大肠癌防治演进与思考.pptx

大肠癌防治 . 立足历史 展望未来 复旦大学 肿瘤医院 蔡三军 教授 P-XLD-2017.03-085 Valid Until 2019.03 本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交 流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说 明书。仅供医疗卫生专业人士参考。 世界(10w)美国(10w)中国(10w) ALL SitesCRCALL SitesCRCALL SitesCRC 1970s 144.312.4407.661.5 1980s443.863.5188.213.48 1990s 334.732.3 489.556.8211.322.06 2000s 371.135.7480.053.2250.234.9 2010s 540.4 (Developed) 298 (Developing) 59.9 (Developed) 20.5 (Developing) 451.439.1264.837.6 恶恶性肿肿瘤和大肠肠癌发发病率变变化 世界大肠癌生存率现状（WHO2005） North-America 61% Japan 57% Austrlian/New zeland 54% West E.U./North E.U. 46% Latin America 45% Middle East 37% South Asia 36% China 32% East E.U. 30% 全球大肠癌5年生存情况 5年年龄标化净生存率（2005-2009） 国家结肠癌直肠癌 美国64.7%64.0% 中国54.6%53.2% 日本64.4%60.3% 奥地利63.0%62.1% 德国64.6%62.1% 净生存率：以肿瘤死亡为死亡，将非肿瘤死亡作失访处理的校正的观察生存率 Allemani, Claudia et al. Global surveillance of cancer survival 19952009: analysis of individual data for 25 676 887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). Lancet. 2014. Epub ahead of print. PMID: 25467588 上海市大肠癌五年观察和相对生存率变化 - 1972-1976 2002-2006 - - OS RS 观察 相对 - - 结肠 27.2 30.3% 48.84 70.50% 直肠 25.8 28.6% 51.65 71.31% - 上海市疾控中心 2016 上海与欧美国家大肠癌 相对生存率 比较 - - 年代 国家 结肠癌RS 直肠癌RS - - 2000-2007 丹麦 53.6 54.6 2000-2007 芬兰 61.2 60.1 2000-2007 冰岛 62.0 73.2 2000-2007 挪威 59.2 62.5 2000-2007 瑞典 61.1 60.8 2000-2007 英格兰 51.3 53.7 2003-2009 美国 65.4 67.7 2002-2006 上海 70.5 71.3 - - 目前上海地区结直肠癌的5年RS已达到发达国家水平 我们面临的现状 恶性肿瘤发病率持续上升 大肠癌的发病率持续上升 大肠癌的死亡率持续高位 大肠癌的生存率差距极大 大肠癌的发生途径 正常粘膜上皮正常粘膜上皮 增生增生/ /息肉息肉 腺腺 瘤瘤 早期癌早期癌 5-10 5-10 年年 进展癌进展癌 2-5 2-5 年年 级预防 级预防 级预防 美国结直肠癌发病、死亡率下降 死亡率下降 5年生存率上升 1975-2006年美国9地区标化死亡率和5年生存率变化情况 数据来自SEER 发病率下降 美国CRC发病与死亡下降可能原因 级预防-生活方式的改变-35% 级预防-结直肠癌筛查-53% 2006年 美国50-75岁人群中已有 60.8%至少参加过一次筛查 级预防-更好的治疗-12% 更好的药物+规范多学科治疗 减少大肠癌发病、提高生存率-级预防 改变生活方式 减少高蛋白高脂肪、精细饮食 减少腌炸、烟熏食物 增加蔬菜、水果、粗粮 减少吸烟、过量饮酒 加强运动、减少肥胖 适当应用钙、硒、阿司匹林？ 