口服固体制剂的工艺研发方法应用—以利培酮片为例

摘 要 本文总结了一个规格为 2仿制药利培酮片的开发 ， 其参照药 品 （ 为 2品牌药维思通片。该参照药品是一种速释片剂，用于治疗非典型精神病。本次研究应用了质量源于设计的理念来研发与参照药品具有同等疗效的仿制药利培酮速释片。 首先界定了目标产品的质量概况。这是基于原料药属性和参照药品产品的特性、还考虑药品的说明书和预期的患者人群 。 在药品研发过程中 ， 研究主要集中于那些会受到药品处方和生产工艺变化影响的关键质量属性 。 对利培酮片 ， 这些关键质量属性主要是含量均匀度和溶出度。利培酮的水溶性差、渗透性 高，是 化合物。因此，研发的重点是仿制产品的溶出行为要与参照药品一致 ， 从而最大程度的保证与参照药生物等效。 通过风险评估及试验研究确定了原料药的粒度，粘合剂的种类、型号及用量，助流剂的用量 ， 两次物料混合时间为影响本产品质量的关键物料属性和关键工艺参数 。 针对影响利培酮片质量的关键属性，制定了控制策略。最终提高了产品质量，及质量的可控度。 关键词 ：利培酮片；溶出度；质量源于设计 3 mg,R)R E) 目 录 前言 . 1 1、口服固体制剂工艺研究的思路 . 1 2、原研制剂信息 . 2 3、目标产品的质量概况 . 4 第一章 原料药关键属性研发 . 7 1、风险评估 . 7 2、原辅料相容性研究 . 8 3、粒径分布研究 . 10 4、晶型研究 . 11 5、溶解性 . 11 6、通过研究确定了影响利培酮片质量的原料药属性 . 11 第二章 处方研发 . 13 1、处方组成信息汇总 . 13 2、处方风险评估 . 15 3、填充剂筛选 . 16 4、增溶剂筛选 . 17 5、 粘合剂的筛选 . 19 6、助流剂二氧化 硅用量的研究 . 23 7、确定的处方 . 24 8、对利培酮片质量影响的关键处方变量 . 25 第三章 生产工艺研发 . 27 1、压片工艺的选择 . 27 2、药品生产工艺的风险评估 . 27 3、第一步混合时间的研究 . 28 4、第二步混合时间的研究 . 30 5、压片压力工艺研究 . 31 6、包衣工艺研究 . 32 7、工艺验证 . 35 8、生产工艺开发过程的主要变更 . 40 9、确定的工艺 . 42 10、对利培酮片质量影响的关键工艺步骤 . 44 第四章 自研利培酮片与原研制剂质量对比评价 . 45 5 1、质量特性对比 . 45 2、自研制剂与维思通在四种介质中的溶出行为比较结果 . 46 第五章 稳定性考察研究 . 49 1、加速试验 . 49 2、长期试验 . 51 3、 稳定性考察的结论： . 52 第六章 控制策略 . 53 第七章结论 . 54 第八章讨论 . 55 参考文献 . 56 致 谢 . 58 1 前言 1、口服固体制剂工艺研究的思路 由于国内药厂众多 ， 研发人员的水平参差不齐 ， 很多口服固体制剂的工艺研究不够系统 ， 研发出的产品常常达不到原研制剂的疗效 。 因而本文旨应用一套较为科学的口服固体药物的工艺研究方法，来提高制剂工艺研发的成功率。 本次研究通过建立研发和产品质量之间的关系 ， 设计优化的处方和生产工艺 ， 确定影响产品的关键质量特征 ， 将其转化成药品的关键质量属性 ， 并建立处方 /生产变量与关键质量属性之间的关系，以保证药品的质量属性能满足患者需要。 过对产品原料药的物理、化学特性进行研究，可以了解原料药的粒度分布、晶型及溶解性等属性。而这些属性往往会影响溶出度、稳定性和可生产性。药用辅料是药品中除活性成分以外的其它组成部分 。 