老年机体对药物的分布.ppt

老 年 人 用 药 仁济医院 老年病科 刘宝林 1.掌握老年人用药的原则 2.熟悉老年人常用药物的不良反应和注意事项 3.了解老年人药代动力学和药效学特点 讲授目的和要求 内容提纲 n老年药物代谢动力学特点 n老年药物效应动力学特点 n老年人用药的原则 n老年人常用药物注意事项 n基本概念 n吸收 n分布 n排泄 n代谢 老年药物代谢动力学特点 生物半衰期 t1/2 n是指药物从体内消除半量或药物浓 度减少50%所需要的时间。测定t1/2 可以了解药物在体内停留时间和蓄 积程度，也能提示血药浓度达到稳 态所需时间，一般经过4个t1/2药物 浓度可达稳态。 生物利用度 n是指药物剂型中能被机体吸收进入 血液循环的药物的量和速度，一般 用吸收百分率或分数来表示。 血药浓度和血药浓度-时间曲线 n血药浓度-时间曲线：反映一次用药 后的吸收总量（吸收浓度） n血药峰浓度及达峰时间：反映药物 吸收的快慢（吸收速率） 首过效应 n药物由胃肠道粘膜吸收进入门静脉 ，第一次通过肝脏就有可能大量被 代谢转化，使药物的吸收明显减少 ，这个过程称为肝脏的首过效应。 n老年人肝脏代谢能力降低，首过效 应比年轻人弱。 老年机体对药物的吸收 n被动转运吸收:由高浓度一侧向低浓度一 侧扩散，不需要载体和酶，也不需要消 耗能量，如大部分口服药； n主动转运吸收：是指药物分子由低浓度 一侧向高浓度一侧转运，需要载体和酶 ，也需要消耗能量。 1. 被动转运 特点：高浓度低浓度（顺电-化学 梯度），不额外消耗能量 (1)单纯扩散:O2 CO2, 和小分子药物等 (2)易化扩散 “载体”介导的易化扩散 a. 高度的结构特异性 b. 饱和性 c. 竞争性抑制 举例：葡萄糖 氨基酸等 “通道”介导的易化扩散 化学门控通道 电压门控通道 机械门控通道 2. 主动转运 特点： 逆电-化学梯度（低高） 消耗能量 需要蛋白质帮助 继发性主动转运 举例：葡萄糖、氨 基酸在肠和肾小管 上皮细胞的吸收 n老年人胃肠粘膜萎缩、蠕动减慢、供血 减少和胃酸缺乏，但对药物的吸收影响 较小。 n尽管胃酸缺乏能使水杨酸等弱酸性药物 在胃内解离增加，胃吸收速率减慢，但 同时胃排空延迟，药物停留时间延长， 增加了药物的吸收时间。 n小肠蠕动减慢，增加了药物的吸收，从 而抵消了小肠供血和单位吸收面积降低 所致的药物吸收减少。 n大多数药物(被动转运吸收的药物)的吸收 在老年人和成年人之间无明显差异。只 有葡萄糖、维生素B1、钙和铁等主动转 运吸收的药物才随增龄而降低，主要与 老年人药物吸收所需的载体和酶活性降 低有关。 老年机体对药物的分布 n特点是：水溶性药物分布容积减 少，脂溶性药物分布容积增加， 血浆蛋白结合率高的药物浓度升 高，分布容积增大。 机体成分变化 n 老年人由于肌肉和实质器官萎缩、细胞 内液减少，使机体总液体量比成年人减 少10%15%，从而导致水溶性药物(如 地高辛、吗啡)的分布容积缩小，血药浓 度升高，起效可能比预期要快，药物作 用和副作用增加。 n老年人因体力活动和激素水平降低，脂 肪组织比成年人增加10%20%，导致 脂溶性药物(如利多卡因、乙胺碘呋酮)的 分布容积增大，用药后血药浓度暂时偏 低，达到稳态浓度的时间比预期要晚， 但久用易发生蓄积中毒，这对老年女性 患者有特殊的意义。 蛋白结合率 n血浆蛋白与药物的结合率直接影响药物 的分布容积，还可以增加药物吸收速度 ，延缓并减少药物的代谢和排泄。血浆 蛋白结合率高，游离药物浓度降低，反 之则游离药物浓度升高。酸性药物易与 白蛋白结合，碱性药物则与1-糖蛋白结 合。 n老年人血浆白蛋白浓度比成年人减少 10%20%，若应用蛋白结合率高的药物( 如华法林)时，结合型药物减少，游离型药 物增加，药效和毒副作用增大。 n血浆1-糖蛋白则随增龄而升高或不变，老 年人应用普萘洛尔等碱性药物时，结合型 药物增加，游离型药物减少，药效可能降 低，这可能部分弥补因肝功能减退对普萘 洛尔灭活减少所致的血药浓度升高。 n3、血流量减少 血流量的减少可影响药 物在组织、器官中的浓度。老年人心排 血量降低，局部血流量减少，影响药物 的分布。但这一因素与其他因素相比， 不居于重要的地位。 