达比加群从指南到实践.ppt

1 从指南到实践泰毕全临床应用从指南到实践泰毕全临床应用 2 2010ESC房颤抗栓治疗的定位 3 华法林有效预防与房颤相关的卒中 调整剂量的华法林(INR 2-3) -可减少2/3房颤引发的卒中 -降低26%全因死亡率 卒中死亡 67%26% 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 华 法 林 3 一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析1 4 中国房颤卒中预防现状(1) 不到3%患者接受VKA抗凝治疗 N=11,409 ATRIA cohort (managed care system, California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692 N=5,333 EuroHeart survey Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422-2434 N=29,079 AF Epi Study China 胡大一等. 中国心房颤动现状的 流行病学调查结果发布 2006 67%55% VKA VKA = 维生素K拮抗 剂 200ng/ml (65S) ECT （蝰蛇毒凝血时间）3 倍正常上限 aPTT （活化部分凝血活酶时间）2 倍正常上限 谷值时（在临近服用下次药物前测定的） 抗凝活性的监测 27 达比加群达比加群酯酯酯酯的的监测监测监测监测 TT TT与与dTTdTT l达比加群直接抑制凝血酶，因此检测凝血酶时间TT能够最敏感最直接地反映 达比加群的抗凝活性。 lTT对于达比加群太过敏感，研究中达比加群酯100mg TID可致健康人TT延长 达正常值的14倍。 l不同实验室的标准不同，检测结果取决于凝血仪和用于检测的凝血酶批次 l因此，建议采用以达比加群标准校准的Hemoclot 凝血酶抑制剂检测（一 种稀释的TT检测方法），计算泰毕全的浓度，而不是检测TT。 l校准的Hemoclot 凝血酶抑制剂检测法 (HYPHEN BioMed, Neuville-sur- Oise，法国)：150mg bid的用药后，下次用药之前（谷值水平，上次用药后 10-16小时），采用该方法检测200 ng/mL达比加群血浆浓度的稀释凝血酶时 间（dTT）与出血风险升高相关。 27 28 达比加群达比加群酯酯酯酯的的监测监测监测监测 ECT ECT l另一个对达比加群较敏感并精确的检测指标，就是蝰蛇毒凝血时间ECT 是评估直接凝血酶抑制剂活性的直接指标 l下次使用泰毕全前（谷值水平），ECT相比正常对照升高约3-4倍与出血风 险升高相关 29 达比加群达比加群酯酯酯酯的的监测监测监测监测 aPTT aPTT 29 aPTT是不敏感的指标 2.5倍的aPTT延长与过 度的抗凝效果相关1,2 在谷浓度（预期下次用 药的时间之前）时测得 的aPTT80秒提示药物 暴露增加，出血风险升 高 1. Pradaxa Product Monograph; 2. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595 aPPT = 活化的部分凝血激酶时间; ECT = 蝰蛇毒凝血时间; INR = 国际标准化比率; TT = 凝血酶凝血时间 3.6 0.9 3.0 2.4 1.8 1.2 01000800600400200 达比加群血浆浓度 (ng/mL) aPTT 2.7 2.1 1.5 900700500300100 Multiple dose y = 0.86 + 0.06873* x1/2 r2 = 0.8514 3.3 多次给药 30 150mg与110mg剂型选择 基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的 证据。 150mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和 威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患 者。 110mg剂量提供与华法林同等的卒中预防，而且大出血和致命性出血的发生率更低 ，更适用于出血风险较高的患者，如： - 年龄75岁的老年患者 - 中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min） - 合并使用具有相互作用的药物* 建议采用HAS-BLED评分来计算和评估出血风险，评分3分提示高出血风险，推荐 使用达比加群酯110mg每日2次 *包括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物 ，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择 性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等 31 31 停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群 CrCl50 ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华 法林 30ml/minCrCl50 ml/min时，达比加群停药2天 前给予华法林 VKAs 达比加群 达比加群 VKAs 达比加群末次给药12小时后开始 下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯 （持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯 达比加群 肠外抗凝 肠外抗凝 达比加群 与其他抗凝药物的替换 32 患者随访 临床常规随访项目包括：依从性、血栓栓塞征象、出血事件、合并用药、不 良反应、血红蛋白及肝肾功能 血红蛋白 肝功能 肾功能 随访时间 建议每3个月一次 如果需要可相应调整 需要强调用药依从性的重要，告知患者和家 属漏服可能置患者于高危的栓塞风险 33 老年与肾功能不全患者 在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，排 除重度肾功能不全的患者。 