辅料可以帮助产品加工成型 ， 保护或提高产品稳定性、生物利用度、或患者的可接受性，协助产品识别，有助于提高药物安全有效性或药物在储存或使用期间释放性等其它属性。辅料被公认为产品变异性的一 个主要来源 。 通过研究辅料与工艺及质量存在的关系将有助于产品的溶出度 、 稳定性和可生产性。 方优化研究非常有必要，因为它可以有助于提高处方的可靠性。没有进行优化研究的处方可能有高风险 ， 因为人们无法理解处方和原料药性质的变化对产品的质量和性能的影响 。 由于许多原料药和辅料的属性都可能影响中间体和成品药品的关键质量属性，而在处方优化试验中研究所有物料的属性不是最省时有效的途径。因此，在研究开发过程找出了那些对产品关键质量属性有重大影响的物料属性 ， 并将其进一步研究是非常必要的。 品生产工艺通常是通过 一系列的单元操作来得到所需要的质量的产品。单元操作可在批处理模式下或在连续生产工艺中进行。每一个单元操作都是一个独立的活动，其中包括物理或化学变化，如混合、压片和包衣。一个好的生产工艺通常可以做到 （ 1） 识别和理解所有主要变异的来源 ； （ 2） 工艺能够很好地控制物料变异的影响 ； （ 3）准确和可靠地预测并保证产品的质量属性。 工艺参数是指工艺步骤或单元操作的输入运行参数（例如速度、时间）或工艺状态变量（例如温度、压力 ） 。当工艺参数的实际变化能显 著 影响产出物料的关键质量属性时，则工艺参数就是关键的。根据这一定义，工艺 状态取决于该工艺的关键工艺参数和 2 输入物料的关键物料属性。对关键工艺步骤及参数的研究及确定对控制药品的质量是非常重要的。 用制药质量源于设计对关键组成部分包括产品设计和理解 、 工艺设计和理解、控制策略和持续改进。最终，使产品和生产工艺能力得到评估，并在产品批准后的产品 生命周期管理中得到不断改进。 2、原研制剂信息 本研究以利培酮片为例，进行制剂开发。利培酮片是美国强生公司首先研发的抗精神病类药物，于 1994 年在美国上市，商 品名为维思通。上市剂型为速释片剂，规格为 12床上用于治 疗急、慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状 ， 可减轻与精神分裂症有关的情感症状。 本研究为仿制原研制剂而进行的制剂开发 ， 通过与上市原研产品的对比性研究 ， 证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性 ， 来桥接原研药品的安全有效性 。 原研制剂是通过大量的药学研究 、 药理研究及临床试验最终证明其安全有效且质量可控的 。 仿制药要想节省时间及费用 ， 通过做部分的药学研究及生物等效性研究来桥接原研药品的安全有效性，就需要在产品的某些质量属性上与原研产品保持一致，如剂型、规格、适应症等 。 由于并不知道原研制剂的详细 处方及工艺 ， 则仿制药可以通过药学研究及生物等效性试验来证明自研产品最终与原研制剂的安全性及有效性一致。 为保证本品与 “被仿品 ”质量的一致性，我们对原研药进行了较为详细的研究，研究 结果见下表： 3 表 0研药信息 项目 维思通片 批号 101109074 101110091 剂型 速释片剂 速释片剂 给药途径 口服 口服 规格 2应症 用于治疗急性和慢性精神分裂症 用于治疗急性和慢性精神分裂症 外观 圆形，双凸片 圆形，双凸片 来源 国内市场 国内市场 一面刻字 H 另一面刻字 2 2 包衣 薄膜包衣片 薄膜包衣片 颜色 粉色 粉色 包装 铝塑泡罩包装。 24 片 /盒 铝塑泡罩包装。 