n4、体液pH的变化 体液pH随年龄增加而 降低，80岁以上者为7.36，这可能影响 有机酸、碱类药物的分布。但总体上来 说，这些改变对药物分布的影响较小。 老年机体药物的代谢 n老年人肝脏代谢药物的能力有所下降， 常常导致血药浓度升高，引起不良反应 ，故需要适当调整药物的剂量。 肝脏血流量减少 n老年人肝血流量减少是药物代谢降低的 一个重要因素。65岁老年人的肝血流量 仅为青年人的4050%，90岁仅为30% 。随着肝脏血流量的减少，药物的首过 效应逐渐减弱，直接影响了一些药物的 体内代谢过程，如洋地黄毒甙、利多卡 因、普萘洛尔等。 肝药酶活性下降 n老年人体内肝微粒体酶及非微粒体酶活 性均有所下降，影响了药物在体内的裂 解，血液中药物的浓度可以有不同程度 的升高，其中肝微粒体酶P450活性减弱 起着主要的作用。 n同时，老年人对诱导和抑制药物酶作用 的反应能力也降低。 老年机体药物的排泄 n肾脏是大多数药物排泄的重要器官，也 是增龄性变化最明显的器官。 n肾单位在30岁后随增龄而减少，肾血流 量从40岁开始每年降低1.5%1.9%。肾 单位和肾血流减少又导致肾小球滤过率 降低，30岁后每年降低1%。肾小管功能 在20多岁后开始降低，平均每年降低 0.5%。 n老年人肾小球和肾小管功能减退，使经肾 脏排泄的药物(如地高辛、氨基糖苷类)排 泄减少，容易蓄积中毒。老年人骨骼肌萎 缩，内生肌酐减少，即使肾功能减退, 血 清肌酐浓度可在正常范围内，因此老年人 血清肌酐浓度正常并不代表肾小球滤过率 正常。老年人使用经肾脏排泄药物时，必 须根据肌酐清除率(creatinine clearance ratio,Ccr)进行调整 nCcr(ml/in )= (140年龄）体重（kg ） / 72血清肌酐（mg/dl），女性 再乘0.85 老年药物效应动力学特点 一、对多数药物的敏感性增加 1、中枢神经系统药物 2、心血管药物 3、抗凝药物 4、影响内环境的药物 二、对少数药物的敏感性降低 老年人心脏受体数目或亲合力下降，对 受体激动剂和阻滞剂的敏感性降低，加 快或减慢心率的作用减弱。 三、对药物的耐受性降低 老年人对单一或少数几种药物合用有较好 的耐受性，而对多药合用的耐受性明显 降低，表现为毒副作用增加。因此，临 床用药时应尽可能减少用药数目。老年 人对上述敏感性增加的药物耐受性降低 ，用药时应减量，并加强监测。 四、用药依从性差 依从性(compliance)是指患者对医嘱执行的 程度。老年人因记忆力减退、反应迟钝 、对药物不了解或一知半解，忽视了按 医嘱服药的重要性，约有60%的老年人 不能按医嘱服药，表现为漏服、多服或 错服，从而影响药物的疗效或ADR的发生 。因此，简化用药方案、标记醒目、交 待清楚是提高依从性、获得成功治疗的 关键。 老年人用药的原则 一、受益原则 首先要有明确的用药适应症， 另外还要保证用药的受益/风险比大于1。 即便有适应症但用药的受益风险比小 于1时，就不应给予药物治疗。 二、五种药物原则 首先，了解药物治疗的局限性。 其次，要具体分析老年人病情变化，明确 治疗目标，抓住主要矛盾进行治疗。 第三，尽量选择一箭双雕的药物。 第四，重视非药物疗法。 三、小剂量和个体化原则 n老年人使用成年人剂量可出现较高的血 药浓度，使药物效应和毒副作用增加， 需要采取小剂量原则。 n老年人个体差异大，有效剂量可相差数 倍甚至十几倍，为了稳妥起见，只能采 取小剂量及个体化原则，不要完全按药 厂推荐的剂量使用 n一般情况下，60-79岁老年人采用成人剂 量的1/22/3，80岁以上老年人用成人 量的1/31/2。 n建议采用如下剂量计算公式： n按体表面积计算。老年人药物剂量=成 年人剂量140-年龄（岁）体表面积 （m2）/153。 n按体重计算。老年人药物剂量=成年人 剂量140-年龄（岁） 体重（Kg） 0.7/1660。 n需要使用首次负荷量的药物（如利多卡 因、乙胺碘呋酮等），为了确保药物迅 速起效，老年人首次可用成年人剂量的 下限，小剂量主要体现在维持量上。 四、择时原则 n许多疾病的发作、加重与缓解具有昼夜 节律的变化 n药代动力学有昼夜节律的变化（如白天 肠道功能相对亢进，因此白天用药比夜 间吸收快、血液浓度高）； n药效学也有昼夜节律变化（如胰岛素的 降糖作用上午大于下午）。 