患者群推荐剂剂量 年龄75岁 110 mg 一日两次 中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min）110 mg 一日两次 重度肾功能不全（CrCl 30mL/min）禁忌症 34 达比加群110mg更适用于75岁和中度肾功能不全的 患者 Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236272 总体 年龄503048小时) 36 特殊人群的临床应用房颤复律治疗中的使用 在复律之前至少3 周和之后4周，达比加群酯可作为华法林的 有效替代。 可基于患者的获益/出血风险，选择达比加群酯150mg或 110mg。 RE-LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律。结果显示，达 比加群酯150mg、110mg和华法林三组复律后30天的卒中/全身性 栓塞发生率均较低，两种剂量的达比加群酯与华法林相比均无显著 差异；三组的大出血发生率也相当。 37 达比加群用于房颤复律的卒中/全身性栓塞及大出血发 生率均较低 Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316 RE-LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律。 RE-LY研究心脏复律亚组分析: 复律后30天主要终点事件（卒中和全身性栓塞） 事件数/患者数:5/6472/6724/664 达比加群 110 mg BID 达比加群 150 mg BID 卒中/全身性栓塞 (%) 华法林 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 0.77 0.30 0.60 RR 0.49 (95% CI 0.092.69) RR 1.28 (95% CI 0.354.76) P=0.71 P=0.40 38 合并急性冠脉综合征或接受PCI术的处理 需要三联抗栓治疗时，应综合评估患者卒中（CHA2DS2- VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的 风险： 1.应尽可能选择金属裸支架。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解 剖情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时选用（如长病变、小血 管、糖尿病等）； 2.应进行一定时间的三联抗栓治疗： 置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架三联用 药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月），可使用双联抗血小板治疗加用达 比加群酯； 此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年； 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者也可合 用一种抗血小板药； Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16 39 合并急性冠脉综合征或接受PCI术的处理（续） 3.三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg。 4.三联抗栓治疗时，可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不 适或出血。 Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16. Stent AF 中高危卒中风险 （CHA2DS2-VASC1） 出血风险 HAS-BLED 低到中危 HAS-BLED= 03 高危 HAS-BLED3 BMS 1个月:TT胃保护 1-12月:OAC+SA 终生:OAC DES 6个月:TT胃保护 6-12个月:OACSA 终生: OAC 或OACSA（高TR） BMS 1 个月:TT胃保护 1-12 个月: OAC OAC+SA（高TR） 终生: OAC DES 3个月: TT + 胃保护3- 12月: OAC +SA 终生: OAC 或OACSA（ 高TR） TT: 三联抗栓；TR:血栓风险 SA:单药抗血小板；BMS：金属裸支架；DES：药物洗脱支架 40 口服抗凝药物与溶栓药物联合使用可能增加出血风险，通常不推荐对这些患者使用溶 栓治疗； 若患者48小时内未服用达比加群酯，dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限 ，可以考虑使用； RE-LY研究中，未入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者，因此， 此类患者中尚无达比加群酯应用经验。 考虑到达比加群酯150mg bid已被证实较华法林可同时显著降低缺血性和出血性卒 中，当服用利伐沙班或阿哌沙班的患者发生急性缺血性卒中时，临床医师可以考虑换 用达比加群酯150 mg bid治疗。2012年ESC指南 40 Heidbuchel H et al. Europace (2013) 15, 625651. