课件：病理学第十章淋巴造血系统疾病.pptVIP

第九章 淋巴造血系统疾病,模拟CPC讨论病例（编号A9-1）：,患者，男性，21岁，大学生。 主诉：反复发热1月，持续高烧1周。 现病史：患者于一月前开始反复上呼吸道感染、发烧，近一周持续高热。 查体：急性热病容，体温40，脉搏118次/分，呼吸25次/分，血压95/55mmHg，颈部、腋下、腹股沟淋巴结肿大，肝脾明显肿大。 实验室检查：白细胞110000mm3，可见大量幼稚的白细胞，红细胞300万/mm3，血小板7.1/mm3万。 入院治疗三月后，病人死亡。,问题：患者得了什么病？死亡原因是什么？,本章重点：,1掌握淋巴瘤的概念、类型 2掌握霍奇金淋巴瘤的病理变化及组织学类型 3掌握非霍奇金淋巴瘤病理变化特点及分类原则,造血器官： 骨髓、淋巴结、胸腺 肝、脾（胚胎时期） 髓外造血：疾病、骨髓代偿不足时，肝、脾及淋巴结恢复造血功能（从干细胞开始）,造血系统疾病大多表现为血细胞量或质的改变及其功能的异常： 红细胞疾病 质：遗传性球形细胞增多症 量：各类贫血、红细胞增多症 白细胞疾病 质：血液病、淋巴瘤、骨髓瘤 量：白细胞减少、粒细胞缺乏症 出血性疾病 血小板异常、凝血功能障碍、血管壁异常,红细胞性疾病，eg： 贫血(Anemia) 红细胞增多症 出血性疾病,eg： 血小板减少症 血友病, 淋巴结反应性增生 Langerhans 细胞增生症 淋巴瘤 白血病,白细胞性疾病：,恶性淋巴瘤 Malignant Lymphoma,原发于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤。 根据肿瘤的病理形态分为： 1 霍奇金淋巴瘤，占10%。 2非霍奇金淋巴瘤，占90%。 2001年淋巴瘤的WHO新分类： 分类依据：形态学、免疫表型 、遗传学、 临床特点四方面。,正 常 淋 巴 结,暗区：大而幼稚的B细胞 明区：主要是中等大小的B细胞,次级淋巴小结,生发中心,小结帽：生发中心的周边一层密集的小淋巴细胞,生发中心的形成过程： B淋巴细胞 大B淋巴细胞(暗区) 中等大淋巴细胞(明区) 抗体 小淋巴细胞 (小结帽) 浆细胞,(1)直径1-2mm的球形小体，边界清 楚又称淋巴滤泡 (2)主要含大量B细胞 初级淋巴小结：无生发中心 (3)分类 次级淋巴小结：在抗原刺激 下，淋巴小结增大，中心染 色浅，称生发中心。,淋巴小结,滤泡增生,B 细胞,霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma),（一）概念 原发于淋巴结的恶性肿瘤，组织学具有细胞成分多样性和特殊的Reed-Sternberg细胞。 （二）病理改变 肉眼：好发于浅表淋巴结如颈部、锁骨上淋巴结，结外淋巴组织被累及极少。淋巴结肿大、融合成巨块，灰白色鱼肉状，和周围粘连、不易移动。 镜下：淋巴结正常结构部分或全部破坏，由肿瘤组织取代。瘤组织的细胞成分多样，有瘤细胞和反应性炎细胞成分。,霍奇金淋巴瘤的镜影细胞(引自Rubin Pathology 3rd 1998),1瘤细胞成分： （1）双核或多核R-S细胞：为诊断细胞，此种细胞具有五大特点：细胞体大、浆丰、核大、核仁大而嗜酸、核呈空泡状。若为双核都有大的嗜酸性核仁，形似镜中之影，故称镜影细胞。 （2）单核R-S细胞：霍奇金细胞。 （3）陷窝细胞：发育受阻的瘤细胞。 （4）爆米花样细胞：肉瘤样细胞。 2反应性炎细胞成分： 淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、浆细胞。,霍奇金的淋巴瘤细胞 （引自Rubin Pathology 3rd 1998）,1.