五、暂停用药原则 n在老年人用药期间，应密切观察，一旦 发生任何新的症状，包括躯体、认识或 情感方面的症状，应考虑ADR或病情进 展。这两种情况的处理截然不同，前者 停药，后者加药。如减量或停药后症状 好转或消失，表明是ADR。 六、及时停药原则 立即停药：感染性疾病经抗生素治疗后 ，病情好转、体温正常35天即可停药 疗程结束时停药：在相应的药物治疗， 症状消失，为了避免病情复发，需要继 续巩固治疗一段时间，待疗程结束时停 药。 长期用药：药物治疗后，病情控制，还 需长期用药，甚至终生用药，否则病情 复发 老年人常用药物及其用药注意 事项 n一、抗菌药物原则 n应针对不同感染部位、不同感染源合理 选用抗菌药物。如条件允许，尽量根据 微生物学检测及药物敏感试验结果来进 行选择，可收到更好的效果。 n应尽量使用杀菌剂. n根据患者的病理和生理情况，特别是肝 肾功能情况来调整药物的剂量。 n同时，应注意避免造成多株、多重感染 。 青霉素类 n由于老年人的肾功能减退引起其消除半 衰期延长，血浓度增高，易诱发精神病 发作、癫痫及昏迷等一系列症状，称为 青霉素脑病，肌酐清除率可以作为其可 靠的衡量指标 头孢菌素类 n所有头孢菌素都会抑制肠道菌群产生维 生素K，因此具有潜在的致出血作用。具 有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素(如头孢 哌酮)在体内可干扰维生素K循环，阻碍 凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导 致比较明显的出血倾向。服用阿司匹林 、华法令等抗凝药物的老年患者，在给 予头孢菌素类抗感染时，尤其需密切监 测凝血酶原时间的变化，以免发生出血 等严重不良反应。 氨基糖苷类 n 该类药物有不可逆的耳毒性和不同程度 的肾毒性，且老年人较年轻人更易发生 。因此类药物主要由肾排泄，老年人体 内水分少，肌酐清除率降低，使药物排 泄受到一定限制。 氟喹诺酮类 n具有脂溶性，组织渗透力强，脑脊液中 浓度高，并抑制脑内抑制性递质Y一氨基 丁酸与其受体的结合，从而增加中枢神 经系统的兴奋性；老年人存在不同程度 的脑萎缩或脑动脉硬化，肾清除药物的 能力降低，因此老年人静脉滴注喹诺酮 类药物，引起精神紊乱或中枢神经系统 兴奋等的发生率较高。 二、心血管系统药物 n1、洋地黄 类 应以肌酐清除率为主要用 药参考指标。需监测地高辛血药浓度。 冶疗范围可适当降低(2.0 ngm1) n对大多数患者，维持量7天左右就可获得 稳定的血药浓度。老年人剂量为 0.1250.25mg/d。 n地高辛与很多药物合用时有相互作用 2、降压药物 n老年人使用降压药注意两类副作用：一 是体位性低血压；二是中枢神经抑制。 3、抗心律失常药 n对于老年人心律失常，如果无器质性心 脏病又无血液动力学障碍，则发生心源 性猝死的可能性很小，而长期使用抗心 律失常药可能发生药源性心律失常，增 加死亡率，故此类患者应尽可能不用或 少用抗心律失常药。 n利多卡因的半衰期比年轻人长，此变化 系继发于老年人的分布容积大、血清清 除率无差别所致。建议老年人使用利多 卡因时，采取低滴速，必要时监测血药 浓度。 n普鲁卡因胺与丙吡胺均经肾脏排泄，故 其剂量应略减少。 n老年人用普罗帕酮时，其血药浓度较年 轻人增高，心电图与心传导异常发生率 也较高，故老年人的剂量宜减少。 受体阻滞剂 n老年人使用此类药物剂量一般与青壮年 无差别，但给药次数尽量减少。由于受 体阻滞剂具有使平滑肌痉挛、心脏抑制 作用，失眠、抑郁和干扰胰岛素的敏感 性，掩盖低血糖症状，引发体位性低血 压等不良反应，使其在老年人中的应用 受到一些限制。 5、硝酸酯类 n长期使用可产生耐药性，间歇用药时又 可出现反跳现象和零时效应。 n在停药前要逐步减量以防反跳现象。另 外，可通过调整给药次数和时间，合用 含巯基的N-乙烯半胱氨酸和蛋氨酸或含 巯基的ACEI类药物，以及与其他非硝酸 酯类扩血管药物交替使用，来避免耐药 性和零时效 三、解热镇痛药 n此类药物与任何可引起低凝血酶原血症 、血小板减少、血小板聚集功能降低的 药物合用，可有加重凝血障碍及引起出 血的危险 四