HOWTODO(APIC)翻译.docVIP

cefic/APIC How to do-Document Page 49 of 49How to do - ICH Q7a_Nov2006（APIC）Ver.05目 录1 介绍2 质量管理3 人员4 厂房及设施5 过程设备6 文件及记录7 物料管理8 生产及中间控制9 原料药和中间体的包装及标签确认10 储存和销售11 实验室控制12 验证13 变更控制14 物料的拒绝及再利用15 投诉和召回16 外包加工商（包括实验室）17 代理商、中间商、贸易公司、分销商、再包装者及再贴签者18 通过细胞培养或发酵工艺生产的原料药的特别指导19 临床试验用原料药20 术语表（请参考Q7a定义）第一章 介绍1.1目的历史背景最初在1996年9月在堪培拉举行的药品检查协作会议上提出起草一份全球通用的原料药GMP指南，其本质是指导“做什么”，而不是“如何做”。从那时起，ICH将这一计划提上议事日程。ICH建立了专家工作组，由美国、日本、欧洲的以至WHO及PIC/S成员、印度、中国、联合国技术协作处、普通工厂代表等人员组成。专家工作组（欧洲化工理事会原料药协会也是成员之一）在一年内完成了原料药GMP指南的编写。该文件于2000年11月定稿，现正处于第三阶段。本文件的目的要求1.2适用性1.3范围API起始物料关于如何确定API起始物料的指导图：确定API起始物料的决策树第二章 质量管理2.1原则除GMP外，其它如质量系统、环境控制以及安全等方面都需予以考虑。其有效性以及持续的改进都必须经得起考验。在欧洲的GMP理念中，GMP符合是要与质量管理体系全面结合的。应当注意，有效的质量管理体系对于客户联系、持续改进、规则符合以及随时做好检查准备等的规定是非常重要的，因为它直接保证到了患者的利益。为了实现质量管理体系和GMP法规的一体化，请参照指南“API生产的质量管理体系”，APIC 1996。2.10公司管理者应授权予适当的质量机构，以便履行质量方针及程序。清楚的责任及职权划分是基础。2.11应当有计划、备有证明文件地实现已执行的QMS（如ISO 9001:2000）与API GMP要求的整合。2.122.13 API的放行不需要配备欧洲药品GMP指南中定义的“有资质的人员”（药剂师）。质量职责（如工艺及控制审核、验证、变更控制、设备确认、批记录审核、批放行、法规符合、审计、工艺偏差、OOS处理以及投诉调查等）应清楚地指派给某一（些）人或职能部门履行。这些工作大多数（若不是全部）应有质量部门参与。2.14若质量部门已批准了原料及中间体的内部控制标准以及检测方法，那么由生产部门放行是可以的。在履行这样的职责之前，生产人员应经过充分的培训，培训应记录，所有使用的设备经过确认及校验。由于批放行是质量部门职责的一部分，因此其有权审核所有的检测结果及原始数据。APIs及在超出工厂控制范围的地方使用的中间体必须由质量部门指定的人员放行。这些指定人员的代表应被任命。2.15所有活动应在执行的第一时间进行记录，可使用书面（如笔记本）、电子等形式，但必须可随时获取并可追溯。记录于不可追溯的文件如白纸上，然后再抄写于可追溯记录中，是不可接受的。使用电子文件及记录之前，需要对使用的系统进行适当的验证（见5.4和6.10章节）。2.16对于所有的偏差，都需在记录中予以说明。当认定为关键偏差时，质量部门应进行正式的调查，记录结果，并执行纠正措施。详细说明见8.15章节。2.17API或中间体放行前并不要求所有的偏差纠正措施已经完成（如纠正措施为正在进行的培训、维护或工艺研究）。2.18 高级管理者应审核并批准所有的建议，保证适当的资源。质量部门应向公司的高级管理者提供正式的报告，说明关键参数的指示仪器。2.2质量部门的职责2.20质量部门的责任可以指派给其它部门/职能单位，若有适当的体系保证质量部门对其有足够的控制/管理。不同程度的控制由ICH要求的行动性质决定：“确信verify”（如：系统投入运行、通过审计证实、分配职责），“参与involve”（表示质量部门有责任派人参与）或“建立establish”（质量部门批准某一系统或程序）。