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 是一种单克隆性B细胞肿瘤。 淋巴结结构消失。 瘤细胞称结节状和结节弥漫状排列。 由小淋巴细胞、上皮样细胞、和L&D细胞组成。 L&D细胞淋巴和/或组织细胞型R-S细胞。又叫“爆米花(popcorn)”样细胞。细胞大，核呈折叠状或呈多叶状。核仁大、多个、嗜碱性、核膜薄。 免疫学：几乎所有病例的肿瘤细胞CD 20、 CD 79a、 BCL 16 和CD 45阳性。一半以上CD 75、 EMA和免疫蛋白轻链和重链阳性。,2.经典霍奇金淋巴瘤 有特征性的R-S细胞 根据瘤细胞和反应性炎细胞数量的不同分为下列4亚型： 1）淋巴细胞为主型：淋巴细胞多，R-S细胞少。预后最好。 2）结节性硬化型：成熟胶原纤维束包围分隔瘤组织呈结节状，陷窝细胞多。预后较好。 3）混合细胞型：R-S细胞多，多种细胞成分混杂。预后较差。 4）淋巴细胞消减型：此型淋巴细胞很少，又再分为两亚型： （1）弥漫纤维化型：此型预后最差。 （2）网织型：此型预后较差。,A B C D E,霍奇金淋巴瘤组织学分型（引自Rubin Pathology 3rd, 1998） A 淋巴细胞为主 B 混合细胞型 C 淋巴细胞稍减型（网织型） D 淋巴细胞稍减型、弥漫性纤维化 E 结节性硬化型,（四）后果 霍奇金淋巴瘤预后较好，经现代广野放疗及联合化疗，75%可治愈。,二、非霍奇金淋巴瘤 Non-Hodgkin lymphoma,（一）概念 原发于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤，病理组织学呈瘤细胞相对一致性和缺乏特征性R-S细胞。,二、非霍奇金淋巴瘤 Non-Hodgkin lymphoma,（二）病理改变 肉眼：发生于淋巴结和结外淋巴组织，（如咽淋巴环、扁桃体、胃肠、皮肤等处），结外约占1/3。病变淋巴结肿大，融合成巨块。切面灰红色鱼肉样，与周围组织粘连。 镜下：非霍奇金淋巴瘤的表现与霍奇金淋巴瘤不同，有下列3个特点： 1淋巴结正常结构破坏较彻底。 2瘤组织细胞成分呈相对单一性，无特征性R-S细胞。 3瘤组织侵袭性强，浸润淋巴结的被膜和血管。,（三）非霍奇金淋巴瘤组织学分型： 非霍奇金淋巴瘤的组织学分型，是各类肿瘤分类最多的一种，反映人们对此瘤认识不断加深。 1966年Rappaport提出一个单纯形态学的分型，分为弥漫型和滤泡型。 1975年美国的Lukes和德国的Lennert及Kiel的工作分类。分别提出类似的免疫功能组织学分型。他们根据正常淋巴结主要细胞成分为B细胞、T细胞和组织细胞以及淋巴细胞在抗原刺激下发生母细胞转化的转化学说，将本瘤分为B细胞型、T细胞型和组织细胞型3大类以及若干亚型（表9-1）。,（三）非霍奇金淋巴瘤组织学分型：,1994年国际淋巴瘤研究组的专家们提示一个技术可以识别和具有不同临床特点的淋巴瘤分类，它的理论基础是Lennert等提示的B和T淋巴细胞转化理论。（图9 -9）每一类型都有形态学、免疫学表型、遗传学特征、临床表现和过程。 1994年在世界卫生组织（WHO）的支持下，由美国血液病理学会和欧洲血液病理学会共同组织新的WHO淋巴瘤和白血病分类起草工作，于1996年底完成分类草案（表9-2）。这是一个简化的REAL分类。 1996年底WHO分类的出台和应用，将使全世界的病理学家和血液学家有共同的语言，将是一个重大的进步。,淋巴细胞转化过程示意图 （参照武忠弼主编 病理学 第三版全国统编教材 修改）,非霍奇金淋巴瘤Lukes-Collins分类,2001年WHO分类将淋巴瘤分为三大部分 1.B细胞肿瘤又分前体细胞和外周细胞 2.T和NK细胞肿瘤 3.