生物化学(合工大)第十三章物质代谢的调节控制.ppt

第十三章 物质代谢的调节控制 n第一节 代谢调控的类型 n第二节 激素的调节作用 n第三节 细胞水平的反馈调节机制 n第四节 基因表达的调节控制 n第五节 糖代谢与脂代谢调节 n第六节 代谢调节与微生物发酵 n生命现象是生物体内发生的极其复杂 的生物化学过程的综合结果。 n为了保证生命活动（如生长、发育、 分化、繁殖、代谢和运动等）能够有 条不紊地进行，所有生物体内发生的 生物化学过程都必须受到有效的调控 。 n生物调控机制是生物在长期进化过程 中逐步形成的。生物进化程度愈高， 调控机制愈完善、愈复杂。 调控的分子生物学基础 n调控的本质是化学物质与机体组织中具 有重要功能的生物大分子之间进行物理 化学反应的最终结果。 n这些能够与化学物质发生结合并产生相 应作用的生物大分子，一般称为受体。 n调控分生物体内物质的调控和外源化学 物质的调控。 物质之间的相互作用 n包括生物大分子之间的相互识别与作用，如核酸 与蛋白质之间的作用多糖与蛋白质之间的相互作 用；蛋白质与蛋白质之间的相互作用。 n有机小分子与生物大分子之间的相互作用，如辅 酶与酶之间的相互作用。 n有机分子与酶或蛋白质受体之间的相互作用。 n底物与酶分子之间的识别以及相互作用。 n无机金属离子与生物大分子之间的相互作用，如 金属离子与酶或蛋白质之间的络合；与生物小分 子（辅酶、ATP等）之间的络合作用。 第一节 代谢调控的类型 n神经调控作用 n激素调控作用 n细胞水平的调节作用 n人及高等动物具有高度发达的神经系统， 这类生物的各种活动和代谢的调节机制都 处于中枢神经系统的控制之下。神经系统 既直接影响各种酶的合成，又影响内分泌 腺分泌激素的种类和水平，所以神经系统 的调节具有整体性特点。 n神经系统对生命活动的调控在很大程度上 是通过调节激素的分泌来实现的。 神经调控作用 第二节 激素调节功能 激素调控作用 n激素是生物体内特定细胞产生的的对某些 靶细胞具有特殊刺激作用的微量物质。 n激素是生物细胞分泌的一类特殊化学物质，它 对各种生命活动和代谢过程具有调控功能。 n激素调控往往是局部性的，并且直接或间接受 到神经系统的控制。 n通常一种激素只作用于一定的细胞组织，不同 的激素调节不同的物质代谢或生理过程。 n1.含量少；在生物体某特定组织细胞产生 。 n2.通过体液的运动被输送到其他组织中发 挥作用。 n3.作用很大，效率高，在新陈代谢中起调 节控制作用。 n4.在医疗上，激素也是一类重要药物。 激素具有以下几个特点： 激素的分类 n在生物激素中，动物激素最为重要。植物激素主要 为植物生长调节剂。 n根据激素的化学结构和调控功能，一般可以分为三 类 n（1）含氮激素。包括蛋白质激素、多肽激素、氨基 酸衍生物激素等。 n（2）类固醇激素。性腺和肾上腺皮质分泌的激素大 多数是类固醇激素。 n（3）脂肪酸衍生物激素。主要由生殖系统及其它组 织分泌产生。 甲状腺激素 n甲状腺所分泌的激素主要是甲状腺素和少量的 三碘甲腺原氨酸。三碘甲腺原氨酸的活性约为 甲状腺素的510倍。二者的结构如下： 甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织，能将体内 70-80%的碘富集在其中。 甲状腺素生理功能 n在甲状腺素的合成中，碘化过程并不 是发生在游离的酪氨酸上，而是甲状 腺球蛋白分子中的酪氨酸残基发生碘 化反应。 n主要是促进糖、脂及蛋白质的代谢； 促进机体的生长发育和组织分化；对 中枢神经系统、循环系统、造血过程 、肌肉活动及智力和体质的发育等均 有显著作用。 n幼年动物若甲状腺机能减退或切除甲状腺 时，将引起发育迟缓，身材矮小，行动呆 笨而缓慢； n成年动物甲状腺机能减退时，出现厚皮病 ，心博减慢，基础代谢降低，性机能低下 。 n反之，甲状腺机能亢进，动物眼球突出， 心跳加快，基础代谢增高，消瘦，神经系 统兴奋性提高，表现为神经过敏等. 肾上腺素 n肾上腺分为髓质和皮质两部分。髓质分 泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素。去甲 肾上腺素主要由交感神经末梢分泌。他 们也是酪氨酸的衍生物，为R-构型。 n肾上腺素具有与交感神经兴奋相似 的作用，使血管收缩，心脏活动加 强，血压升高，临床上被用来作为 升压药物，起抗休克作用。 