2.212.22在本节中描述“不应委派”，但是检查时若遇到相反的情况，将可能会碰到麻烦，这里的“应当”应理解为“必须”。（ICH原文“独立的质量部门的主要职责不应委派给他人。这些责任应当以文字形式加以说明”）只有关键步骤（可能是整个单元操作，如从最后中间体转化为原料药，或前面步骤的一个参数如温度的控制）的生产记录（包括实验室记录）必须由质量部门审核，其它步骤的可委派他人审核（6.71）。（第3点）应有系统定义什么样的变更可能“影响API的质量”（第9点）。这表明其它一些变更可以在没有质量部门参与的情况下发起。不过，所有的变更都必须进行评估和通知。中间体只有在以销售为目的时才需要有稳定性数据（参见11.60），但是不必完全按照Q1a和Q2a实施完整的稳定性试验程序。许多情况下，在使用或出货前复检证明其仍符合质量标准就可以了。（但是，推荐在开发阶段或通过验证得到一些支持中间体在周期生产过程中或两个生产周期之间的储存期限的数据。）详情参见8.2.1章节。（第14点）另外一点建议是关于质量相关责任委派给不同部门（生产，QA，QC/分析实验室）时，可参考“欧盟药品生产管理规范，第IV卷，药品生产GMP”。那些条款对于制剂生产是强制性的，同时也适用于API的生产。2.3生产作业的职责关于质量相关责任委派给生产或其它职能部门时，可参考“欧盟药品生产管理规章，第IV卷，药品生产GMP”。那些条款对于制剂生产是强制性的，同时也适用于API的生产。2.4内部审计（自查）n 参考CEFIC审计指南草案，以知晓如何开展有效的内部审计/自查程序。内部审计（自查）是为了评估公司是否符合GMP条款及其它质量管理体系要求的一种有效的管理工具。若可能，评估应由经过培训、有丰富审计经验的审计人员以及公司的其它部门人员共同实施。通常推荐由两人组成质量检查组（Quality Inspection Team，QIT），但是（取决于审计的重点）若有其它方面的专家（如工程师、微生物方面的专家等）加入，将会提高审计的有效性。质量部门应始终参与其中，但不是老是带头，以免被说成是“警察”。质量部门应对下列行动负起职责： 质量检查组审计前会议（集体讨论） 确定涉及的主要区域，准备问题（问卷） 搜集有关诸如偏差、变更、投诉以及上次内审报告等的历史信息 及时制定出具体安排（日程）并分发给被审计部门 协调质量检查组的工作 启动审计并在结束会议上总结审计结果 在结束会议的基础上制定审计报告 向管理者提出纠正措施或改进建议 对于发现的主要问题确定再审计的时间 跟踪质量检查组的其它成员可以参与问问题以及做记录。应清楚地说明整个审计程序，下列标准文件应以某种文件表格的形式存在： 具体安排（日程） 问卷（问题表） 附信 报告 审计组评估表 跟踪报告 培训内审的周期从半年到三年不等，应建立在审计区域的符合状况的基础上。QIT的所有成员有义务在规定的时间内完成内审的准备、执行以及报告等工作。在常规的审计程序外，也可以考虑进行不预先通知的审计或抽查。若有可能，内部审计不应超过34小时，应有至少2倍的这一时间来完成准备工作以及审计报告。规定报告的起草（推荐2周）和最终定稿（推荐4周）以及首次后续（跟踪）会议的最终期限是很重要的。内审报告和跟踪验证报告应作为机密文件进行保存，不应泄漏给外人，尤其是官方的检察官（inspectors from authorities）。所有的内部审计报告以及发现的问题应交最高管理者一份。管理者有责任发起必要的纠正措施或再予投资。2.412.5产品质量回顾2.50产品质量回顾的主要目的是评估生产过程（加工、包装、贴签以及检测）的符合性，并通过对关键数据的评估找出可以改进的地方。产品质量评估不应单单由质量部门人员执行。其它部门如生产、技术、维护、采购等的参与也是很重要的。质量部门拥有最终报告的放行及批准权。为了保证关键数据得到回顾，应对每一生产工艺的关键控制点及API的关键检测项目做出规定。一般来讲，关键原料、中间体、API的检测结果常常用来显示工艺的一致性或估定API质量的潜在偏差。另外，也应对关键的反应参数进行评估。