霍奇金淋巴瘤,表9-2 WHO关于淋巴组织肿瘤的分类2001年,MALT= mucosa-associated lymphoid tissue,常见淋巴细胞标记 T细胞标记为: CD1 CD2 CD3 CD4 CD7 CD8 B细胞标记为：CD10 CD19 CD20 CD21 CD22 CD23 sIg NK细胞标记： CD16 CD56 淋巴母细胞：表达 TdT 未端脱氧核苷酸转移酶 髓样细胞：CD13 CD14 CD15 CD64 多潜能： CD34 活化标记 CD30 白细胞共同抗原： CD 45 CD=Cluster of designation 淋巴细胞白血病与恶性淋巴瘤在病变发展过程中相互有重叠现象。,非霍奇金淋巴瘤常见类型举例：,1前体B和T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 常见与儿童和青少年 病理： 前体T细胞和前体B细胞来源 曲核型 瘤细胞胞浆稀少，核中等大，染色质粉尘状，核膜有线状分割或浅沟，形成卷曲状，故称. 核分裂多。 非曲核型 免疫表型：TdT(+) SIg(-) CD10，CD19（+）前体B CD2，CD3，CD7（+）前体T 遗传特点：多倍体50个染色体 t(12:21), t(9:22) t(4:11) 行为：2-10岁,前B细胞肿瘤可以治愈 MLL重排和Ph 染色体高恶，几个月内死亡。,非霍奇金淋巴瘤，前体B淋巴母细胞型。 可见核分裂,2.小淋巴细胞性淋巴瘤/慢淋巴细胞白血病 患者多为50岁以上的中老年人,全身淋巴结肿大为主要表现，而外周血像、骨髓像均正常， 形态特点： 淋巴结结构完全破坏，由一致性象小淋巴细胞的瘤细胞代替。 免疫表型：CD19，CD20，CD23（+） 遗传特点：IgH和IgL基因重30% 12三体型 行为：低恶.,非霍奇金淋巴瘤，小淋巴细胞型 (引自Rubin basic Pathology 2003 ),3滤泡性淋巴瘤 本瘤国内较少见，仅占B细胞淋巴瘤的3%7%，而欧美约占50%。一般认为本瘤在淋巴结内外均可形成滤泡样结构。 肿瘤性滤泡特点： 滤泡遍及整个淋巴结 瘤细胞相对一致性 无着色体巨噬细胞或偶见 无淋巴帽，分界不清 滤泡间网纤维受压 小滤泡间网状纤维有环行受压现象。 免疫表型 CD19，CD20，CD10（+），SIg+，bcl-2（+） 遗传特点 60%-90%t(14:18)。基因表型：Bcl-2基因重组。 行为低变恶性。分化较高，预后较好。一般可存活5年以上。,4弥漫性大B细胞淋巴瘤 约占成人非霍奇金淋巴瘤的20%，男性稍多，中位年龄约60岁，但它占儿童淋巴瘤的5%。 形态特点： 瘤细胞体积大，约为小淋巴细胞的45倍，似中心母细胞、免疫母细胞 核圆形或卵圆，染色质边集 核仁多个或单个，显著 免疫表型: CD19+，CD20+，sIg+。 遗传特点: 30% t(14:18) 20%30% Bcl-6基 因重组 行为: 高恶，但50%可治愈。,大B细胞性淋巴瘤 累及脾脏，单个的肿块。左图：弥漫大B细胞性淋巴瘤。核大， 核仁明显。 （ 左图引自Robbins Pathologic Basis of Disease,1999右图引自Rubin basic Pathology 2003）,弥漫性大B细胞淋巴瘤 左图 CD20阳性细胞（免疫组织化学染色）,5Burkitt淋巴瘤这是1958年Burkitt首先描述发生于非州儿童的一种淋巴瘤 属B细胞型。现世界各地都发现有类似病例， 好发于儿童和青年，男多于女，常呈地区性流行（如非洲）。 