n肾上腺素主要是调节糖代谢, 它能 够促进肝糖原和肌糖原的分解，增 加血糖和血中的乳酸含量。 肾上腺素功能 多肽及蛋白质激素 n 由脑垂体、下丘脑、胰腺、甲状旁腺 、胃肠粘膜以及胸腺等分泌的激素属于 多肽或蛋白质激素。这些激素具有各种 各样的功能。 胰岛素 n胰岛素是由胰腺中胰岛的-细胞分泌的一种 含有51个氨基酸残基的蛋白质激素。 n胰岛素由两条多肽链组成胰岛素的生理功能 主要是促进细胞摄取葡萄糖；促进肝糖原和 肌糖原的合成；抑制肝糖原的分解。 n胰岛素具有抑制细胞内腺苷酸环化酶活性作 用，使cAMP产生显著减少，导致糖原分解速 度减慢。胰岛素的生理功能与肾上腺素的作 用相反。 （2）胰高血糖素 n胰高血糖素为胰岛的-细胞分泌的多肽激素，由29个氨 基酸组成，人和猪的胰高血糖素的氨基酸序列完全一样， 其结构如下： nHis-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys- Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln- Trp-Leu-Met-Asp-Thr n胰高血糖素主要是促进肝糖原分解，使血糖升高，与肾上 腺素作用相似。其作用原理是激活肝细胞中的腺苷酸环化 酶，使cAMP浓度升高，从而提高磷酸化酶活性，促进肝糖 原分解。 甲状旁腺激素 n甲状旁腺主要分泌甲状旁腺素（PTH）和降 钙素（CT），它们都是多肽激素。 n二者的生理作用相反，PTH可以升高血钙， 而CT则可以降低血钙，因此都是调节钙磷 代谢的激素。 糖皮质激素功能 n调节糖代谢：抑制糖的氧化，使血糖 升高；促进蛋白质转化为糖。这类激 素还具有良好的抗炎，抗过敏作用， 是常用的激素药物。 n调节水盐代谢：促使体内保留钠离子及排出 过多的钾离子，调节水盐代谢。肾上腺皮质 激素分泌失常，将引起糖代谢及无机盐代谢 紊乱而出现病症。 盐皮质激素 性激素 n性激素属于类固醇类激素，可分为雄性激 素和雌性激素两类。它们与动物的性别及 第二性征的发育有关。 n性激素的分泌受垂体的促性腺激素（LHF 和 SH）调节。 n 第三节 细胞-酶水平调控作用 n细胞-酶水平调控是通过调节细胞内的 酶的种类、数量、分布或活性来控制各 种代谢过程或生理过程。 n这类调控主要包括：细胞膜结构的调控 作用和酶的活性调控作用。 n某些人工合成或天然存在的化学物质也 具有调控功能，主要是表现在对酶的活 性影响方面。 n细胞内进行的错综复杂的代谢过程及生理 变化，主要是通过酶的调节来实现的。 n实际上，激素的调控作用也是通过对酶的 影响（酶的产生和酶的活性）而实现的。 n细胞-酶对生物体内发生的生物化学过程 的调控主要包括细胞膜结构的调控作用和 酶的活性调控作用两个方面。 一、细胞膜结构的调控作用 n细胞内发生的各种代谢反应及生理变化 之所以能够有条不紊地进行，首先是由 于细胞本身具有的特殊膜结构。如果细 胞的完整性受到破坏，细胞水平的调控 功能将丧失。 二、酶活性的调控 n酶除了具有催化功能外，还具有调节和控 制各类生物化学反应速度、方向和途径的 功能。 n酶水平的调节作用主要有两种方式：一是 通过激活或抑制酶的活性；二是通过影响 酶的合成或降解速度，即改变细胞内酶的 含量。这种酶水平的调节作用是生物调控 最重要的形式。 n酶活性的前馈和反馈调节 前馈（feedforward ）和反馈（feedback ）是来自 电子工程学的术语，前者的意思是“输入对输出的影响 ”，后者的意思是“输出对输入的影响”，这里分别借 用来说明底物和代谢产物对代谢过程的调节作用。这种 调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是通 过酶的变构效应来实现的。 S0SnS2S1 E0 E1En-1 或+ 或+ 反馈 前馈 别 构 中 心 活性 中心 代谢物 反馈调节中酶活性调节的机制 酶变构调节作用 n有些酶分子除了具有活性中心（结合部位和催 化部位）外，还存在一个特殊的调控部位，即 变构中心。 n变构中心虽然不是酶活性中心的组成部分，但 它可以与某些化合物（称为变构剂）发生非共 价结合，引起酶分子构象的改变，对酶起到激 活或抑制的作用。这类酶通常称为变构酶，由 于变构剂与变构中心的结合而引起酶活性改变 的现象则称为变构调节作用。 