乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究

I 摘要 环孢素为窄治疗窗药物，环孢素软胶囊的生物利用度具有高变异性，因此其在临床应用中为高风险药物。环孢素软胶囊的这种高变异性与产品配方和工艺存在关联，本论文目的是找到影响环孢素软胶囊关键质量属性的关键因素及其影响机理，提出控制策略并加以控制，从而降低配方和工艺因素引起的变异性，以降低环孢素软胶囊临床应用风险。 论文主要通过文献上市产品质量差异的比较；自乳化释药系统对配方的要求及关键物料属性对产品配方的质量影响风险分析，对比分析同一产品不同乙醇含量乙醇与溶出度等关键质量属性的关系，上市产品乙醇含量与溶出行为 对比，证明乙醇与环孢素软胶囊关键质量属性溶出度之间存在关联，通过乙醇在产品生产和贮存过程中和的变化及这种变化对产品质量的影响及目前环孢素软胶囊质量控制现状，证明通常工艺和目前质量标准在控制环孢素软胶囊的质量方面存在欠缺。 研究结果证明乙醇是环孢素软胶囊中的关键辅料，且其在生产过程中容易损失，改变配方体系，从而引起溶出迟缓，有必要通过合理质量标准，提高工艺，加强过程中控制，将乙醇在产品中的含量控制在目标范围内。 关键词 ：环孢素软胶囊；乙醇；溶出度；控制 of of is a so is a n a of is to it a to to by to of in of of a of By in of to of to to is in in It is to to in 录 第 1 章引言 . 1 究背景 . 1 孢素及环孢素软胶囊简介 . 1 孢素软胶囊在我国的上市情况 . 1 孢素软胶囊的吸收代谢及临床应用 . 2 孢素的不良反应 . 3 孢素制剂的监管 . 3 究的目的与意义 . 4 究的目的 . 4 究的意义 . 4 第 2 章研究设计 . 5 据来源 . 5 究方法 . 5 第 3 章研究结果 . 6 胶囊的应用、配方、生产及质量控制 . 6 胶囊的应用 . 6 溶性药物 . 6 溶解性 /低渗透性药物 . 6 胶囊的优势和劣势 . 6 胶囊的优势 . 6 胶囊的缺点 . 7 胶囊的配方 . 8 壳的组成 . 8 软胶囊的生产及中间控制 . 9 溶胶工艺与控制 . 9 液工艺与控制 . 10 装工艺与控制 . 11 燥和中间控制 . 12 装 . 13 胶囊的溶出特点及影响因素 . 13 壳的组成 . 13 容物组成 . 13 它因素 . 14 微乳药物传递系统在软胶囊中的应用 . 14 脂配方分类系统 . 14 乳 化释药体系配方组成及配方要求 . 15 醇在自乳化体系中的作用与应用 . 16 剂配方对环孢素软胶囊生物等效性的影响 . 16 孢素软胶囊配方 . 16 孢素软胶囊配方与生物利用度相关性 . 17 制药一致性对环孢素软胶囊的要求 . 18 孢 素软胶囊的关键质量属性鉴别 . 19 孢素软胶囊的关键质量属性 . 19 孢素软胶囊质量属性关键性评估 . 21 键辅料的鉴 别 . 22 醇与环孢素软胶囊质量属性的关系研究 . 25 售环孢素软胶囊乙醇含量差异及质量差异 . 25 一产品乙醇含 量对产品质量的影响 . 26 孢素软胶囊对乙醇含量的要求 . 27 方及生产工艺、包装对乙醇含量的影响研究 . 29 方 对乙醇含量的影响 . 29 产工艺对乙醇含量的影响 . 31 策与建议 . 32 高质量标准 . 32 进配方 . 34 进工艺 . 35 强过程中的控制 . 35 第 4 章结论与讨论 . 36 论 . 36 论 . 36 1 第 1 章引言 究背景 孢素及环孢素软胶囊简介 环孢素又称环孢菌素 A，最早 是一种从土壤中提取的真菌代谢物，其具有强而高选择性的一种免疫抑制剂。