关键参数在工艺验证前完成的开发报告中就应予以规定，但是，也可建立在对于已完成工艺的经验基础上。几乎在所有的情况下，都有关键检测项目的标准限度。因此，初步的评估将考虑这些限度的不符合频率。另外，应对某一数据的趋势进行评估（除回顾期间生产的批次外）。当对大量批次的数据进行回顾时，应使用适当的统计工具，以确定工艺性能。当确定工艺性能有偏移时，应采取行动确定原因，以在下一评估期内予以提高。对于不合格批以及重大偏差的回顾应重点锁定反复出现的原因，并采取适当的措施降低其发生频次，提高性能。一般来讲，引起不合格的原因以及反复发生的偏差是（不止以下几条）： 设备运行不正常、需要维护或更换 操作指导或操作者培训不充分 工艺参数要求严格，设备不能始终达到接受标准 产品质量不均一，取样程序不充分 原料质量差或对原料供应商缺乏控制工艺或分析方法变更的影响（见“变更控制”章节）也应仔细评估，找出对关键检测项目的直接影响。在工艺或分析方法变更时，应对稳定性监测数据的趋势进行评估。任何标志着产品退化的趋势都会影响API的复验期或有效期，应予以识别，并展开其原因的调查。与退货、投诉或召回有关的质量问题，应评估纠正措施的充分性以及需要进一步调查的任何趋势。2.51产品质量回顾导致的纠正措施及建议清单应形成该产品下一回顾周期的基本目标。其中包括当重大变更或关键质量数据的趋势变化时可能进行的工艺再验证。 高级管理者应参与纠正措施的回顾，并提供资源以保证纠正措施及建议得到执行。第三章 人员总论大环境必须鼓励并承认优秀者。全体职员都必须明白他们如何影响质量、GMP符合以及为改进做出贡献。所有职员都应能胜任其本职工作，并予以有效管理。3.1人员资格3.10首先，要求参与API及中间体生产的每个人都有适当的教育（学校教育）经历，以适合开展其要承担的工作。特殊岗位的教育需要通过培训和/或经验予以补充。3.11参与API及中间体生产的每一员工的职责都应以书面形式指定。可以通过对一类人，如仓库人员或化学生产操作人员的共同规定来实现。对于有特殊职责的人员，如管理人员、工艺技术员，还是通过职位描述的形式规定专门的职责比较合适。一种可能的方法是通过使用矩阵的形式来对职责进行详细说明。另外一种方法是使用专栏指出哪一部门或职位（人员）对什么工作负责。工作描述或职位描述应指出主要目的、职能范围、输出/职责、报告细节以及需要资质。并应对这些内容进行定期回顾。3.12培训应从基础的“入职”培训到详细的工作培训。职员应接受基础随GMP意识培训以及更进一步的重点培训（如参与文件控制职位的文件管理）。GMP的再培训应每年至少进行一次。特殊岗位的培训可以由公司有资质职员（经过教育、培训，富有经验）执行。在批准某一员工在执行特殊操作前，该员工应被确认（by Education或接受过适当的培训）。GMP培训应预先确定，按照计划实施。培训记录应包括： 接受培训人员姓名 培训主题的关键词 培训日期 培训者姓名若程序经过修订或是刚被批准，需要进行适当的培训。培训的有效性可通过直接（如考试、提问）或间接的方式予以核实，如个体观察、定期与管理者会面评估（一般每年一次）或内部审计。3.2人员卫生本章节的目的是同时保护人员及产品。每一步化学操作的保护服可以在操作或安全指导中予以规定。应遵守这些指导，并进行检查。个人卫生也同时适用于维护人员、承包人、参观者、顾问以及检察官。3.3顾问3.303.31第四章 厂房及设施4.1设计和构造API生产厂房的设计和构造各不相同，取决于化学反应、API的性质、工厂的位置（国家，气候带）、不同公司的GMP体系等等，认识到这一点非常重要。很明显，已经存在的（旧的）厂房和新厂房在设计和构造上可能会相当不同，正因如此，EWG（专家工作组）没有给出详细的关于API厂房设计和构造的指南。不管哪种类型的厂房（新的或是旧的），都应符合本章节的有关条款，但可以通过不同的方式来达到要求。过去几年中，新厂房的设计和构造常常反映出对于GMP理解的巨大进步，以及化学原料药生产原理。国际药物技术学会（International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE）基础指南，第I卷，原料药新厂房（1996年6月）是比较知名的有用的参考。