n目前已知的变构酶均为寡聚酶，含两个或 两个以上的亚基，一般分子量较大，而且 具有复杂的空间结构。 n大多数由变构酶催化的反应不遵守米氏方 程，由变构剂所引起的抑制作用也不服从 典型的竞争性或非竞争性抑制作用的数量 关系。 变构剂可以分为两类 n激活变构剂：变构剂与酶分子结合后，酶的构 象发生了变化，这种新的构象有利于底物分子 与酶的结合，使酶促反应速度提高。 n抑制变构剂：变构剂与酶分子结合所引起的酶 的构象变化不利于与底物的结合，表现出一定 程度的抑制作用。 n实验发现，在变构酶中起催化作用，称为催化 亚基；与变构剂结合的对反应起调节作用，称 为调节亚基。 共价修饰调控 n某些酶分子上的基团可以在另一种酶催化下发生共 价修饰作用（例如磷酸化或去磷酸化作用），从而 引起酶活性的激活或抑制。这种作用称为共价修饰 作用。这类酶则称为共价调节酶。有如下两个特点 ： n被修饰的酶可以有两种互变形式，即一种为活性形 式（具有催化活性），另一种为非活性形式（无催 化活性)。正反两个方向的互变均发生共价修饰反应 ，并且都将引起酶活性的变化。 n共价修饰调节作用可以产生酶的连续激活现象，所 以 n具有信号放大效应。例如肾上腺素引起糖原分解过 程中的一系列磷酸化激活步骤，其结果将激素的信 号被逐级放大了约300万倍。 n 共价修饰 第四节 基因表达调控 基因表达转录调控方式 n原核生物以操纵子为单元进行表达和调 控，特异的阻遏蛋白是控制原核启动序 列活性的重要因素。 I调节基因 P启动子 O操作子（操作 基因） Z、Y、A三种结 构基因 乳糖操纵子的调节机制 阻遏蛋白的负性调节 当无诱导物乳糖存在时，调节基因编码的阻遏 蛋白（repressor protein）处于活性状态，阻 止RNA聚合酶与启动基因的结合，则无法启动转 录。 当有乳糖存在时，lac操纵子（元）即可被诱 导。乳糖进入细胞，经半乳糖苷酶催化，转 变为半乳糖。后者作为一种诱导剂分子结合阻遏 蛋白，使蛋白构象变化，导致阻遏蛋白与O序列 解离、转录发生。 异丙基硫代半乳糖苷（IPTG）是一种作用极 强的诱导剂，不被细菌代谢而十分稳定，因此被 实验室广泛应用 CAP（代谢产物活化蛋白）的正性调 节 当没有葡萄糖及cAMP浓度较高时，cAMP与 CAP结合，这时CAP结合在lac启动序列附 近的CAP位点，可刺激RNA转录活性。葡萄 糖的分解代谢产物能抑制腺苷酸环化酶活 性并活化磷酸二酯酶，从而降低了cAMP的 浓度，CAP不能被活化形成CAPcAMP复合 物，则不能转录。 nlac阻遏蛋白负性调节与CAP正性调节两种机制 协调合作：当Lac阻遏蛋白封闭转录时，CAP对 该系统不能发挥作用；但是如果没有CAP存在来 加强转录活性，即使阻遏蛋白从操纵序列上解 聚仍几无转录活性。 n lac操纵子强的诱导作用既需要乳糖存在又需 缺乏葡萄糖。 调节基因 操纵基因 结构基因 mRNA 酶蛋白 调节基因 操纵基因 结构基因 辅阻遏物trp 阻遏蛋白原 l 调节基因编码的阻遏蛋白原不与操作基因结合，结构基因转录 。Trp或TrpRNA与阻遏蛋白结合，使之构象发生变化与操纵基 因结合，结构基因不能表达。 阻遏物调节机制 色氨酸操纵子的调节机制 大肠杆菌色氨酸操纵子 的衰减作用 衰减子：在转录水平上调节基因表达的衰减作用， 用于终止和减弱转录，这种调节的作用部位叫衰减 子是一种位于结构基因上游前导区的终止子。 真核生物基因表达调控 DNA 转录初产物 RNA mRNA 蛋白质前体mRNA降解物 活性蛋白质 DNA水平调节 转录水平调节 转录后加工 的调节 翻译调节 mRNA降解调节 翻译后加工 的调节 核 细胞质 真核基因表达调控的五个水平 DNA水平调节 转录水平调节 转录后加工的调节 翻译水平调节 翻译后加工的调节 真核基因调控主要是正调控 顺式作用元件和反式作用因子 转录因子的相互作用控制转录 真核基因的调控 翻译调节 （translational control） 真核染色质体（DNA） 转录前调节 转录初级产物RNA （ProRNA）hnRNA 转录后加工的调节（RNA Processing control） 转运调节（RNA transport control） mRNA mRNA降解的调控 mRNA降解物多肽链 翻译后加工及蛋白质活性控制 （protein activity control） 活性蛋白失活蛋白 转录调节（transcription control） n n 顺式作用元件顺式作用元件( (ciscis acting acting elements)elements) 真核基因的顺式调控元件是基因周 围能与特异转录因子结合而影响转录的 DNA序列。