Velcade治疗多发性骨髓瘤.pptVIP

多发性骨髓瘤治疗,多发性骨髓瘤的发病情况,占恶性肿瘤的1 恶性血液病的10 年龄分布 40岁 2 4069岁 60 70岁 38 中位年龄 66岁,MM自然病程,MM为进展性疾病 未进行化疗的患者中位生存期17个月 进入进展期后仅6个月 Osgood E Cancer Chemo Ther Rep,1960,MM化疗总体疗效,常规化疗的有效率/缓解率：4070 中位生存期： 33个月 70岁 40.5月 70岁 26.4月(P 0.001) 5年生存率： 25 10年生存率： 5,MM初始治疗,常规化疗 反应停 大剂量化疗+造血干细胞支持,MM化疗药物,按类别划分为： 烷化剂氮芥类、亚硝脲类 拓扑异构酶抑制剂蒽环类、鬼臼脂 抗微管蛋白类长春碱类 激素类肾上腺皮质激素,MM诱导治疗,MP是MM标准治疗方案 初治有效率5060，但CR率仅为3 对于高龄，或不能耐受联合化疗，或不考虑 造血干细胞移植的患者可选用此方案,MM诱导治疗,VAD及其相关方案： VAD (VCR ADM HD-DEX) VAMP (VCR ADM Me-pred) 有效率 5584(CR 10%25%) 中位生存 3644个月,MM诱导治疗,VAD及其相关方案能很快达到缓解(约2-3疗程) 对需要迅速降低肿瘤负荷者具有明显的优势： 肾衰、高钙血症、神经受压、准备移植的年轻人。 不损伤造血干细胞 不经肾脏排泄 难治、复发的首选方案,MM诱导治疗,VAD及其相关方案的缺点： 易发生感染 ADM有心脏毒性 ADM的替代药物： Idarubicin、 Caelyx,MM诱导治疗,联合化疗的缓解率明显高于MP(60% vs 53%) 两组的生存期无差异 联合化疗组死亡率无增加,MM诱导治疗,大剂量Dex疗效评价： 简便、有效、安全的初治诱导治疗 受益最大的是伴有高钙血症、血细胞减少、因病理性骨折需同时进行放疗的患者 伴LDH高、亚二倍体、浆细胞白血病患者两种方案均疗效不佳，建议更强烈的诱导化疗,MM诱导治疗,诱导方案选择的总体原则： 70岁以上首选MP方案；如果抗药则用其他联合化疗方案 50岁以下用VAD诱导后做大剂量化疗干细胞移植 5070岁根据具体情况，争取大剂量化疗,难治MM治疗选择,反应停 Velcade,难治MM治疗选择,单药治疗效果差 联合化疗可能有一定疗效： VAD M2 VBAD/VBAP (VCR,BCNU,ADM,Dex/Pred) 有效率：30,难治MM治疗选择,Hyper CVAD (VADCTX) 有效率：40(VAD耐药MM) EDAP (VP16,Dex,Ara-c,DDP) 有效率：40(进展期MM) 反应停、其他,MM放疗,MM对放疗敏感，用于： 孤立性MM 局部放疗，以期迅速改善症状 干细胞移植预处理方案的组成部分,造血干细胞移植治疗MM,大剂量化疗自体干细胞移植与单用化疗相比，能明显提高CCR，延长总体生存期。但由于移植物中可能有肿瘤细胞污染，所以仍有复发可能。 双次auto-SCT疗效优于单次auto-SCT，但增加了副反应发生率。,造血干细胞移植治疗MM,Allo-SCT与自体移植相比，能减少复发。但目前尚无证据表明Allo-SCT能治愈MM，且移植相关死亡率较高。 非清髓Allo-SCT移植相关死亡率低于标准Allo-SCT，但增加了复发可能。,MM新的治疗模式,MM的发生、发展涉及多种途径，多途 径、多步骤的过程为治疗干预提供了众 多靶点。 Thalidomide、Revlimid、Velcade、As2O3,Thalidomide治疗MM机制,抑制新生血管形成 调节免疫，杀伤肿瘤细胞，保护正常造血 减少TNF生成，减轻发热、夜间盗汗、消瘦等 抑制IL-6，减少骨髓瘤细胞接触骨髓基质 Thalidomide单用/与Dex联合治疗MM疗效肯定,IL-6 TNF IL-1,IGF VEGF bFGF,Plasma Cell,Stromal Cells,ICAM, VCAM,X,X,X,X,X,Thalidomide/ IMiD inhibitory Effects,Thalidomide/IMiD Effects,X,Blood Vessels,NF-B, CIAP-2, FLIP,Caspace-8, TRAIL,IL-2 -IFN,PBMC CD8 NK cells,Velcade治疗多发性骨髓瘤,Velcade,商品名： Velcade 通用名：注射用硼替佐米 半衰期：72小时 使用方法：生理盐水稀释后静脉推注,Velcade作用,强效、可逆抑制蛋白酶体 直接引起肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤细胞NFB途径的活性 抑制MM细胞与骨髓基质细胞黏附 抑制IL-6生成及其在细胞间的传导 抑制血管生成素生成、表达 抑制其他一些与细胞凋亡相关的因子的表达、作用,蛋白酶体功能,蛋白酶体(Proteasome)是一种具有多种催化 功能的酶复合体，主要功能是降解蛋白质。 底物包括信号分子、肿瘤抑制因子、细胞周 期调节因子、转录因子、抗凋亡蛋白等。,蛋白泛素化,蛋白酶体的底物首先要经过泛素化酶作用， 将聚合泛素链与靶蛋白结合，这种蛋白质才 可被蛋白酶体识别，降解。,泛素蛋白酶体代谢通路,ATP,26S Proteasome Complex,Protein,Velcade作用位点,Velcade与蛋白酶体内部胰凝乳蛋白酶结 合，抑制蛋白酶体对IB的降解。,Velcade作用位点,26S Proteasome,19S,IB的作用,IB 与 NFB 结合形成复合物，当细胞处 于应激状态时， IB 被泛素化，复合物进入 蛋白酶体，释放NFB，后者进入细胞核。,NFB的作用,NFB能激活大量基因转录：生长因子、血 管生成因子、细胞粘附分子、抗凋亡因子。 NFB启动多条促增殖、生长途径，使肿瘤 细胞逃避机体免疫系统监视、逃避放、化疗。,NFkB,IkB,Ubiquitin,Proteosome,Velcade,VCAM-1,VEGF,IL-6,MM,MM与NFB,骨髓瘤是高度依赖NFB的恶性肿瘤 体外细胞实验、动物荷瘤实验证明 Velcade对MM有治疗作用,SUMMIT实验,202例复发MM Velcade 1.3mg/m2 2次/周2周 间隔1周 8个疗程 CR(IF-) 4% CR(IF+) 6% PR 17% MR 8 OR 35 平均生存 17m,APEX实验,669例复发/难治MM Velcade组 HD-Dex组 疾病进展时间 5.7月 3.