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中药有效成分/组分配伍 研究思路和方法 有效成分组分配伍 有效成分组分配伍 研究思路 研究思路 一、中药的应用形式(一) 1传统中药应用模式-饮片配伍 通过配伍提高了临床疗效,配伍后形成的方 剂是中药应用的基本形式,几千年来对人类健康 作出了积极贡献。 用药方式:草根树皮一锅汤,丸散膏丹大复方. 成分复杂 质量难以控制 药效不稳定 科学性受到质疑、信任度下降 一、中药的应用形式 2. 洋中药的冲击:洋中药(植物药及其配方制剂) 普遍能做到剂量准确,服用量小; 生产工艺先进,产品外观较佳; 临床应用定位简洁明确,适应OTC市场特点,如强 力痔根断治疗痔疮、下肢静脉曲张;金纳多治疗“脑部 周边血液循环障碍”等; 采用标准提取物或有效组分组方(针对发病环节的 药理作用简单加和或协同互补)质量稳定可控。 一、中药的应用形式 n3.给我们的启示: 传统中药适应证定位不明确,涉及面太广, 成分复杂,有效成分含量太低、疗效不明显。 解决办法是针对有限适应证,提高有效成分含 量,增强疗效。优化制剂工艺,加强质量控制 中药资源丰富,有效单复方众多,深入研究 也能发现新药(如银杏叶、山楂叶制剂) 。 传统与现代相结合是中医药发展的必由之 路。 一、中药的应用形式 新模式有效成分/组分配伍 安全、有效、质量可控是现代药物 评价的基本要求。体现中医药特色、组 方合理、疗效确切、工艺先进、质量可 控、机理清楚、安全方便的现代中药是 有效组分配伍研究的目标,对促进中医 药与国际接轨有着重要意义,是中药研 发的方向。 二、有效成分/组分组方的可行 性分析 n1.对方剂配伍传统理论的正确理解是实现有效 成分/组分配伍的前提和基础 n2. 现代分离、分析方法和生命科学的发展为有 效成分/组分配伍提供了技术支撑 n3.现代对中药化学成分及其药理作用的研究结 果为有效成分/组分配伍提供了科学依据 n4.现代医药学面临的问题为中药有效成分/组 分配伍提供了机遇 三、 中药有效成分/组分配伍 组方的指导思想 以传统方剂配伍理论为基础,以系统科学思想 为指导。 从临床出发,遵循传统方剂配伍理论与原则,保持新模式配 伍方剂的中医特色,通过严谨规划,针对有限适应证,降低复方 研究的难度。 采用药理作用相对明确、成分相对清楚的有效成分/组分组方 ,使整个复方通过多组分、多靶点、整合调节的作用方式发挥疗 效。其作用机理与西药的对抗补充不同,它启动机体自身的整体 调节功能,融调节、对抗补充、 整合效应于一体。 方剂传统配伍理论简介(一) 药性配伍 实质性的配伍理论 功效配伍 药性配伍 n药性是中药与疗效有关联的性质 和性能的统称 n药物的四气、五味、归经、升降沉浮、 补泻、 走守及有毒无毒等都属于药性理 论的范畴。传统医家用药性配伍指导具 体的组方,如疗热以寒药,疗寒以热药 ;酸甘化阴。 功效配伍 n功效是中药作用于机体后,对人体的生 理功能和病理变化产生不同的调节效应 ,人们对这些治疗作用加以高度概括成 为中药的功效。 n功效配伍是现代临床最基本和最重要的 配伍理论。根据辨证论治结果,选择合 适的药物组成方剂,调整人体功能的偏 盛偏衰。如活血与行气配伍;益气养阴 3.药性配伍与功效配伍的关系 n药性与功效代表了对药物作用认识的两 个不同角度。 n研究时只有同时考虑到药性配伍与功效 配伍,才能较为全面地认识和掌握药物 组合的特点。以血瘀为例。在目前认知 程度下,对有效组分组方有指导意义( 丹参、川芎) 方剂传统配伍理论简介(二) 七情和合:两味药之间的关系 君臣佐使:整个方剂中药物的作用 方剂配伍必须遵循的基本理论 1.七情和合 七情和合一直是中医组方必须依据的 原则。从理论上说, 两味乃至多味药物 的配伍总不会外乎七情的范围。 v神农本草经序例:“有单行者,有相须者 ,有相使者,有相畏者,有相恶者,有相反者, 有相杀者。凡此七情,合和视之,当用相须相使 者良,勿用相恶相反者,若有毒宜制,可用相畏 相杀者;不尔,不合用也。” 2.君臣佐使 组方的最高原则 它的理论核心思想是:按药物在方中 起到的作用来划分的:主病之为君,佐 君之为臣, 应臣之为使。使方剂药物组 合达到等级有序目的。 传统方剂配伍方法 n药性配伍方法:根据治则治法的要求 ,以药性理论为依据,选择适当药物配 伍的方法,主要包括气味组合配伍、五 脏苦欲补泻配伍等。 