自 1978 年 1开始应用于器官移植病人抗排异反应的治疗药物，从而得到广泛应用，至今仍然是器官移植抗排异的免疫抑制剂的首选药物之一 2。 环孢素是一种高风险、治疗指数狭窄的药物 3，对给药剂量的要求比较高。在 1983 年，诺华制药将其制备成注射液并上市；在 1990 年诺华制药将其开发成商品名为山地明的软胶囊和口服液，软胶囊和口服液配方相同且生物等效 4；1994 年，诺华制药在山地明的基础上，将自微乳化药物传递系统技术成功应用于环孢素制剂上 ，成功上市了商品名为新山地明的自微乳软胶囊和口服液，软胶囊的内容物和口服液的配方相同且生物等效 5。 环孢素化学名为 (E）（ 2S,3R,4R)42-(甲氨基） 烯酰 分子为环状多肽，含有 11 个氨基酸，环孢素的分子量为 一种固体的白色非结晶性的粉末，易溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、 醚等。环孢素是难溶于水的药物，为 药物 6，在水中溶解度为 7，是一种难溶性药物。 孢素软胶囊在我国的上市情况 环孢素在在我国早在 1993 年就上市了，仿制的难度相对较大，目前在国内上市的国产环孢素软胶囊生产厂家有 12 家 8。 这十二家的环孢素软胶囊均为自微乳软胶囊，大部分按 6 类即已有国家标准或仿制药申报注册，其中有 3 家为商品名药。 2 表 1孢素软胶囊在我国上市情况 序号 批准日期 注册分类 商品名 生产厂家 备注 1 2011/10/12 6 山东新时代药业有限公司 2 2011/08/19 6 浙江瑞邦药业有限公司 3 2010/10/29 6 广东仙乐制药有限公司 4 2010/09/29 田可 华北制药股份有限公司 1994 年首次批准 5 2010/09/26 丽珠环明 丽珠集团丽珠制药厂 6 2010/08/26 江苏信孚药业有限公司 1997 年首次批准 7 2010/08/04 6 上海东海制药厂 8 2010/07/26 新赛斯平 杭州中美华东制药有限公司 1993 年首次上市 9 2009/12/08 6 深圳信立泰药业股份有限公司 10 2009/08/19 6 天津市中央药业有限公司 11 2009/040/9 6 北京双鹭药业股份有限公司 12 2008/09/12 5 台山市化学制药有限公司 环孢素软胶囊的原研药为诺华制药的新山地明，在 2001 年进入我国，目前进口的环孢素软胶囊制剂有 5 家 8。 表 1口软胶囊制剂上市情况 批准文号 商品名 批准日期 生产厂家 2007/12/28 捷 克艾瓦克斯医药有限责任公司 格福 2003/9/2 雅培实验室 普兰他 2001/9/18 韩国韩美药品工业株式会社 山地明 2001/1/20 瑞士诺华制药有限公司 这 5 家生产商的产品之间的生物等效性目前尚不明确。 孢素软胶囊的吸收代谢及临床应用 环孢素既可以口服给药，也可静脉给药 9。软胶囊因其携带和给药方便、剂量准确而受欢迎，但是环孢素在口服给药的情况下，吸收缓慢且不完全，在体内的生物利用只有 20% 50%之间 ，而诺华制药开发的自微乳配方的软胶囊和口服液的生物利用度大幅提高且吸收更为稳定 10。 改进后的自微乳配方新山地明与山地明相比，新山地明中环孢素的浓度与体内吸收程度之间有着更好的关联，受食物和生理活动影响减小，因此表现为药 3 物代谢动力学的个体变异性减小 11。临床证据显示 12，在等剂量替代后，测定全血的谷值和峰值，结果表明其谷值的浓度没有差别，而新山地明的吸收速度要快于山地明，其最大吸收峰值比山地明提前 1 小时，其最大吸收时间 时之间，最大吸收浓度比山地明提高了 40%106%， 平均提高 59%。 