常发生于颌骨、颅面骨、腹腔脏器和中枢神经系统，一般不累及浅表淋巴结，也很少发生白血病。颌骨和眼眶的肿瘤常侵蚀破坏局部组织，造成面部畸形。 镜下受侵犯的组织由小中心母细胞单一性弥漫增生浸润,瘤细胞中等体积，约10-25m直径，核圆形或椭圆形，有粗糙的染色质，核仁2-5个，胞浆中等量呈嗜碱性或双色性。核分裂像多见。,5Burkitt淋巴瘤这是1958年Burkitt首先描述发生于非州儿童的一种淋巴瘤,由于瘤细胞凋亡，出现很多吞噬核碎片的巨噬细胞，这些来自正常组织的巨噬细胞、弥漫地散布在瘤细胞之间，巨噬细胞常有一透明空隙围绕，组成所谓“星空”图像。 Burkitt淋巴瘤的病因被认为可能与EB病毒感染和疟疾流行有关。此瘤属高度恶性侵袭性强的肿瘤，25%-40%非洲地区病例伴有AIDS。但此瘤对短期高剂量化疗反应良好，缓解期长。 免疫表型：sIgM+，CD19+，CD10+， CD20+。 遗传特征：IgH和IgL基因重组，t(8；14)。,Burkitt淋巴瘤，侵犯下颌骨 (引自ROBIN A COLOUR ATLAS OF Anatomical Pathology，2nd 1995),Burkitt淋巴瘤。小无裂细胞中 散布巨噬细胞（），构成“满天星”,Burkitt淋巴瘤。小无裂细胞中 散布巨噬细胞构成“满天星” 核分裂多见。 （引自Rubin basic Pathology 2003）,6.外周T细胞型淋巴瘤 非特指。 此型常侵犯成人，临床进展快，属高度恶性 此型淋巴瘤欧美少见，但东南亚国家常见，我国此型占所有非霍奇金淋巴瘤20%。 形态特点： 淋巴结结构破坏 瘤细胞体积大，有的胞浆透亮，有的核大核仁清楚似免疫母细胞。有的大小不等呈多形性。 免疫表型：CD2，CD3，CD5（+） 遗传特征：T细胞受体基因重排。 行为：高恶 免疫表型：CD2+，CD3+，CD5+。,外周T细胞淋巴瘤. 可见大中小淋巴样细胞。核分裂多见,7 .NK/T细胞淋巴瘤 此型为细胞毒性细胞来源的侵袭性肿瘤（细胞毒性T细胞或NK细胞）。 绝大多数发生于结外，尤其是鼻腔和上呼吸道。曾称为中线恶性肉芽肿。 此型欧美少见，亚洲地区多见。WHO（1996年报告）：西方国家占淋巴0.17%，北京7%，香港13%，成都20%。为中国特产。肿瘤中存在高水平的EB病毒，83-100%阳性。,形态学： （1）凝固性坏死 100% （2）多种炎细胞浸润 （3）可见大、中、小异型淋巴细胞（瘤细胞），核 不规则。 （4）侵犯血管。 免疫表型： CD2+，胞浆型CD3+，CD4+，CD8+。 CD56+（NK细胞标志物） 遗传特征： T细胞受体和Ig基因无重组，而大多数病例可检出EB病毒基因组。 此型常侵犯成人（40岁为高峰），侵袭性较强，局部破坏鼻中隔、硬腭等，可致鼻梁塌陷。但放射治疗效果较好。5年存活率达75%。,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型,8.蕈样霉菌病 （ mycosis fungoides/Sezary syndrome） 概念:是发生在皮肤的一种T细胞源性恶性淋巴瘤.为结外淋巴瘤,属非霍奇金淋巴瘤. 多见于 40-60岁男性. 病变: 肉眼:开始病变呈湿疹样,以后突起形成斑块状，最后形成结节状突起，病变融合，可破溃形成溃疡。 镜下: 在真皮层内可见淋巴瘤细胞,免疫学标记为T细胞源性恶性淋巴瘤. 瘤细胞核可呈分叶或脑回样.可侵犯表皮形成所谓的“微脓肿”,蕈样霉菌病(A：皮肤病变。B：高倍镜下可见瘤细胞) （引自Pathologic Basis of Disease,1999）,9多发性骨髓瘤和浆细胞相关肿瘤 常见与中老年人。 