积极治疗癌前病变、-减少大肠癌发生 减少大肠癌发病、提高生存率-级预防 积极宣传肠癌临床表现-及时就诊 积极开展筛查普查-早期发现-最重要手段 积极规范治疗大肠癌-较佳疗效 减少大肠癌发病、提高生存率- 级预防 规范的执行治疗前诊断 规范的进行治疗计划设计 规范的进行多学科、个体化治疗 规范的进行治疗后随访 规范化社会心理关爱 国外大肠癌筛查历史 国家大规模研究性筛查全国推广 美国19752002年开始 英国19812006年开始 芬兰2004尚未推广 法国20072008年开始 德国无2002年开始 韩国20042004年开始 日本19901992年开始 国内大肠癌筛查历史 年代地区/发起人内容 1972年郑树嘉善海宁筛查探索 1989年郑树嘉善肠癌筛查研究 2003年中国大肠癌协作组中国遗传性大肠癌筛查方案 2007年张苏展“十五”早诊早治大肠癌筛查研究+项目 2007年蔡三军上海市大肠癌社区筛查 2012年上海市上海市大肠癌筛查（重大公共服务项目） 2012年上海市大肠癌筛查(市政府实事项目工程) 2012年天津市启动大肠癌筛查项目 2015年广州市启动大肠癌筛查工作（重大公共卫生项目） 2016年香港大肠癌筛查先导计划 结直肠癌-手术发展 1739年 Faget 经会阴直肠癌手术 1874年 Koeher 经骶尾部入路的直肠术式 1948年 Dixon 经腹直肠癌前切 除术安全可靠 1990年 Jacobs 腹腔镜右半 结肠切除术 柱状APR手术 2007年 Holm 1908年 Miles APR手术 1991年 Hojo K 保留盆腔自主神 经的直肠癌手术 1994年 Schiessel 经括约肌间切除术 结直肠癌-器械发展 操作 平台 吻合 器械 凝切 设备设备 1908年 第一部吻 合器诞生 1967年 发明双排 缝钉缝合器TA 1978年 发明管型 端端吻合器 EEA 1980年 双吻合器 吻合法 1920年高频电刀 开始应用 1950年代UHS超 声刀发明 1999年Ligasure 血管闭合系统发明 2000年后高频氩 气刀应用于临床 1853年 内窥镜发明 1910年 腹腔镜应用临床 1983年 经肛内镜TEM发明 2000年 达芬奇手术机器人系统获批 结直肠癌-理念发展 1877 2016 灭菌法 无菌原则 无 菌 防止肿瘤 播散与种植 无 瘤 下切缘的 探索 环周切缘 理念 保肛与 根治 保留盆腔自主 神经 保护 功能 扩大根治术 的争议 扩 大 切口的缩小 腔镜技术改 进 微 创 全直肠系膜 完整结肠系 膜 膜解 剖 治疗目的的转变 根治 消除肿瘤 生活质量 提高 功能 保持 根治性切除肿瘤 大肠外科手术治疗模式的转变 大肠癌外科治疗展望 外科治疗的终极手术全系膜+D3手术 外科手术需要个体化确定切除范围 微创和快速康复是外科的二个方向 外科治疗仍然是最重要的治疗手段 外科进一步提高疗效的幅度不大 治疗需要向多学科综合治疗发展 结直肠癌治疗药物发展史 Heidelberge r首次合成FU 及类似药物 1957 拓扑异构酶抑制剂- 伊立替康治疗获批 第三代铂类-奥 沙利铂获批治疗 mCRC 19962004 FDA批准卡培他滨治 疗mCRC及辅助治疗 2005 抗EGFR单抗-西妥昔单抗 成为mCRC第一个批准的 靶向治疗药物 抗血管生成-贝伐 珠单抗获得批准用 于mCRC治疗 另一抗EGFR单抗-帕妥木 单抗批准治疗mCRC 2006 抗血管生成-阿柏 西普批准二线治 疗mCRC 2012 口服TKI瑞格非尼批准 末线治疗mCRC 2013 抗VEGFR2单抗-雷莫卢 单抗批准二线治疗 mCRC 2014 TAS-102批准末 线治疗mCRC 2015 结直肠癌辅助化疗的演变 荟萃分析显示辅助 化疗有改善OS趋势 1957-1988 NSABP C-01： MOF辅助化疗方 案证实OS获益 NSABP C-03及IMPACT研 究：LV生化调节5-FU，增 强后者疗效 19931998 INT 0035研究显示5- FU联合左旋咪唑优于 MOF INT 0089+ NCCTG研究 19992004 2005 200720111990 NSABP C-04：5-FU/LV 