虽然相对于山地明，自微乳释药系统的新山地明软胶囊降低了个体差异、食物、生理活动等对其生物利用度和血药浓度峰值和谷值的影响，但是其在体内的生物利用度的高变异性仍然存在，而这种变异可能与种族差异、个体差异、配方、临床用药管理等相关 13。 环孢素具有免疫抑制作用，临床主要用于预防器官和组织移植后的排异反应，也可用于自身免疫性疾病的治疗，如内源性葡萄膜炎、银屑病、类风湿性关节、肾病综合征等 4,5。 孢素的不良反应 因环孢素在体内的吸收代谢的变异性较大，且这种变异性与患者在之前 的治疗过程中使用的环孢素制剂的吸收程度存在关联性 13，因此在不同生产厂家或配方的环孢素制剂之间进行转换，患者的血药浓度可能出现较大的波动，会影响治疗效果和造成不良反应。该药引起有效浓度区间小且受患者个体差异加大，其不良反应较为严重。 据国家不良反应监测中心通报的数据，自 2004 年 1 月 1 日至 2010 年 4 月 30 日，共收到与环孢素不良反应相关的病例报告 556 例 13。环孢素的不良反应主要与泌尿系统、肝胆系统、消化系统、神经系统、免疫系统相关 4,5，为避免发生的肝肾系统严重的不良反应，在环孢素的临床使 用过程中，应该严格对照说明用药，遵循医嘱并且定期检测血药浓度和肝肾功能。 孢素制剂的监管 美国 将环孢素列为高风险药物，其主要原因是环孢素在治疗剂量下，其生物利用度的个体差异较大。而这种差异不但与人群、个体差异相关，而且和与其制剂的工艺密切相关 13。 国家食品药品监测管理局不良反应监测中心在其不良反应通报中也明确警示在未进行治疗监测的情况下，应避免在不同商品名或制剂的环孢素之间转换使 4 用 13。如临床需更换产品，应按说明书及医嘱要求用药，并监测患者的血药浓度、血清肌酐、血压以及其 他不良反应的发生情况 13。 由此可见环孢素制剂在临床环孢素制剂在临床上生物利用存在高变异性，这种变异性除了和人群、个体差异相关外，在很大程度上与不同生产厂家的配方和工艺及其质量控制相关。 究的目的与意义 究的目的 从环孢素的不良反应监测通报，环孢素软胶囊的配方、生产、质量控制与环孢素软胶囊的生物利用度的高变异性之间存在联系 13。不但不同配方、生产工艺制剂之间的生物利用度存在差异，同一个制剂自身的生物利用度变异性也较大，而这种变异性除了和人种差异、个体差异有关系外，与环孢素软胶 囊本身的质量差异也有关系，本论文的目的是研究环孢素软胶囊的质量差异的关键质量属性溶出度，找出对环孢素软胶囊关键质量属性溶出度有影响的关键因素乙醇的控制，并研究其对环孢素软胶囊质量影响、影响程度和机理，证明其加强控制的必要性并提出改进措施。 究的意义 通过对环孢素软胶囊关键质量属性影响因素的研究，加深对产品的理解，可以更好的对产品配方，工艺、中间控制进行改进，对质量标准进行提高，以达到控制产品质量并保证产品质量在整个生命周期中的稳定，从制剂质量方面降低产品的变异性和临床生物等效性的风险。 5 第 2 章研究设计 据来源 本论文正所采用的数据主要来已经公开发表的文献和本人在工作中的经验数据，试验数据及不同时间的数据经统计分析后的数据。 究方法 论文中通过对软胶囊的配方、生产、质量控制和自微乳释药系统的介绍、自微乳试验系统对配方和质量的要求，采用理论论证的来推导出作为自微乳软胶囊的环孢素软胶囊的应该具备的一般质量属性；通过环孢素软胶囊关键质量属性进行鉴别，得到环孢素软胶囊的关键质量指标溶出度；根据关键物料乙醇的理化特性和其含量与环孢素软胶囊的溶出关系，采用对比论证和事实论 证的方法证明其为影响溶出的关键物料，采用对比论证方法证明乙醇作为关键物料其存在控制缺失和控制难度；最后通过研究配方、工艺和中间控制对乙醇含量的影响，有针对性的提出改进措施。 