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012; 33(21): 2719-2747. 急性缺血性卒中的处理 41 缺血性卒中急性期后何时恢复达比加群酯 -TIA后1天即可恢复使用达比加群酯； -非致残性的小面积梗塞，应在3天后恢复使用达比加群 酯； -中度梗塞应在6天后恢复使用； -而大面积梗塞应等待至少23周 41 Heidbuchel H et al. Europace (2013) 15, 625651. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012; 33(21): 2719-2747. 急性缺血性卒中的处理 42 射频消融围手术期的使用 有多项小规模研究评价了达比加群酯在导管射频消融围手术期 的应用，达比加群酯用于消融后的栓塞和出血风险与华法林相 当，达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝方案。 对于需要进行射频消融手术的患者，可于 - 术前1224小时停用达比加群酯， - 术中根据ACT值予肝素化， - 术后拔除鞘管后当晚或次日早晨恢复使用达比加群酯。 43 房颤射频消融术后房颤射频消融术后 达比加群酯心包填塞与大出血发生风险与华法林相当达比加群酯心包填塞与大出血发生风险与华法林相当 Kim JS. Heart Rhythm. 2013 Apr;10(4):483-9. BID = 一日两次； CI = 可信区间； RR=相对风险 事件数/患者数： 2/191 7/572 事件数/患者数： 4/191 12/572 达比加群酯：术前4周起开始使用，术前1天的早晨服用后不再服用，直至手术 结束止血后4小时恢复使用。术后持续使用3 个月。 华法林：术前4周起开始使用华法林（目标INR 2.03.0），术中维持，术后持 续使用3 个月。 所有患者术前进行经食道超声排除心房血栓。 44 PVIPVI围手术期应用围手术期应用 达比加群酯达比加群酯150mg150mg血栓栓塞血栓栓塞/ /出血并发症与华法林相当出血并发症与华法林相当 Bassiouny M et al. Circ Arrhythm Electrophysiol published online April 3, 2013; P= 0.53 P= 0.74 P= 0.44 P= 1.00 P= 1.00 P= 0.56 围消融术事件发生率% 达比加群酯150 mg BID (n=376)：消融术前停用12次；术后停用肝素和 拔除鞘管后即恢复使用。 华法林(n=623）：不停用，术后当晚服用。 PVI术中，房间隔穿刺前给予负荷剂量的普通肝素（UFH）80150 U/kg， 术中持续给予UFH，监测ACT，目标值为350450秒。 45 达比加群110mg bid vs. 华法林等效 p 死亡率： 0 vs. 0 p 卒中/TIA/全身性栓塞： 0 vs. 0 p 任何神经症状或异常： 0 vs. 0 Kaseno K, et al. Circ J. 2012 Jun 30. Epub ahead of print 达比加群110mg bid用于导管消融围手术期，与华法林等效且更安全 达比加群110mg用于射频消融优于华法林 46 新型口服抗凝药在消融围手术期的抗凝效果和安全 性比较 最新头对头 研究显示：与达比加群相比，AF消 融围手术期患者使用利伐沙班时可能增加高凝 风险 ，提示利伐沙班有潜在的反弹作用或与其 半衰期与剂量方案失当 As compared with dabigatran, rivaroxaban may increase the risk of hypercoagulability when it is used during the periprocedural period of AF ablation. This suggests a potential rebound effect of rivaroxaban or amismatch between its halflife and dose regimen, and careful attention therefore needs to be paid to the periprocedural use of rivaroxaban. Clin Drug Investig (2013) 33:847853 DOI 10.1007/s40261-013-0134-5 47 达比加群酯或利伐沙班在房颤围射频期应用 安全性无差别 Sairaku A, et al. Clin Drug Investig. 2013; 33(11): 847-853 患者数 P=0.78 33% 27% (N=30)(N=30) 48 短暂间停后，服用达比加群酯患者血清D-二聚体 水平的反跳显著低于利伐沙班组 D-二聚体血清水平（g/mL） 利伐沙班（N =30） 达比加群（N =30） P 0.0001 1.09 0.38 g/mL 0.75 0.17 g/mL 消融前 消融后48小时消融后24小时消融后 Sairaku A, et al. Clin Drug Investig. 2013; 33(11): 847-853 利伐沙班的血药浓度（g/L）达比加群的血药浓度（g/L） 虚线代表利伐沙班/达比加群酯最大血药浓度的50%，双箭头代表在停 药后，利伐沙班/达比加群酯的血药浓度低于最大血药浓度50%的持续 时间。 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 400 350 300 250 200 150 100 50 0 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 024487296 (h) 0 12 24 36 48 60