是B细胞源性肿瘤，由于血浆中有过量的免疫球蛋白M成分，又叫单克隆性r 病。 亚型有三： 多发性骨髓瘤 局灶性浆细胞瘤 淋巴浆细胞淋巴瘤,1.）多发性骨髓瘤,是最见的恶性浆细胞肿瘤。瘤细胞呈单克隆性增生。形成多灶性溶骨病灶。 瘤细胞似浆细胞形态。可出现双核及巨核瘤细胞。可见免疫球蛋白包含体。 可浸润 肝 脾 肾 肺和淋巴结。,9 多发性骨髓瘤和浆细胞相关肿瘤,染色体改变：14号Ig G 位点的转位。其融合部位是bFGF3受体基因，产生活化受体。 M成分： 约60为Ig G，约25为Ig A IgM IgD。约20为和轻链即本周蛋白。 80的患者M成分和本周蛋白同时存在。 轻链病： 有本周蛋白尿而无M成分者称之。,多发性骨髓瘤 椎骨病变 （大体由 Prof. Orr 提供）右图镜下,多发性骨髓瘤 左：X光片可见头盖骨多个病变清晰的阴影 右：骨髓穿刺图片，可见大量异形浆细胞。 多核。核仁明显，胞浆中含有免疫球蛋白 (引自Rubin basic Pathology 2003 ),2. 局灶性浆细胞瘤 指骨髓和软组织中只有一个浆细胞瘤病灶。 好发部位： 在骨外，鼻窦、鼻咽和喉部等呼吸道。 病理形态与多发性骨髓瘤相似，5-10年后大多数病人发展成多发性骨髓瘤。 骨外软组织的浆细胞瘤很少扩散，局部切除可治愈。,髓样肿瘤 myeloid neoplasms,概念 来源于造血干细胞的恶性肿瘤。肿瘤呈单克隆性增生，取代正常骨髓组织。其特征为造血组织骨髓内有白血细胞弥漫增生，周围血液出现白血细胞。因血液颜色变淡为灰红色，故称又白血病，俗称“血癌”。,分类：,1急性髓母细胞白血病 2.骨髓异常增生综合征 3.慢性骨髓增生性疾病,急性髓母细胞白血病 （acute myeloblastic leukemia）,是一种极异质性肿瘤，多发于中老年人。为白血病细胞取代正常骨髓成分所致。最终导致骨髓衰竭。 AML诊断和分类依据：形态学、组化、免疫表型及核型分析，其中核型分析对预后估计最为准确。 病理：髓母细胞，染色质细胞3-4个核仁，胞质内现小嗜天青颗粒和Auer小体具有诊断意义。,表 急性髓母（髓细胞）白血病的FAB分类,其中M3急性前髓细胞白血病有t(15;17)转位，病人用维甲酸治疗，有抗药性作用，可出现缓解。 组化：有髓细胞分化过氧化酶阳性 Auer小体过氧化酶强阳性 单核细胞分化溶酶体非特异性酯酶 免疫表型：各种AML免疫标记不同，大多表达CD13、CD14、CD15、CD64。M7血小板相关抗原阳性。CD33表达于多潜能干细胞。 预后：AML是一种破坏性疾病，除t(8；21)、inv(16)畸变经过常规化疗后50%可无病生存，其它大多用化疗和自体骨髓移植。,急性髓母（髓细胞）细胞白血病的病理改变,（一）周围血液 WBC2-5万/mm3，30-90%为原始细胞。 （二）骨髓 椎骨、胸骨、肋骨、骨盆，严重时长骨也累及。 肉眼：骨髓瘤组织灰白色、灰棕色或绿色。 镜检：骨髓内大量原始细胞增生，红细胞系及巨核细胞受抑制数量减少。 （三）淋巴结 全身淋巴结肿大，灰白色，均质。白血细胞部分或全部浸润取代淋巴结。,急性髓母（髓细胞）细胞白血病的病理改变,（四）脾 轻度至中度肿大。白血细胞弥漫浸润脾脏，红髓和脾小体萎缩、消失。 有时急粒的原粒细胞在骨组织或骨膜下浸润，聚集成肿块，多见于颅骨与眼眶周围，呈绿色，称绿色瘤。 （五）肝 中度肿大。急粒白血细胞浸润肝窦，急淋白血细胞浸润门管区。,左图：急粒白血病骨髓 引自Rubin Pathology 3rd, 1998,右图：急性粒细胞白血病 M3 promyelocytic，骨髓涂片 Auer小体 引自Rubin basic Pathology 2003,急性粒细胞白血病的肝组织，白血细胞广泛浸润肝窦,骨髓异常增生综合征 (myelodysplastic syndromes, MDS),是一组克隆性干细胞疾病，以细胞成熟障碍，造血功能丧失，并易转化为急性髓母细胞白血病为特征。