6 第 3 章研究结果 胶囊的应用、配方、生产及质量控制 软胶囊也称为胶丸，与其它口服固体制剂不同的是其由囊壳和内容物两部分组成 14。其囊壳由明胶、多羟基化合物如甘油、山梨醇等增塑剂、水及色素等组成，而其内容物多为液体或混悬液，因此软胶囊是一种包含液体或半固体的口服固体制剂。 胶囊的应用 溶性药物 脂溶性药物在常温下为液体状态或熔点较低，且易溶于油脂，具有良好的流动性，并且与囊壳相容性良好，对囊壳没有溶解作用，也不会向囊壳中迁移，因此脂溶性药物适合制备成软胶囊。 溶解性 /低渗透性药物 口服固体制剂要在肠胃中吸收，首先要药物崩解和溶解，形成游离状态，才能通过胃肠上皮细胞而入血。将药物溶解在油相、乳化剂、助乳化剂组成的微乳浓缩液系统中，制备成软胶囊，胶囊在体内崩解后，分散于胃液中，自发的形成微乳。这种微乳的粒径极小。可以达到纳米级而形成纳米乳，可以通过细胞膜的转运或 淋巴转运而被吸收，从而解决溶解性低和低渗透性问题，如生物利用度差的 疏水性 药物如环孢菌素水溶性差，将其与油性 载体 制成微乳剂后装入软胶囊，可提高其生物利用度 15。 胶囊的优势和劣势 胶囊的优势 1. 生物利用度高 16 软胶囊药物多为液体填充，外层囊壳崩解后，内容物迅速释放，在胃液等作用下能够形成游离分子，迅速吸收，相对其它剂型少了药物的溶解过程且分散更快，因此表现在大部分液体内容物软胶囊上，生物利用度较其它口服固体制剂有显著提高。 2. 含量分布均匀 17 软胶囊内容物大多为液体内容物，药物溶解或分散于亲油或亲水基质中，药物分散均匀，在溶解状态下可以达到绝对均匀，对于低剂量、高活 7 性药物尤其适合制备软胶囊，这些药物制备成软胶囊后可以降低因均匀度不合格而带来的安全性风险，尤其是一些高活性的激素类药物，如甲状腺素钠，美 国在 2008 年批准其软胶囊上市。 软胶囊可以制备成各种颜色和形状，特别是其颜色可以自由选择，在商业竞争和防伪方面具有其独特的优越性；易于临床用药管理，可以根据临床用药特点制备不同颜色、形状的胶囊，以适应不同的给药需求。 4. 特殊用途软胶囊 软胶囊还可以制备成特殊用途的制剂，如咀嚼软胶囊、阴道软胶囊，等。将药物溶解或分散基质中制备成软胶囊，药物在阴道或直肠中，在体液环境下囊壳融化，药物释放，与一般栓剂相比，软胶囊栓更容易扩散和吸收，且软胶囊栓使用的多为低刺激性辅料，有利于患者的顺应性。 胶囊的缺点 1. 对湿度极为敏感 在生产、储存过程中对湿度有严格要求，当湿度过高时，生产过程中易出现封合温度不稳定和温度区间变小。在储存过程中，囊壳吸水后容易软化、粘连和泄露。 干燥合格的软胶囊在空气中暴露一段时间就会吸湿变软，根据经验，由明胶、甘油、水组成的配方，干燥好的胶囊囊壳在外界湿度大于40%时就会吸湿。而包装在塑料瓶或铝塑泡罩中的胶囊，在稳定性试验箱中或在南方炎热的夏季，同样会发生囊壳吸湿，使胶囊变软，并且胶囊之间接触的部位通过水分桥接，形成胶囊之间的粘连。而在寒冷的冬季，因外界温 度和湿度同时降低，当湿度低于相对湿度 35%时囊壳失水和变硬，囊壳失去弹性，在运输和仓储过程中，因碰撞或跌落而造成胶囊破裂也十分常见。 2. 辅料应用限制 软胶囊囊壳一般有明胶、甘油和 /或山梨醇等增塑剂、水组成，软胶囊内容物大多数为液体填充，大量的液体辅料应用于软胶囊中，如中长链油脂等亲油性化合物，聚乙二醇、甘油等亲水性化合物。但是还有一类像水、丙二醇、乙醇这样的物质，对药物的溶解度较大，但是其低分子量、无多羟基结构、粘度小、高度亲水、具有挥发性，这些特性造成了这类物质能够很容易的迁移进囊壳并且透 8 过囊壳，造成 软胶囊的内容物特性变化及囊壳的不稳定，从而造成胶囊的外观和溶出等质量指标量难以控制，进而又可能威胁到产品的安全性和有效性。如丙二醇一般不大于 15%18，而乙醇一般超过 5%就会大量挥发 19。 3. 