然而，不得不指出，其清洁观念与欧洲GMP附件1以及ISO 14644指南不同。同时还应注意到，该指南中所有的参考文献（尤其是空气处理系统/要求方面的参考）反映的是美国标准，可能与欧洲的要求不同。每一个公司须根据其产品、质量及工艺的要求做出选择。旧厂房（原料药和中间体已经生产了数年）与本章节的符合一部分可以通过管理手段（SOPs）实现，但是要与Q7a 8.52节符合，可能还需要将现有的厂房升级。“a gap”analysis是一种确定额外手段（设计或管理）的合适的方法，以便使“旧”厂房符合要求，另外还建议对旧厂房做回顾确认。4.10从开始几步到最终的API，希望给予良好的产品保护，尤其是不再进一步纯化时API的敞开处理区域（如干燥、打粉、称重及包装等）。为了达到这一目标，通常有两种选择：敞开系统（产品临时在敞开环境下处理）或封闭系统。若使用敞开系统，产品可能短时间（如取样、离心分离卸料时更换容器等）或长时间（打粉、称重包装操作，以及敞开过滤、从盘式干燥器卸料等）暴露于环境中。这样就需要不同程度的保护。对于短时间暴露，可能需要额外的程序（如“同时只有一项操作暴露于环境”、“人员需要适当的着装”等）以降低潜在的污染。对于长时间的暴露，通过适当安装（参照ISPE基础指南“试车和确认”）和良好维护的空气处理系统可以保证必需的保护。一些其它的防范措施：空间隔离敞开处理期间提供保护装置（如遮盖物、手套式操作箱、隔离装置等）管道设计（不应直接安装于敞开的人孔、卸料设备等上，除非有适当的保护措施）过滤工艺产生的气体及溶剂对于封闭系统，一般没有其它必需的保护。若采取了适当的防止污染的措施，取样操作不会影响到封闭系统的完整性。4.11这些特殊要求对于安装有各种设备的多用途厂房尤为重要。4.12若不需要考虑天气情况的影响时，反应器、发酵罐、结晶罐、分馏塔、储灌、储存容器或其它密闭设备可以置于室外。若给予足够的防护，可移动的设备（如散装货物箱等）也可以置于室外。4.13有时候（尤其是“旧”厂房），人流和物流的出入不可避免。这种情况下，应执行额外的管理手段（SOPs），以保证不会发生混乱和污染。4.14物料管理系统可以使用其它控制系统（如计算机）。若清楚地标明物料的状态和/或来源（标签，计算机状态）、有程序可以避免未批准的使用，那么隔离储存的物料和已放行物料（APIs，原料，中间体）可以存放在同一区域（但需不同货架）。出于安全考虑，对于危险品和/或物化性质不稳定的物质，需要提供隔离储存设施。对于某些种类的物料，需要单独的生产区域（见4.4）。4.154.16不同的分析项目（如电导率、pH值、密度、红外、色谱方法）不需要在独立区域（实验室）进行，如进行联机检测时。4.2公用设施4.20通常在工艺的风险评估阶段，生产厂家就已确定关键公用设施的适用性。一般情况下，只有直接接触产品，如蒸汽蒸馏、氮气覆盖，或直接接触设备的内表面时，才定义为关键公用设施。当压缩空气直接接触产品时，建议使用非油系统。监控频次取决于公用系统的使用情况，可以从每天监测（甚至在线监测）到抽查（如可以到一年一次），不管怎样，系统都应仔细维护。若公司在历史数据的基础上证明合理，那么可以降低监测的频次。4.21适当时候，可使用敞开系统（参考4.12）。若使用了敞开系统，“ISPE基础指南，第I卷，原料药新厂房（1996年6月）”可以提供有用的信息（参考4.1）。4.22适当的手段可以是（例如）： 选择适当的过滤器（适时更换） 回收空气和新鲜过滤空气的混合 更换品种时的清理时机（通过例子测量验证），包括清洁和更换过滤器4.23要求对固定安装的管道做出标识，但是这仅限于用于固定物质的管道。其它固定安装的管道（如不同溶剂和反应物的连接管）一般来讲，也应予以标识（如1R22到0R14，两个反应器之间的连接）。废物（气体、液体）管道的设计和安装应能防止污染（如真空泵、旋风除尘器、气体洗涤器以及普通的反应器/容器的通风管道）。背压（止回）阀应做成弯的。排泄阀应该安装在最低处。