其中主要是起正性调控作用 的顺式作用元件，包括启动子 (promoter)、增强子(enhancer)；近年 又发现起负性调控作用的元件沉寂子 (silencer)。 n n 1.1.启动子（启动子（PromoterPromoter） n是指RNA聚合酶结合并起动转录的DNA序列。真核 启动子一般包括转录起始点及其上游约100 200bp序列，包含有若干具有独立功能的DNA序列 元件，每个元件约长730bp。 n启动子中的元件可以分为两种： n核心启动子元件(core promoter element) 指RNA聚合酶起始转录所必需的最小的DNA序列， 包括转录起始点及其上游25/30bp处的TATA 盒。核心元件单独起作用时只能确定转录起始位 点和产生基础水平的转录。 n上游启动子元件(upstream promoter element) 包括通常位于70bp附近的CAAT盒和 GC盒、以及距转录起始点更远的上游元件 n n 2.2.增强子（增强子（EhancerEhancer） 一种能够提高转录效率的顺 式调控元件，通常占100200bp长度，也和启动子 一样由若干组件构成，基本核心组件常为812bp， 可以单拷贝或多拷贝串连形式存在。增强子的作用 有以下特点： n增强子提高同一条DNA链上基因转录效率，可以远 距离作用，通常可距离14kb、个别情况下离开所 调控的基因30kb仍能发挥作用，而且在基因的上游 或下游都能起作用。 n增强子作用与其序列的正反方向无关，将增强子 方向倒置依然能起作用。而将启动子倒就不能起作 用，可见增强子与启动子是很不相同的。 n增强子要有启动子才能发挥作用，没有启动子存 在，增强子不能表现活性。 n n 3.3.沉寂子（沉寂子（silencersilencer） 最早在酵母中发现，以后在T淋巴细胞的T抗原受体基因 的转录和重排中证实这种沉寂子的作用可不受序列方向 的影响，也能远距离发挥作用，并可对异源基因的表达 起作用，是一种负调控顺式元件。 n n UASUAS（upstream upstream acticityacticity sequence sequence ） CAATbox（7080） GC BOX（80110） 反式作用因子反式作用因子 ( (transtransactingacting factors) factors) 以反式作用影响转录的因子可统称为转录因 子(transcription factors, TF)。RNA聚 合酶是一种反式作用于转录的蛋白因子。 n n GTFGTF（GenaralGenaral Transcription Factor Transcription Factor ） nTBP(TATAbox binding protein) 是唯一能 识别TATA盒并与其结合的转录因子，是三种 RNA聚合酶转录时都需要的； n不同基因由不同的上游启动子元件组成，能 与不同的转录因子结合，这些转录因子通过 与基础的转录复合体作用而影响转录的效率 。 第五节 糖代谢与脂代谢调节 能荷 n指细胞内ATP、ADP、AMP系统中可 供利用的高能磷酸键的量度。 n生物体内糖代谢和脂类代谢虽然受到柠 檬酸、乙酰辅酶A等物质的调节，但调 节控制中起决定作用的是ATP、AMP 这些反应能荷的物质。 生物系统中的能流 糖代谢途径的调节 nATP是糖酵解途径中限速酶磷酸果糖激 酶、丙酮酸激酶的反馈抑制物质。 n再三羧酸循环中、再糖原合成与分解途 径中，ATP均通过调节酶的活性来调节 整个的物质代谢速度。 PEP 丙酮酸 生酮氨基酸 -酮戊二酸 核糖-5-磷酸 甘氨酸 天冬氨酸 谷氨酰氨 丙氨酸 甘氨酸 丝氨酰 苏氨酸 半胱氨酸 氨基酸 6-磷酸葡萄糖 磷酸二羟丙酮 乙酰CoA 甘油 脂肪酸 胆固醇 亮氨酸 赖氨酸 酪酰氨 色氨酸 笨丙氨酸 异亮氨酸 亮氨酸 色氨酸 乙酰乙酰CoA 脂肪 核苷酸 天冬氨酸 天冬酰氨 天冬氨酸 苯丙酰氨 酪氨酸 异亮氨酸 甲硫酰氨 苏氨酸 缬氨酸 琥珀酰CoA 苹果酸 草酰乙酸 柠檬酸 异柠檬酸 乙醛酸 蛋白质淀粉、糖原