24 片 /盒 贮存 15 密封保存。 15 密封保存。 平均片重 (径 (厚 (度 (N) 0自研产品与原研制剂的差异性 利培酮片（自研） 与维思通（原研）差异性 剂型 速释片剂 一致 给药途径 口服 一致 规格 12致 适应症 精神类药物 一致 说明书内容 与原研一致 一致 质量标准 与原研一致 一致 包材 铝塑泡罩包装 一致 原料药来源 国内 不一致 辅料种类 参考原研 不一致 辅料用量 参考原研 不一致 工艺 自研 不一致 4 3、目标产品的质量概况 利培酮是一种 类化合物 ， 该化合物在整个生理 范围内的水溶性 差 （在水中几乎不溶 ） ，溶解后能被体内完全吸收。因此 ， 在整个研发过程中，确定处方和工艺中潜在的高风险变量 ， 进而确定需要进行哪些研究来增加对产品和工艺的理解 ， 从而建立相应的控制策略 1。 产品设计目标如下： 表 0品设计目标 项目 质量目标 设计依据 剂型 片剂 基于原研药 给药途径 口服 基于原研药 规格 12于原研药 外观 圆形片 基于原研药 片重 2000于原研药 贮存 阴凉处密封保存。 基于国内外市场的原研药 包装形式 铝塑泡罩 6 片 /板或 12 片 /板； 基于稳定性研究和公司生产线 有效期 24 个月 根 据 已有国家标准化学药品研究技术指导 原则及稳定性数据 含量 中国药典 2010 年版 溶出度 经 45 分钟，溶出标示量的 80% 中国药典 2010 年版及 3 药品质量标准分析方法验证指导原则 有关物质 其他单个杂质 杂质总量 表 0结了利培酮片的质量属性 ， 并指明哪些质量属性归类于药品关键质量属性 （ 中 ， 对于该产品 ， 含量均匀度 、 溶出度被确认为有可能受到处方和工艺变量影响的关键质量属性 。 因此 ， 在随后的处方和工艺开发研究中将对这些属性进行详细的研究。关键质量 属性见下表 5 表 2关键质量属性（ 药品质量属性 目标 是否是 依据 物理性质外观 患者可接受的颜色 否 颜色、形状和外观不直接与安全性和有效性相关 和形状。 联。因此它们不是关键质量属性。 气味 无不良气味 否 通常 ， 有明显气味不直接与安全性和有效性直接相 关联，但气味可影响患者的可接受程序。对于这个产品，原料药和辅料均无明显气味，且有一层薄膜包衣层。 大小 与原研药品相似 否 为了达到与原研药品相似的易于吞咽以及患者对 药品的接受性和顺从 性 ， 片剂的大小和体积指标与参照药品类似。 脆碎度 不超过 w/w 否 按照药典要求，脆碎度是片剂的常规检测项之一。 平均重量损失应不大于 w/w， 这 个目标值确保脆碎度对安全性和有效性的影响很低 ， 同时最大程度地减少患者的投诉。 鉴别 确定原料为利培酮 否 该项可以通过质量管理体系得到有效控制 ， 并会在 药品放行时进行监测 。 处方和工艺变量不会影响鉴别项。 含量 标准含量的 100% 否 含量变化会影响安全性和有效性 。 但通过处方及工 艺的研究，能很好的将含量控制在标示量的 90% 含量均匀度 符合中药药典 2010 是 含量均匀度变化会影响安全性和有效性 。 处方和工 版要求 艺的变量均会对含量均匀度造成影响，因此，在产 品和工艺开发的整个过程中 ， 都需要对该关键质量 属性进行评价。 溶出度 经 45 分钟，溶出 是 溶出度不符合标准将影响药品的生物利用度 。 处方 标示量的 80% 和工艺变量均会影响溶出曲线。 因此，在产品和工 艺开发的整个过程中 ， 都需要对该关键质量属性进 行评价。 微生物限度 应符合相关药典 否 本品为干法直接压片，微生物生长的风险 极低。 