设计阶段，应考虑到管道的清洁方法。4.244.3水4.30建立关于水质良好，以及所采取的监测能够保证API质量的论据。适用性取决于生产所处的阶段、预期给药途径或API的性质。应有证据证明所使用的水不会给产品质量带来负面影响。4.31供应者应对水质进行监测，并将结果告知API生产商on a routine basis。公司内部也需考虑按照预先确定的、已批准的计划对水质是否符合既定质量标准进行监测（包括用水点测试、取样频次），以保证API的安全性和优良品质（通常符合饮用水标准，除非证明其它标准适当）。由于采取了微生物生长限制措施，使用饮用水或许比使用处理过（软化）的水更加适合。4.32为了保证API的质量，生产者有责任详细说明其水质标准。确定时应考虑预期使用目的和API的最后纯化步骤。确定期间还应考虑CGMP和CVMP“药品用水质指南注意事项”（若API或成品药在欧洲销售）。4.33还需运用验证原则（12章）和变更控制（13章）。4.34微生物检测应考虑适合的在线监测（如TOC）和检测点。内毒素检测应离线进行，建议采取LAL检测。4.4密封装置4.40本节适用于青霉素和头孢菌素。因为这二者很少量就会引起突发性过敏反应，为了避免物料被其污染，必须采用专门设施。4.414.42对于这种APIs（见4.40和4.41），可以使用适当的专门设施、一次性衣服和专门设备，包括该区域内的维护工具。应对所有人员规定特殊的着装要求，如设备维护人员、参观者等。应考虑到更衣及淋浴设施，并使用特殊的卫生practices。4.43应运用在4.14中提到的各点，但是在普通区域存放密封容器是可以的。4.5照明4.50应符合本国的有关规章（如健康&安全）。4.6污水和垃圾4.60必须按照所在国的有关法律执行。为了防止误用，对其销毁是有必要的，如焚烧某些种类的APIs（如麻醉剂）。4.7 卫生和维护4.70不得不指出，制剂的生产环境（物理过程）和化工厂有很大不同，化工厂里可能会使用活性强、有腐蚀性的试剂。在定义“洁净条件”时，应考虑到这一明显的不同。需要的洁净级别可能从封闭到敞开系统，各不相同，取决于生产所处的阶段。越接近于最终产品，要求的洁净程度越高。管理者应提供充分的资源以保证清洁状况和APIs设施维护良好。其它参考还有ISPE基础指南，第I卷，“化学原料药”（1996年6月）。应有临时使用设备的存放区域，并保持其状态良好（清洁、有标识、有保护防止环境的侵蚀）。4.71应详细说明附件的清洁及日常清洁程序。常常用外包人员来实施设施的卫生和清洁。应对他们进行GMP培训，并将其责任在合同中详细说明（见16章）。4.72在敞开环境下进行生产时，不推荐使用毒性物料。第5章 生产设备5.1设计和构造5.10 ISPE基础指南，第V卷，“试车和确认”，给出一个非常有效的系统，保证 “符合使用目的”。该指南推荐企业确定关键和非关键设备。例如，冷却水系统按照Good Engineering Practice (GEP)进行设计就可以了，然而温度计使用于关键工艺参数的控制时，应对其进行充分确认using an enhanced design review（确认：参考12.3章节）。5.11构造材料应与工艺物料不发生反应，以将潜在发生反应的可能性降至最低（如铁接触盐溶液容易生锈），避免形成不洁物，对产品质量带来负面影响。同时，构造材料不应脱落或溶出异物，如某种聚合物或滤袋。5.12若设备在一个较窄的范围内进行了确认，但是可以在一个更宽的范围内进行操作，那么在使用前，应对其在更宽范围内进行再确认。大多数生产商设计设备时使其适于多种产品使用。依此看来，购买多功能和能够使用宽范围要求的设备更加明智。对于每一个工艺过程，都应保证正确操作设备。（参考：12.3章节，PQ）。例如，一支温度计范围为20到150，但可以在该范围内精确地监控反应温度2。5.13主要设备Major Equipment can be identified using as built Pipe and Instrumentation Drawings (P&IDs) with pipes also identified in the plant as well.5.14使用经过批准的润滑剂清单，有助于保证使用合适的维护材料。