见于5070岁中老年人。 病理：骨髓部分或全部被突变的多潜能干细胞克隆子代细胞所代替，骨髓活跃增生，以中、晚、幼粒细胞系增生为主。可见许多异常细胞，也有分化为巨核细胞和红细胞。周围全血细胞减少，白细胞总数增加。 遗传物质不稳定。可转变成AML，70%有染色体异常的细胞克隆，5号、7号染色体或长臂丢失。 预后：1014%转化为AML。出血、贫血，预后差异大，中位生存，929个月。,三 、慢性骨髓增生性疾病 (chronic myeloproliferative disorders),指骨髓细胞肿瘤性增生，但有终未分化能力，常浸润肝、脾、淋巴结，使其肿大，周围血中有一种或多种有形成分数量增加。 分类：慢性髓性白血病（CML）；真性红细胞增多症；骨髓化生并骨髓纤维化；原发性血小板增生症。 （一）慢性髓性白血病 (chronic myelogenous leukemia。 CML) 见于25-60岁成人，起病缓慢，病程可达3年以上。 有独特的Ph染色体。起源于多能干细胞。,三 、慢性骨髓增生性疾病 (chronic myeloproliferative disorders),Ph染色体： 22号染色体长臂转位到9号染色体的长臂上。造成BCR-ABL基因融合。每例病人都能检测到BCR-AB L基因编码的融合蛋白。 病理： 脾大、巨脾。 白细胞计数升高100 000/ul , 多为成熟和晚幼稚细胞，原始细胞不超过15%。,ph染色体模式图(苏敏 黄文娟制作),慢性粒细胞白血病，血涂片 引自Rubin Pathology 3rd, 1998,慢性粒细胞白血病的骨髓切片 引自Rubin basic Pathology 2003,预后差。 死因： 1感染，占40%。 2出血，占30%。 3器官功能衰竭：脑、心、肺、肾等。 骨髓移植效果最好。,第四节 组织细胞肿瘤,是各种组织细胞或巨噬细胞增生性疾病的总称。 恶性-组织细胞淋巴瘤. 之间-朗格汉斯组织细胞增生症 良性-淋巴结反应性组织细胞增生,一 急性弥漫性朗格汉斯细胞组织细胞增生症 acute disseminated Langerhans cell histocytosis,概念 朗格汉斯细胞又叫树突状抗原提成细胞，可分布与多个器官最常见与皮肤， 多见于2岁以下儿童。 主要表现为皮疹朗格汉斯细胞浸润 肝脾 淋巴结大。骨质破坏贫血，反复感染，不治疗迅速死亡。化疗50可活5年。,二 嗜酸性肉芽肿 eosinophilic granuloma,特征为朗格汉斯细胞在骨髓腔中聚集 单发，多发，骨质破坏 常见与颅骨，肋骨和股骨，有骨痛，病理性骨折。 肿瘤性组织细胞中夹杂有嗜酸性粒细胞淋巴细胞，浆细胞等,肋骨嗜酸性肉芽肿,模拟CPC讨论病例（编号：A9-1）：,尸检所见： 全身淋巴结不同程度肿大，肝脏肿大，脾极度肿大，骨髓大量原始的单核细胞，在肝、脾、淋巴结及脑组织均可见大量幼稚单核细胞浸润，在脑组织内有出血灶。 讨论： 主要病征 死亡原因,参考文献： 1Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. Robbins Basic Pathology. 7th ed, Peking University Medical Press 2003, 395-452. P 425 Fig.12-16, P427 Fig. 12-17, Fig. 12-18 ,P429 Fig. 12-19,