因 标准 此 ， 在处方和工艺开发过程中将不需要对其进行讨 论。 6 另一方面，那些不太可能受处方和工艺变量影响的质量属性，包括鉴别、微生物限度等，将不会在后续的药品研发介绍中详细讨论。然而，这些关键质量属性仍然是目标产品的质量概况的目标要素 ， 仍需要生产过程中通过一个良好的药品质量体系和控制策略来保证。 7 第一章 原料药关键属性研发 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、 、 度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油 /水分 配系数、溶剂化 /或水合状态等，以及原料药在固态和 /或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。 1、风险评估 本研究对原料药的属性进行了风险评估以评价每个属性对药品质量属性产生的影响 。 评价结果和相应依据以概述的形式包括在药品研发报告中 。 每个属性的相对风险被分为高、中、低三个级别。高风险属性应确保进行进一步研究，而低风险属性则无需进一步研究 。 中度风险在现有知识的基础上被认为是可以接受的 。 原料药属性对药品 响的风险评估见下表： 表 1原料药属性对溶出度影响的风险评估 药品 型 粒度 分 布 吸湿性 溶解度 含水量 残留 溶剂 杂质 化学 稳定性 溶出度 高 高 低 高 低 低 低 低 表 1料药属性对溶出度影响风险评估的依据 原料药属性 依据 晶型 不同晶型的原料药溶解性不同，会影响片剂溶出。 风险高。 粒度分布 该原料药是 化合物；因此，粒度分布会影响溶出度。 风险高。 吸湿性 利培酮没有吸湿性。风险低。 溶解度 利培酮在水中几乎不溶解，对溶出度容易产生影响。 风险高。 含水量 由原料药质量标准控制（不超过 。因此 ， 它不太可能影响溶出度 。 风险低。 残留溶剂 残留溶剂由原料药质量标准控制，含量在 平，因此不太可能影响溶出度。 杂质 总杂质的量由原料药的质量标准控 制 （不超过 。 在 此 限度范围内 ， 杂质不太可能影 响溶出度。 化学稳定性 片剂的溶出度主要受原料药溶解性和粒度分布的影响，而与其化学稳定性无关，风险低。 8 通过风险评估决定考察原辅料相容性、原料药的粒度、原料药的晶型、原料药的溶解性来确定影响利培酮片溶出的关键原料药属性，详细研究见后续内容。 2、原辅料相容性研究 对用于相容性研究的辅料的选择，是基于对原研制 剂、原料及其杂质、辅料及其杂质 、 降解途径和药品生产可能采用的工艺条件的系统理解 。 将可能会用到的辅料与原料药一起进行原辅料相容性试验。 在剧烈的影响因素条件下进行原料药与辅料的相容性研究，能在较短的时间内判断拟选用的辅料是否会对原料药产生影响 ， 如外观及杂质是否有变化等 。 从而初步确定所选择的辅料种类。 试验方法及条件 将固态辅料和原料药 按 1:1 或 1:10 比例进行混合在高 温 60 2 、高 湿75%以 及 光照 450000件下在密闭容器中放 置 10 天 ， 考察外观及有关物质有无变化，从而判断辅料 对原料药是否存在相互作用。 