应对每一种材料进行化学反应和潜在质量影响方面的评估。可以在FDA网站(/dms )上找到已批准使用的食品级材料。在新设备的设计阶段，也可以向设备供应商说明这些因素。现在，更多的使用干燥密封的搅拌器来解决此类问题。5.15本章节仅适用于API的最后步骤以及分离。对于大多数的化学合成，无论如何，这是安全的要求。需要强调的是，对于非无菌原料药，无论在工艺的哪一阶段，都没有房间规格方面的要求。但是，到了API生产的最后步骤时，所有操作都应提高警惕。若采用了基础的CGMP控制措施，那么除了操作者防护外，前面步骤的物料在敞开环境下处理时也需进行控制。对于取样，还可参考7.4章节。5.16安装图纸也应予以维护，并按照变更控制程序予以修订。不这样做的话，可能会导致安全或质量方面的问题。5.2设备维护和清洁5.20良好的预防性维护程序对于减少设备故障非常重要，设备故障可能会影响产品质量、生产进度，并增加维修费用。对于需要进行经常维护的关键设备，这一点尤为重要。5.215.26见APIC文件“活性药物成分清洁验证方针，1999”和“活性药物成分清洁验证指南”，其中有关于这些项目的实际建议 (, “publications”)。5.3校正5.30很多公司的技术人员将所有的计量设备都视为关键设备，这是一个误区。应对每一设备进行评估，以确定其对产品的影响。可以按照下列方法将仪器设备归类：关键GMPCPP（关键工艺参数）或CQA（关键质量指标）控制设备；GMP直接质量影响；GEP间接或没有质量影响。做这项工作的意义在于，对关键计量设备予以严格控制，而不是API生产场所使用的所有设备。许多公司委派外部代理来进行校验，但是需保证外部代理能够胜任按照适当的标准实施校验工作。5.31这项更加明确，适用于关键设备。5.32每一文件的保存要求都同第6节。5.33一个比较好的方法是在使用前进行校验，然后在根据校验的历史数据及经验确定的时间间隔实施再校验。关于何时校验，一个方法是对历史数据进行回顾，以收集支持数据，确定适当的校验周期（缩短或延长，建立在收集的数据及经验基础上）、再评估周期等。回顾也是很有用的工具，可以得出故障趋势，并在设备发生故障前做出反应。5.34应有程序保证不使用不符合校验合格标准的设备。对于特定工艺，应选择恰当的容许范围和校验，保证non-impacting failures of calibration criteria are not routinely observed。5.35对于关键设备的校验必须适当，以防对绝不会影响产品质量的微小偏差（不合格）也展开调查。5.4计算机系统计算机系统具有高性能，需要进行彻底的验证，是高级检察官非常感兴趣的领域，尤其是对于美国市场的供应商。参考：APIC的计算机验证指南，提供了许多实际的指导。另外也可参考GAMP 4（由ISPE发表，）。5.40由ISPE确定的验证评估系统也是一种非常有用的分析技术，因此对于关键系统，应附出资源和精力来做这项工作。5.41很多厂家计算机软硬件的IQ/ OQ与设备的IQ/OQ完全分开处理，或许将二者结合是非常有利的，尤其是当二者互相依赖或连接时。5.42对于具有经济价值和广泛用途的商用软件，可以通过这种方式来确认是否适用于其使用目的。GAMP指南对于确定测试要求非常有用。5.43基本的安全措施（如访问限制和密码等）可以保证对大多数系统的正确操作。电子日期、时间和使用者标志的使用越来越普遍，因为行业对审计跟踪（audit trails）的要求已经越来越熟悉。然而，一个很普遍的问题是审计跟踪很少预先确定，而且不能根据更改的理由、日期、操作人员等进行搜索。该领域是检察官非常感兴趣的领域。5.44与所有系统一样，必须有相应的程序存在，以保证可以据之对人员进行培训，操作人员也须按照SOP进行操作。这是对于系统验证的最基本的要求之一。5.45关于第二个操作者，不是指该操作者必须注意输入的内容是否是应核对的值watch the figures being entered just that the value should be checked。