优于5-FU/LV/左旋咪唑 ，左旋咪唑不必须 6个月和12个月辅助化疗等效 ；高剂量和低剂量LV等效， 但前者毒性更大 MOSAIC研究证实： FOLFOX方案联合辅助 治疗优于5-FU/LV CALGB 89803，PETACC-3及 ACCORD02三项RCT研究均证实 含伊立替康辅助治疗失败 NSABP C-07：奥沙利 铂联合推注5-FU优于 Roswell Park 方案 X-ACT研究：卡培他 滨单药不劣于Mayo clinic方案 2007-092012-14 AVANT及NSABP- C08研究：贝伐珠单抗 辅助治疗无获益 INT 0147及PETACC- 8研究：西妥昔单抗辅 助治疗无获益 转移性结直肠癌治疗方案演变 FULV治疗mCRC OS:12-15个月 1957-1990s 含伊立替康的 FOLFIRI/IFL方案OS ：15-18个月 Avf2107g研究：IFL+贝 伐珠单抗OS:20.3个月， 首次超过20个月 20042007 N9741研究证实FOLFOX 方案OS：19.5个月 意大利GONO研究显示 FOLFOXIRI三药联合OS： 22.6个月 200820112013201420152000 OPUS及CRYSTAL研究显示西妥 昔单抗联合化疗优于单用化疗 NO16966研究显示贝伐 珠单抗联合含奥沙利铂方 案优于单用化疗 PRIME研究显示帕妥木 单抗联合FOLFOX方案 OS：23.9个月 FIRE3研究首次证实KRAS wt 患者OS：28.7个月30个月 PRIME研究回顾性分析显示全 RAS野生型患者OS达28.3个月 H2H比较BEV及CET的 CALGB80405研究证实KRAS 野生型患者OS近30个月 TRIBE研究亚组分析显示 BEV+FOLFOXIRI对BRAF mt 患者获得19个月OS KEYNOTE-016研究发现 MSI-H的mCRC患者对PD- 1抑制剂疗效显著 结直肠内科治疗现状和展望 结直肠药物的发展进入瓶颈期 化疗药物有效性难以进一步提高，且无疗效预测标记物 靶向药物治疗、免疫相关药物治疗 结直肠癌分子分型较为复杂，临床指导价值不强 根据分子分型及预后预测的药物应用和选择刚开始 1990s 术后化放疗获益 Norway研究 Mayo/NCCTG NSABP-R02 2001 术前放疗优于单纯手术 瑞典研究 荷兰研究 2005 术前放疗化放疗优于术后化放疗 德国CAO/ARO/AIO-94 CR 07 2006 术前同步化放疗优于术前放疗 EORTC 22921 FFCD 9203 2010-2015 术前化放疗奥沙利铂价值被质疑 ACCORD/ STAR-01/ NSABP R-04 CAO/ARO/AIO-04 PETACC-6 当前 继续探索最佳的治疗策略 FORWARC CinClare Opera 进展期直肠癌的放化疗演进 局部晚期直肠癌推荐治疗模式 同步放化疗 Fu based T3/T4，Any N Any T，N+ TME手术辅助化疗 5FU/LV,FOLFOX， NCCN及ESMO指南推荐6个月围手术期辅助治疗 目前治疗模式的局限性： 同步放化疗后完全缓解率低（pCR 10%-25%） 远处转移为治疗失败的主要原因（30-35%）。 约50%的患者不能按计划完成6个月围手术期辅助治疗 Chemotherapy Research and Practice Volume 2011, Article ID 839742, 12 pages 进展期直肠癌的发展方向 优效性方向-提高新辅助阶段剂量强度 增加放疗剂量、增加同期化疗强度辅助化疗前移，延长手术间隔 非劣效方向-下调剂量强度 化放疗放疗、化放疗化疗、静脉给药口服给药 治疗价值的发展 从降低复发、增加保肛 向 非手术治疗、TRG指导的辅助化疗发展 Gastroenterology 2010 138(6):20592072 散发型大肠癌的三大发生途径 遗传性与散发性MSI表型大肠癌的发生机制 Annu Rev Pathol, 2011,6479-507 Nature 2012; 487(7407): 330337 Virchows Arch 2016; 469:125134 大肠癌的分子分型演变： 从TCGA分型到CMS分型 左、右半结肠癌的差异：