试验结果 不同试验条件下的原料药与辅料密闭容器放置 10 天后，外观及有关物变化见下表： 9 60275%00辅料相容性试验结果 条件 组成 比例 考察项目 外观 有关物 0 天 10 天 0 天 10 天 高温照组 白色粉末 白色粉末 胶化淀粉 1:10 白色粉末 白色粉末 :10 白色粉末 白色粉末 联聚维酮 1:10 白色粉末 白色粉末 糖 1:10 白色粉末 白色粉末 脂酸镁 1:1 白色粉末 白色粉末 巴代 1:1 白色粉末 白色粉末 :1 白色粉末 白色粉末 氧化硅 1:1 白色粉末 白色粉末 晶纤维素 1:10 白色粉末 白色粉末 维酮 1:10 白色粉末 白色粉末 湿照组 白色粉末 白色粉末 胶化淀粉 1:10 白色粉末 白色粉末 :10 白色粉末 白色粉末 联聚维酮 1:10 白色粉末 白色粉末 糖 1:10 白色粉末 白色粉末 脂酸镁 1:1 白色粉末 白色粉末 巴代 1:1 白色粉末 白色粉末 :1 白色粉末 白色粉末 氧化硅 1:1 白色粉末 白色粉末 晶纤维素 1:10 白色粉末 白色粉末 维酮 1:10 白色粉末 白色粉末 照照组 白色粉末 白色粉末 胶化淀粉 1:10 白色粉末 白色粉末 :10 白色粉末 白色粉末 联聚维酮 1:10 白色粉末 白色粉末 糖 1:10 白色粉末 白色粉末 脂酸镁 1:1 白色粉末 白色粉末 巴代 1:1 白色粉末 白色粉末 :1 白色粉末 白色粉末 氧化硅 1:1 白色粉末 白色粉末 晶纤维素 1:10 白色粉末 白色粉末 维酮 1:10 白色粉末 类白色粉末 验小结 实验结果表明：高温光照条件下，原料药和单个的辅料接触，原料药的杂质没有出 现明显增长。 在高湿条件下， 交联聚维酮的杂质相对偏高，从原料的理化性质中可知，该原料无吸湿性，杂质增高可能是由于在该温度和湿度条件下相容性实验并没有采用密封包装，因此交联聚维酮的强吸湿性导致样品吸湿，从而导致杂质增高。 控制措施 10 在未来的产品包装中需放入干燥剂或采 取其他防潮措施 ， 鉴于交联聚维酮存在增加原料药杂质的风险，在后面的处方筛选中将弃用交联聚维酮。 3、粒径分布研究 一般而言 ， 对于形态呈片状和粒度在微米范围内的原料药 ， 原料药的粒度越大其流动性就越好，因此可生产性也更好。由于本品的溶解性差，较大的原料药粒度可显著降低溶出度 ， 并对其在体内释药性能产生不利影响 。 因此对利培酮原料药的粒径分布进行控制。 试验内容： 为进一步了解粒径对溶出度的影响，我们使用不同原料药粒径分别制备 1片，确定原料药粒径对素片的溶出度是否有影响。 试验结果： 不同粒径的原料药对制剂溶 出度影响见下表： 表 1原料药粒径对溶出度的影响 试验项目 粒径 1 粒径 2 粒径 3 粒径 4 批号 20110301 20110302 20110303 20110304 m） 50（ m） 90（ m） 20 溶出度 %（ 45 分钟） 验小结 利培酮在水中溶解性较差，其粒度分布会对产品制剂特性中溶出度产生较大影响。 利培酮原料粒 径 指标 ， 初步考察自研样品与对照药品溶出 行为的异同。 19 批号 溶出度 % f 50505010401思通（ 2 2研样品（ 110401对照药品在 盐酸溶液中的溶出曲线对比 2 介质 盐酸溶液 积溶出度 /% 10401思通 2 20 40 60 80 取样时间 / 2研样品（ 110401对照药品在 盐酸溶液中的溶出曲线对比 结果表明自研样品（ 110401对照药品在 盐酸 溶液中溶出曲线差异较大， 0，不相似。 试验结论：由于增溶剂十二烷基硫酸钠在本处方中并未起到增溶的效果 ， 且有可能对粘膜 、 上 呼吸、眼和皮肤有刺激作用，因此确定自研产品处方中不使用十二烷基硫酸钠。 溶出现象比较：通过观察发现，对照药品在溶出过程中有类似凝胶状物形成，片剂 崩解成两部分后缓慢溶蚀；自研样品快速崩解，现象差异较大。因此，在自研产品下一步研究中加入了有一定粘度并能起到阻滞作用的辅料。 