配伍方法 n标本配伍方法:通过分析脏腑间的标本虚实 与五行传变关系来确定方之君臣配伍。如标 本论云:本而标之,先治其本,后治其标。 以药论之,入肝经药为之引,用泻心火药 为君,是治实邪之病也。假令肝受肾邪,是从 后来者,为虚邪,虚则补其母。以药论之 ,入肾经药为引,用补肝经药为君是也。” 配伍方法 n君臣佐使配伍方法: 针对证候主要因素和次要因素、主要发病环节 和次要发病环节,按照“主病之谓君,佐君之谓 臣,应臣之谓使”的原则选药配伍。 n药对配伍: 根据治则治法的要求,选择数个药对为基础组 合配伍(附子配干姜,黄芪配白术)。 配伍方法 n核心方剂加减配伍方法:以经典成方为核心 ,针对证候具体情况加减配伍。 n复方合方配伍方法:以两个以上经典小成方 相互组合。 n在实际应用中,多采取综合方法。 这些经典配 伍方法是我们组分配伍研究的宝贵资源 方剂体现的系统科学思想 n方剂配伍理论中涉及的配伍方法、配伍 原则和方剂在临床实践中处处体现着这 种思想。方剂配伍体现了系统思想的以 下原则: 系统科学思想 n 整体性原则:方剂将中药饮片按一定规则组 合成一个整体。针对复杂证候的需要和治则治 法提出的要求,按君臣佐使进行有序组合,从 而形成既有分工又有合作,既有协同又有制约 ,整体目标、功能、定位都十分明确的药物组 合体。 中药饮片经配伍形成方剂的属性,绝不是各个 饮片属性或功能迭加的总合。 例:白虎加人参汤 n以日本学者本村对白虎加人参汤治疗动物实 验性糖尿病的药效学研究为例。单用人参、 知母均能降低血糖,而将二者相合,降血糖作 用不见增加,反而受到拮抗;如果同时配伍 与降血糖作用关系不大的石膏,则降血糖作 用不但恢复且显著增强。在一定范围内,随 着石膏用量增大而作用相应增加。再依次加 入甘草和粳米,降糖作用也有提高。 系统科学思想 n相互联系原则:组成方剂的中药饮片 间存在着潜在的协同或制约关系,即根 据相须、相使、相畏、相杀、制约等类 型联系在一起,每一部分的存在是以其 它部分的存在为前提的。 例:四逆汤 n四逆汤。单味附子有一定的强心升压作 用,但作用不如全方,而且可导致异位 性心律失常。单味甘草不能增加心脏收 缩力,但能升压。单味干姜未见任何有 意义的生理效应。但由以上三药组成的 四逆汤,其强心、升压效应优于各单味 药物 而且能减慢心率,避免单味附子所 产生的异位性心律失常。 系统科学思想 n 等级有序性原则:方剂配伍的君臣佐 使关系规定了方剂中各部分排列的有序 性。君臣佐使之间的关系既有明确的等 级,又有明显的层次。君臣佐使因各自 的地位不同,所发挥的作用也必然有 别。中药在方剂中有序性的地位,以辨 证与立法为前提,根据药的性味、归 经、功能、剂量而确定。有序排列也使 方剂系统结构更趋稳定。 系统科学思想 n动态原则:方剂君臣佐使的有序性和 方剂的整体功能是在作用于机体的时候 才表现出来的,在药物与机体的互动下 才能体现出来。证变药亦变,方证对应 是取效的关键。 例 左金丸与反左金丸 n左金丸(吴茱萸:黄连 1:6)清胃热止 胃痛,干预热证胃炎模型疗效明显。反 左金丸(吴茱萸:黄连6:1)温胃散寒止痛 ,干预寒证胃炎模型的效果明显,证明 方证对应是中药治疗取效的关键。 系统科学思想 n 方剂作用的整体突现性(涌现):药 物配伍配比变化达到一定的条件时,可 以形成新的方剂(整体突现性,左金丸 与反左金丸)。药物配伍与证候是决定 方剂复杂系统涌现“秩序”(方剂疗效)的 两个主要秩序参量。 多效微能、整体突现 的作用效果。 方剂的主要作用方式整体综 合调节 n理、法、方、药间存在着法依证立,方 以法出,方以药成的逻辑关系。方证对 应,理法方药统一,是方剂取效的重要 因素。整体功能需通过对按配伍规则设 计的处方进行整合而实现。 四、有效成分/组分配伍的目标 具有特定功能主治是组分配伍模式所追求 的主要目标。其要求如下: n1具有较高的安全性; n2临床适应证明确且针对性好; n3物质基础及作用原理相对清楚; n4质量稳定可控,能够产业化推广; n5. 拥有自主知识产权创新药物 五、有效成分/组分配伍组方的 实现途径 1.从有效复方中寻找最佳有效组分配伍 2.构成复方的有效成分/组分配伍 3.作用靶点和机理相对清楚的有效成分/组 分配伍 4.