复式数据输入系统可以将每次输入值与先前输入值进行核对，保证没有错误。实践证明，这是一种有效的检查错误的机制。5.46这与设备日志相似。另外，应使用某种形式的分类和系统，保证对无附加价值或无质量影响的信息不进行收集或调查。5.47变更控制应与系统的关键程度相适应。GEP系统不要求进行质量回顾。5.48对于关键系统，应有备份。带有自动备份的服务器系统很理想，除了只能识读CD。应注意到，使local PC系统安全是很难的。5.49数据读出等可以另外采用人工记录或图表记录器的方式。第6章 文件及记录6.1文件系统和规格6.106.11关于文件的版本，公司应详细说明（如在某SOP中）文件在何时、如何进行修订。确定的时间周期（不一定是2年）之后，签发一份新的文件/SOP清单是可以接受的。在保持周期内，文件的修订历史应可以追溯。6.12建议的保持周期：普通的生产、分析、控制和销售记录，7年*对于IND和NDA（另见19章）临床批，LC1年产品开发报告，LC1年分析检测程序的开发和验证报告，LC1年工艺验证报告，LC1年设备IQ/OQ/PQ报告，LC1年支持系统（如公用设备、计算机系统），LC1年培训记录，7年（临床试验和证实批，可以考虑LC1年）注意：LC指产品“生命周期”，包括货架期。“生命周期”是指从用户需求开始，贯穿设计、实现、确认、工艺验证和维护，直到退出使用。*记录日期后6.136.14 不能使用铅笔，不能有空白，不能删除。6.15材料6.166.17 原料其它材料标准标准关键随意不关键项目标准类别API起始物料强制性的内部标准。需要的更多细节可compared to RM。不需符合药典要求。原料强制性的内部标准。不需符合药典要求。中间体可选内部标准。不需符合药典要求。APIs强制药典标准。对于药典中没有的，参考Q6a。若客户要求，可选其它内部标准。标签标签文字，强制药典及内控标准。材料，可选标准。包装材料印刷同标签。材料，强制标准。生产辅助系统，包括公用设施（直接接触产品）若这些材料关键，建议使用内部或公共标准（如ISO、EN等的技术标准）IPC为了避免OOS-偏差，应建立范围如定义处于工艺监控目的的高/低控制限以及行动限。推荐在适用的SOP中提出这一例外。6.186.2设备清洁和使用记录6.20推荐使用日志系统（按年代顺序排列），以方便查阅：设备使用是为了什么目的或哪一批是谁、如何（使用的清洁方法）对其实施的清洁（适用时）所有维护信息，如谁实施、实施了什么、如何实施（若在生产过程中实施维护，应在批记录中提及）维护前后的状态，甚至是发现设备OK这些要求仅适用于关键设备（参考6.52）。在记录中详细描述维修的确切类型非常重要。应对设备状态进行记录并复核。最好在日志中对清洁维护状态进行记录并复核。清洁和维护可以记录于数据库中（电子记录），计算机系统符合6.10和6.18中的有关规定。6.21如果设备牢固安装于厂房或单位（安装及连接以永久使用），即使该厂房/单位不是专用于某一API的生产，厂房或单位日志也可以取代单个的设备记录。如果清洁、维护以及（再）使用记录已包含于批记录中，推荐将该信息记录于第一页，并对关键输入进行双人复核（签名）。这样的话批记录的审核也会比较容易。如果清洁、维护记录没有包含在批记录中，那么批记录中应提及其所在的文件或数据库。这些记录保存的目的是追踪具体批次生产（见Q7a术语表）过程中所使用的具体设备，及其使用时的状态。6.3原料、中间体、标签以及包装材料的记录6.30保留这些记录的目的是保证可以向后追溯至供应商生产记录，向前追溯至API批的去向。关于拒绝原料的最后决定职责应在程序中详细描述。6.31标签的批准样本不需要是标签本身，可以是一套已批准的在使用的或送至标签印刷商处的相应样本。每批标签的原件可以与批记录一起保存以证明其与样本相符。6.4生产工艺规程（主生产和控制记录）6.40工艺规程的审核由两人签名足够，但不限于两人。审核工作必须由适于担任此项职责的人/职能部门执行，包括R&D（研究开发）、QC、生产、工程及其它协调部门如SHE（安全、健康、环境）。