5、粘合剂的筛选 粘合剂本身有一定的粘性 ， 在制剂过程中能增加各组分粒子间的结合力 ， 从而起到粘合作用。 粘 合剂的品种对药物溶出度有影响。粘合剂的品种不同，其性质各有差别，有的粘结能力强，有的粘结能力差；有的粘合剂同时还有崩解作用，所以粘合剂的种类不同对溶出有影响。 粘合剂的用量同样对药物溶出有影响，粘合剂的用量愈多，其粘合力愈强，压片后 20 片剂的硬度愈大，药物溶出愈慢。从原研制剂处方中得到信息 ， 其用到了羟丙甲纤维素 ， 但并不知道具体的型号及用 量 。 由于粘合剂常常在制剂质量中起到重要的作用 ， 本研究选用不同型号及用量的聚维酮及不同型号及用量的羟丙甲纤维素分别制备成不同的处方 ， 来考察粘合剂对溶出度的影响。详细内容如下： 用聚维酮作为粘合剂进行研究 试验设计： 处方中分别加入不同的型号或不同的用量 。 每个处方的样品在 盐酸溶液中进行 5 至 60 分钟的溶出度检测，检测结果与原研制剂维思通进行溶出行为的对比。 试验结果： 处方中加入 5%的 ，片子的溶出度低。处方中加入 3%的 入 3%的 5%的 然溶出度不低，但与原研制剂的溶出行为不一致。见下表： 表 2聚维酮型号及用量筛选 原辅料 处方（ 500 片用量 /单位： g） 110402104021040210402培酮 1 1 1 1 乳糖 5 65 65 65 微晶纤维素 8 8 8 预胶化淀粉 19 19 21 21 聚维酮 3 聚维酮 5 3 二氧化硅 1 1 1 1 硬脂酸镁 1 1 1 1 21 表 2研样品（ 110402 110402对照药品在 盐酸溶液中溶出曲线对比 批号 溶出度 % 0505010402104021040210402思通（ 2 介质 盐酸溶液 积溶出度 /% 10402104021040210402思通 2 20 40 60 80 取样时间 / 2研样品（ 110402 110402对照药品在 盐酸溶液中的溶出曲线对比 用羟丙甲纤维素作为粘合剂进行研究 试验设计： 处方中加入不同型号（ 不同用量的羟丙甲纤维素（ 10%、 15%）时，每个处方的样品在 盐酸溶液中进行 5 至 60 分钟的溶出度检测，检测结果与原研制剂维思通进行溶出行为的对比。 22 试验结果如下： 表 2羟丙甲纤维素型号及用量筛选 原辅料 用量（ 500 片用量 /单位： g） 110403104031040310403培酮 1 1 1 1 乳糖 5 65 65 65 微晶纤维素 8 8 8 预胶化淀粉 14 14 14 9 羟丙甲纤维素 0 15 羟丙甲纤维素 10 羟丙甲纤维素 10 二氧化硅 1 1 1 1 硬脂酸镁 1 1 1 1 表 2研制剂（ 110403 110403对照药品在 盐酸溶液中的溶出曲线对比 批号 溶出度 % 0505010403104031040310403思通（ 2 介质 盐酸溶液 积溶出度 /% 10403104031040310403思通 2 20 40 60 80 取样时间 / 2研制剂（ 110403 110403对照药品在 盐酸溶液中的溶出曲线对比 处方中用羟丙甲纤维素 为粘合剂时 ， 其用量为 10%及 15%的样品溶出曲线与原研药品均不相似。选用羟丙甲纤维素 丙甲纤维素 量 10%时，与对照药品相比，样品溶出曲线 50。 23 验结论： 维酮的研究结论 处方中加入不同型号（ 不同用量（ 5%、 3%）的聚维酮时，溶出曲线差异明显且与原研制剂的 均小于 50， 量的少许变化 会对溶出行为产生较大影响，同时处方稳健性差。聚维酮还有易吸潮的性质，长期放置存在溶出变慢的风险。因而最终处方中将不选用聚