囊壳相容性问题 软胶囊囊壳和液体内容物直接接触，因囊壳的溶解性和明胶的性质，囊壳容易与内容物发生相容性问题，如内容物的 须控制在一定范围内， 高或过低都会使囊壳中的明胶分子的肽键发生水解而发生胶囊内容物泄露 20。 胶囊的配方 壳的组成 软胶囊有囊壳主要由明胶、多羟 基增塑剂和水、着色剂、遮盖剂其它功能性添加剂组成，一般为明胶：增塑剂：水为 1: 明胶作为成囊材料，是影响软胶囊溶出的关键因素，在制药和软胶囊生产中一般使用 B 型明胶。软胶囊一般使用 150 200 冻力的明胶 21，其冻力适中，适合制备软胶囊，可以制备成 囊壳，制备成的囊壳厚度适中、溶解迅速。 增塑剂一般为有多羟基结构醇类，为难挥发的液体或低熔点固体，能够增加明胶的塑性，加入增塑剂的目的是增加囊壳的可塑性，保证胶皮良好的涂展性能，并且保持软 胶囊的囊性和硬度。目前最常用的为甘油，而山梨醇因其良好的保湿作用、及失水山梨醇良好的抗氧化作用，也作为甘油的部分或全部替代。胶液中明胶与增塑剂的比例对胶液的粘度有很大影响，同时也决定了成品囊壳的弹性。以甘油和山梨醇作为增塑剂，其比例对囊壳的溶解速度影响不大 22，特别是在增塑剂 /明胶为 ，对囊壳的溶解速度基本没有影响。而之所以选择不同的囊壳，取决于内容物的性质和环境。 3塑剂 /明胶比例选择与气候、基质性质的关系 胶囊硬度 增塑剂 /明胶 气候 使用 硬 热带、 潮湿地带 油基质或囊壳易变软基质 中 温带 油基质阴道软胶囊或囊壳易变硬基质 软 0 55 寒冷、干燥地带 阴道软胶囊、亲水性基质、囊壳易 9 变硬基质 增塑剂的加入对囊壳的性能有显著影响，直接影响囊壳的玻璃化转变温度和囊壳的性能，在囊壳配方中加入山梨醇时对胶液的的熔点基本没有影响，但是山梨醇使胶液的凝固点提高，因此加入山梨醇后胶囊的封转温度范围增加，有利于封装性能的提高；加入山梨醇和聚乙二醇后，软胶囊囊壳的熔点降低，囊壳变得脆弱，在加速稳定性过程中可能出现粘连、泄露等问 题。 增塑剂一般为多羟基液体醇类，在囊壳配方中加入增塑剂会使胶液的粘度降低，塑性也会增加。还有一些不常用的增塑剂如丙二醇等也在逐渐应用，在胶液中加入丙二醇，胶液的表观流动性增加，但是胶液的塑性没有增加，甚至在减小，囊壳弹性也变差，且使胶囊的密封温度范围减小，但是丙二醇对囊壳由硬化作用，可以使囊壳快速硬化，增加囊壳的致密度，尤其适用于内容物中含有小分子辅料如丙二醇、乙醇等软胶囊，其可以减少干燥初期囊壳水分向内容物的迁移和使囊壳快速硬化，检查干燥时间，有利于保护小分子辅料的迁移损失，保持产品的质量特性。 水在囊壳配方中作为溶剂，溶解明胶，在成品中大部分干燥挥发，由最初的30% 40 损失至 8% 15%。初始水分的量影响胶液粘度，对工艺参数有一定的影响，同时对干燥的时间也有影响，特别是在有丙二醇、乙醇等小分子辅料存在时，这些辅料会随水的挥发而减少。水是在制剂过程中必不可少的一种容易和工艺助剂，软胶囊的含水量过高，不断不利于药物的稳定，也会 使 囊壳容易老化，并且囊壳变软变粘，容易发生胶囊变形和粘连。对于瓶装的软胶囊来说，胶囊的粘连是外观不合格的重要原因。 在软胶囊囊壳中往往还会添加其它的辅 料如色素、二氧化钛、防腐剂等，达到增强药物稳定性，防止混淆等目的。 软胶囊的生产及中间控制 软胶囊的生产工艺主要分为溶胶（含着色）、配液、灌装、干燥、后处理、包装等几个阶段。 溶胶工艺与控制 溶胶是将明胶、甘油等增塑剂、水及色素等通过加热、混合均匀并脱泡，作 10 为囊壳的制备材料。现代工艺是将明胶、增塑剂和水加入到夹层灌中，夹层中的热水或蒸汽提供加热，灌顶的搅拌机搅拌使明胶溶解，同时用真空泵抽真空脱气。整个工艺的关键是温度要合适，低温不利于明胶的溶解和气泡的逸出，所以溶胶温度一般在 55 以上，而高温会是明胶分子结构破坏而变形，失去其应有的物理性能，所以溶胶温度一般不能超过 80 23。