课件：补体系统 (3).ppt

第四章 补体系统,（complement system),基 本 内 容,概述 补体的激活途径 补体激活的调节 补体的生物学作用 补体的异常与疾病,Jules Bordet (1870-1961), discoverer of complement,Belgian bacteriologist and immunologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 for his discovery of immunity factors in blood serum; this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.,4.1 概 述,补体的发现,溶菌,56，30分钟,正常豚鼠血清,溶菌,溶菌,凝集,凝集,感染霍乱豚鼠血清,感染霍乱豚鼠血清,霍乱弧菌菌液,Paul Ehrlich coined the term complement, defining it as “the activity of blood serum that completes the action of antibody.”,补体：是存在于正常人和动物血清中的一组与免疫相关并具有酶活性的蛋白质。,补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。,4.1.1 补体系统的组成,补体的第一组分：由9种补体成分组成，C1，C2C9。其中C1是由三个亚单位组成，即Clq、Clr、Cls。,补体的第二组分：B因子、D因子和P因子构成。,补体的第三组分：参与控制补体活化的抑制因子或灭活因子。,由三组球蛋白大分子组成,4.1.2 补体系统各成分的理化性质,补体分子是分别由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生的，均为多糖蛋白。 大多数电泳迁移率属球蛋白。 补体系统是由将近20多种血清蛋白组成的多分子体系。 具有酶的活性和自我调节作用。 补体蛋白对热不稳定，加热到56，10min即可灭活。,4.1.3 命名原则,C：静止状态（如 C1 C9） C：激活状态（如 C4b2b） iC：灭活状态（如 iC3b） a：代表某成分裂解后产生的小片段（如C3a） b：代表某成分裂解后产生的大片段（如C3b） R: 补体的受体 (CR1 or C5aR),4.2 补体系统的激活,4.2.1 经典激活途径,补体系统激活从C1开始，称为经典途径（classical pathway）。,按补体在经典激活途径中的作用，分为三组： 识别单位(recognition unit) 包括C1q，C1r，C1S； 活化单位 (activation unit) 包括C4，C2，C3； 膜攻击单位(membrane attack unit) 包括C59。,活化物质：抗原抗体复合物 Ag-Ab,抗体：人的IgG1、 IgG2、 IgG3、 IgM（激活效率最高）,C1Ag-Ab(复合物中免疫球蛋白的补体结合点)相结合至C1酯酶形成的阶段。,C1q：有6个Ig结合点。 C1r：起着连接C1q和C1S的作用, C1q启动后可引起C1r活化，C1r进一步使C1S活化。 C1S具有酯酶活性，即C1的活性，此酶可被C1INH灭活。,1. 识别阶段-C1活化为C1酯酶,C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在 Mg2+存在下可启动补体活化的经典途径。,电镜观察,活化C1的电镜图,未与抗原结合的IgM示意图,与抗原结合后的IgM示意图,未与抗原结合的IgM电镜结果,与抗原结合的IgM电镜结果,C1进一步活化C4、C2：,C3转化酶的形成：,C5转化酶的形成：,2 活化阶段,C4的活化,C1s/Mg2 +,C4a游离,C4b,C2,C2b游离,C3,C3转化酶,C3a 游离,C5转化酶,C2a,C1s/Mg2 +,3. 效应阶段,攻膜复合体（MAC）的形成：,Components of the Terminal sequence,C6,C 9,C5,Terminal sequence C5-activation,C5,Terminal sequence assembly of the lytic complex,C6,Terminal sequence : insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,complement Kill the Parasite,MACs effect,4.2.2 旁路激活途径,也称为替代途径，从C3成分开始，不必有抗体参与的过程。,如细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁酸）、病毒和肿瘤等物质。,激活物质,非抗原抗体复合物,旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。,C3,C3a游离,C3bB,B因子,B因子是表面束缚分子，能保护C3b，也称C3保护活化因子。,D因子,为B因子转化酶，活化后可用于水解被结合的B因子。,C3bBb（少量）,旁路途径C3转化酶,H 和I因子,P因子,又称备解素，与C3bBb结合使C3b与Bb能结合紧密，起稳定转化酶的作用。,4.2.3 MBL途径,Mannose-binding lectin pathway,C4,C2,MASP-1,MASP-2,补体三条激活途径全过程示意图,Pathways of complement activation,CLASSICAL PATHWAY,ALTERNATINE PATHWAY,antibody dependent,Mannose binding lectin dependent,Activation of C3 and generation of C5 convertase,activation of C5,LYTIC ATTACK PATHWAY,4.2.3 三条激活途径的主要不同点,病原体,MBL、MASP、C2-C9,C4b2b,C4b2b3b,非特异性免疫， 感染早期,4.3 补体激活过程的调节,4.3.1自行衰变的调节,某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于自行衰变，成为补体激活过程中的一种自控机制。,4.3.2 体液中灭活物质的调节,经典途径中的灭活物质 替代途径中的灭活物质 膜攻击复合物形成的调节,C4b2b,C4b2b3b,C5b6789(MAC),C3bBb,C3bBb3b,C5b6789(MAC),备解素,调节蛋白对补体活化的调节作用,经典途径活化产物, C1 INH,DAF, I因子，H因子,S蛋白, CD59,HRF,DAF, I因子，C4bp,补体激活过程中的调控蛋白,C1INH,C1qrs breakdown,C1-inhibitor deficiency: angioedema,4.4 补体的生物学作用,441 细胞毒及溶菌杀菌作用,补体能溶解红细胞、白细胞及血小板等。当补体系统的膜攻击单位C5C9均结合到细胞膜上，细胞会出现肿胀和超微结构的改变，细胞膜表面出现许多直径为812nm的圆形损害灶，最终导致细胞溶解。,442 调理作用,补体裂解产物C3b与细菌或其他颗粒结合，可促进吞噬细胞的吞噬，称为调理作用。,443 免疫粘附作用,免疫复合物激活补体之后，可通过C3b而粘附到表面有C3b受体的红细胞、血小板或某些淋巴细胞上，形成较大的聚合物，然后被吞噬细胞吞噬，这对抗感染免疫有重要作用。,444 中和及溶解病毒作用,在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，则可明显增强抗体对病毒的中和作用，阻止病毒对宿主细胞的吸附和穿入。,炎症是免疫防御反应的一种表现。感染局部发生炎症时，补体裂解产物可使毛细血管通透性增强，吸引白细胞到炎症局部。,445 炎症介质作用,（一）激肽样作用 C2a能增加血管通透性，引起炎症性充血，具有激肽样作用，故称其为补体激肽。,（二）过敏毒素作用 C3a、C5a均有过敏毒素作用，可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺，引起血管扩张，增加毛细血管通透性，以及使平滑肌收缩。 C3a、C5a的过敏毒