单味药的组分比例调节 1血府逐瘀汤的研究 n为保持复方整体性,在复方有效部位化学研究 中通常采用整方提取分离方法(结构、溶解性 )复方有效部位更能体现方剂独特的疗效。 n血府逐瘀汤是清代王清任创制的治疗血府血瘀 代表方,主治病证众多。现代临床应用证明该 方对冠心病有确切的疗效。有调节脂质代谢、 抗血小板粘附、聚集等作用。对精制血府逐瘀 汤抗AS有效部位研究表明调节血脂途径上多个 药效指标与D、E部位相关,而炎症指标与F部 位相关。D、E、F确实能够代表原方抗AS的药 效,组成抗的精制血府逐瘀制剂 。 2.麻黄汤研究 n麻黄汤由麻黄、桂枝、杏仁、甘草组成,若将 其麻黄中的麻黄碱、杏仁中的苦杏仁苷、桂枝 中的桂皮醛和甘草中的甘草次酸进行配伍,其 在针对病理环节及靶位上作用会加强,相关靶 位疗效也会明确,达到了有效组分组方针对有 限适应证的目标。 n当然,麻黄汤用于表实证兼喘,用麻黄及桂枝 的某一二成分能多大程度上代替原方亦是值得 深入探索的。但其所对证候与传统相比还需要 相关工作进一步验证。 3.冠心病新方 n如针对冠心病心绞痛,可选用具有扩冠及改善 内皮功能、止痛、降低心肌耗氧量的川芎总 碱、赤芍总碱、元胡素及三七总苷等进行配 伍。 n 针对病理环节的组方建立在组分活性清楚、 发病机理明确的基础上的,这种组方方式在一 定程度上受到限制。但其与洋中药的配伍不同 ,组分选择是仍要考虑中药的性能、功效 4.单味药提取物 n炮制等方法使药性及功效的改变给我们 启示。将一味药中的某一成分提出,应 用时已和原药材药性功效相异。单味药 的标准组分研究及改变组分比例都有可 能使我们从中发现新药。 有效组分配伍与洋中药的区别 n1. 有效组分配伍的基础是饮片层次配伍 n2.不单是针对发病机制的药效成分简单加和 n3. 最终效应是多个环节作用的整合,其中存在 多种互相影响的反馈机制,表现为整体涌现的 最终药理效果。 n4.发病机理不明、靶标不清的病变仍能使用 n5.有助于探明发病机理、发现药物作用靶点。 有效成分/组分配伍的 方法 n我们要建立国际认可的体现中医药特点 的中药质量和疗效评价标准体系,使中 药配伍用药以一种独立的用药新模式进 入国际主流医药领域。 一、建立中药有效组分提取和 质量评价标准体系 n1标准组分提取方法的建立 n2标准组分分析方法的建立 n3标准组分的质量控制方法 1标准组分提取方法的建立 n药材。保证药材质量稳定可靠 n提取方法。参考中药临床用药方式 n活性跟踪。结合临床应用选择指标 n活性组分指纹图谱的建立。结合药材 2标准组分分析方法的建立 n多种分析方法联合应用:尽可能多得到 组分的结构信息,为质量控制提供资料 3标准组分的质量控制方法 n有效成分、指征成分和毒性成分 二 、建立有效组分安全性评价 体系 n中药相对于西药来说,毒副作用相对较 小,但部分原因是饮片层次应用时,浓 度较低,未达到毒性反应浓度,毒性没 有显现出来。但随着有效组分的含量增 高,有毒物质浓度也会增大。通过控制 提取工艺减少有毒物质在有效组分中的 含量。 毒性研究 n1.有毒成分(已知)的含量控制 n2.毒理学评价 动物实验 临床跟踪 三、建立科学的符合中医药特 色的疗效评价体系 n1建立适宜的动物模型,多指标综合评 价药效 n2进行组分剂量配比优化的研究 n3与临床研究相结合寻找中药的作用机 理 组分配伍研究的特点(一) n多数研究过程是: 临床可能的用途药理作用临床可能 的用途及不良反应作用机理 组分配伍的特点(二) n组分配伍作用表现为多环节、多靶点作 用的整合。可以呈级联效应或为瀑布式 作用,也可以是强效应与弱效应、正效 应与负效应等多种形式效应整合。最终 效应受到若干个重要环节的影响,其中 任何单一环节皆不能形成唯一贡献,即 方剂的最终效应是多个环节作用的整合 ,其中存在多种互相影响的反馈机制。 1.组分配伍药效评价 根据临床适应证特点,选择合适的动物模 型 。动物模型的正确选择很重要(视力减退药 效研究为例)。 多指标综合评价 合理选择观察指标,减少假阴性结果的干扰( 抗爱滋病药为例) 终点事件发生率、发生时间等(有终点事 件者) 2.组分的剂量配比优化研究 n有效组分的成分复杂,作用复杂。药效学实验 中,经常不出现明显的量效关系。在不同剂量 下表现出来的总体作用相当复杂,是非线性 的。量( 比例

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