在溶胶过程中，明胶的分子链的三维立体结构解开，逐渐形成链状的二维结构 24，而产生良好的流动性，所以在溶胶时在溶解和脱气完成后还需要进一步的保温至少四个小时，以使明胶分子充分转换成链式结构，达到后续工艺所必须的机械性能。在后续工艺中明胶在冷却时能够重新转化成三维立体结构，但是长时间加热有可能使多肽分子的立体结构进一步破坏，而是明胶失去向三维结构转化的能力，凝胶能力下降，所以明胶的保温一般在 55 60 之间，保温时间一般控制在 60 小时之内 25。溶胶后胶液的质量主要是通过其粘度和是否有气泡来衡量，气泡影响产品外观，可以通过目测来检测；粘度影响后续灌装工艺的流畅、胶皮的弹性和胶囊的封合，粘度通过旋转粘度计来测定的。粘度与配方和工艺相关，对于给定的配方，工艺中加热温温度和真空带走得水分是影响粘度的最大因素。温度越高，粘度越小。胶液含水量越高、粘度越小。同时，粘度还和保温时间相关，保温时间越长，明胶分子向链式结构转化越多，流动性越好，粘度也越小。正常配方的粘度一般在80005000有一 些特殊配方如需要低含水量胶液的，粘度可达40000更高。 液工艺与控制 配液是将药物分散或溶解于基质中，形成可以流动的半固体或液体，作为软胶囊的内容物。软胶囊的内容物分为液态、混悬和半固体三种。配液工艺就是通过搅拌将药物分散于基质中，必要时采用加热以加强药物的溶解速度或将基质熔化，如果药物是易氧化的药物，还需要在惰性气体的保护下操作。在配液工艺中，主要控制药物的溶解分散均匀度、脱气和混悬性内容物的粒径。含量均匀度是保证药物完全溶解和均匀分散，剂量准确；脱气可以使内容物均匀，保证透明 胶囊的外观和内容物灌装的剂量准确性。粒径是混悬型软胶囊的控制重点，类似于片剂、胶囊等口服固体制剂，混选型软胶囊的溶出需要经过药物的溶解过程，而粒径有可能是影响溶解速度的关键因素；同时，粒径也混影响药物的灌装，大的粒 11 径容易堵塞软胶囊机的输液管和喷体，同时会影响胶囊封装的密封性。当少量的混悬内容物出现在胶囊接缝时，接缝就会出现封合不完全，在压力挤压和干燥时胶囊发生形变，内容物出现泄漏。 装工艺与控制 灌装过程是胶液在重力作用下通过展胶盒，在胶皮轮上冷却形成目标厚度的胶带，内容物通过药液泵从喷体 喷到两条胶带之间，通过模具的剪切和压力，以及喷体的加热，将内容物封装于胶囊中。整个灌装过程是设备设计、安装、环境、设备参数、物料性质的组合，每一个因素都会对灌装工艺和产品质量造成影响。在灌装过程中需要控制以下参数： 1. 囊壳厚度 囊壳厚度与胶囊的外观和溶出直接相关，当囊壳厚度过薄时，虽然溶出更为迅速，但是胶囊更为脆弱，内容物易泄露。囊壳厚度是由胶囊的大小、囊壳和内容物的性质决定的，一般控制在 2. 内容物装量和囊壳重量 内容物装量和囊壳重量是控制胶囊的最终含量在批内、批间一致性的保证，在生产过程中每个 1 小时至少检查一次，现代软胶囊设备的灌装的精度已经完全可以达到 5%以内了。在灌装过程中，囊壳的水分会向内容物迁移，是内容物的水分含量增加，因此在工艺的开发过程中要对灌装过程中的水分变化进行研究，从而调整灌装时的内容物装量要求，特别是含有乙醇、丙二醇等易迁移的辅料时，一方面水分向内容物迁移，另一方面乙醇和丙二醇因梯度作用向囊壳迁移和挥发，更需要测定药物理论装量装量与实际含量的关系，从而制定合理的装量范围。 接缝厚度是软胶囊在灌装过程中最重要的控制参数，其影响因素是多方面的，最主 要的是物料的性质、转速和封装温度。当胶液含水量超标、粘度低于要求，封装温度过低或过高是都会造成接缝过薄，在储存和运输过程中极易漏液，形成质量风险。内容物的性质也是接缝过薄的原因之一，当内容物