量控制方法 n有效成分、指征成分和毒性成分 二 、建立有效组分安全性评价 体系 n中药相对于西药来说，毒副作用相对较 小，但部分原因是饮片层次应用时，浓 度较低，未达到毒性反应浓度，毒性没 有显现出来。但随着有效组分的含量增 高，有毒物质浓度也会增大。通过控制 提取工艺减少有毒物质在有效组分中的 含量。 毒性研究 n1.有毒成分（已知）的含量控制 n2.毒理学评价 动物实验 临床跟踪 三、建立科学的符合中医药特 色的疗效评价体系 n1建立适宜的动物模型，多指标综合评 价药效 n2进行组分剂量配比优化的研究 n3与临床研究相结合寻找中药的作用机 理 组分配伍研究的特点（一） n多数研究过程是： 临床可能的用途药理作用临床可能 的用途及不良反应作用机理 组分配伍的特点（二） n组分配伍作用表现为多环节、多靶点作 用的整合。可以呈级联效应或为瀑布式 作用，也可以是强效应与弱效应、正效 应与负效应等多种形式效应整合。最终 效应受到若干个重要环节的影响，其中 任何单一环节皆不能形成唯一贡献，即 方剂的最终效应是多个环节作用的整合 ，其中存在多种互相影响的反馈机制。 1.组分配伍药效评价 根据临床适应证特点，选择合适的动物模 型 。动物模型的正确选择很重要（视力减退药 效研究为例）。 多指标综合评价 合理选择观察指标，减少假阴性结果的干扰（ 抗爱滋病药为例） 终点事件发生率、发生时间等（有终点事 件者） 2.组分的剂量配比优化研究 n有效组分的成分复杂，作用复杂。药效学实验 中，经常不出现明显的量效关系。在不同剂量 下表现出来的总体作用相当复杂，是非线性 的。量（ 比例