6.41在不同的生产场所，可能使用不同的主生产记录derived from the same basic receipt。6.5批生产记录（批生产及控制记录）6.50第三句话提到某些公司可能会以不同的批量生产某个产品，但是使用的是相同的基本处方。那么这个处方就是通用的工艺规程。6.516.52 偏差报告：见8.15。设备标识：见6.21。操作者及复核者双人签名：见8.12。收率：见8.14。中间体的包装和贴签仅在这些物料长时间储存时适用（如批生产从库存物料开始）。6.53当引起偏差的原因或偏差对产品质量的影响未知时，若为重大偏差，必须启动调查。关于重大工艺偏差的调查SOP应详细说明什么情况才是重大偏差。调查完成后，还需与其它发生相同偏差的批次进行比较。6.6实验室控制记录6.60曲线、图表、图谱可以与控制记录放在一起，也可以单独存放。单独存放时，需能够容易获得。这些文件应该由操作者签署姓名及日期，还应包括所分析样品的标识信息。原始记录的第二人复核仅在样品的所有分析完成后需要进行，可以在所有结果都已归总得到的某一表格/记录中实施。6.61分析方法的改变从属于变更控制，并在使用前考虑进行再验证。6.7批生产记录审核6.70“已建立标准”并不总是局限于药典标准，也可以使用另外的内控标准。6.71批记录审核时需检查： 缺失的记录（missing records）和out-prints 不完整的填写内容 不清晰的修改 设备维护、故障和更换 检测设备有效的校验和保养间隔（作为对于检测设备的日常控制的有用的cross check） OOS结果的报告 偏差报告的完整性 报告的偏差对于产品质量的影响 与标准、参数范围或接受标准（包括更严格一些的客户标准）的一致性 使用决定（usage decision）6.72见6.71和8.15。6.73第7章 原料管理7.1总体控制从原料的接收到批准或拒绝，所有的工作都应在一个或数个程序中予以描述。原料必须按照已批准的标准购买。公司应在科学合理、对API质量影响的基础上制定一份关键原料清单。应对关键原料的供应商（生产商和/或其代理商）进行评估，并由质量部门批准。评估可以建立在下列基础上： 和该供应商的过往experience 调查问卷 将供应商分析报告与己方检测结果进行比较/核对（如三批或三次进货），和/或 由购货公司授权的人员实施审计 使用检验按照现行的GMP，审计并不是强制性的，而应具体问题具体对待（如当发现有偏差时，可能需要对供应商审计），其它帮助信息还包括供应商在行业内的声誉以及证书的有效性（如ISO-9000证书）。评估和批准过程应在程序中予以描述，包括某些（或全部）这样的可能性。必须始终清楚关键原料生产商的名称和地址。关键原料供应商的变更应按照变更控制程序处理。7.2接收和隔离进厂原料接收前，应检查其包装（目视）。原料应经过取样、检测和放行。原料在放行前的隔离存放可以通过多种途径实现，如区域隔开或使用经过验证的计算机系统。系统还需能够识别原料的状态。在与现库存物料混存前，应经过放行。新入库的物料应有一个新批号。非专用的槽车在使用前应经过放行，以防止交叉污染。理想状态下，对于每次运输，都应有一张清洁证书。若不能提供这样的证书，推荐对供应商和/或运输公司的清洁程序进行审计。与工厂一样，大型储存容器及其附属物应适当标识。7.3原料的取样和检测取样方法应科学合理，不一定要建立在统计基础上，但应适于所取物料并易于实施。得到具有代表性的样品用于分析检测非常重要。分析数据的质量/精度一定程度上取决于样品的代表性。取样方法必须不仅要考虑原料是如何生产和使用的，还要考虑原料的关键性。结论是，不同的物料可能要用不同的取样方法，通常是将物料按照不同的取样方法归类。可以通过风险评估来支持和证实使用的是最恰当的取样方法。风险评估时可以考虑样品的下列因素：物料的重要性生产和供应过程：生产商和/或代理商控制生产商/供应商的质量体系包装控制历史数据均质性生产和供应过程/同质性确定适当的取样程度时，知晓生产商的工艺是很重要的，需要考虑的因素包括：是否有最终工艺步骤保证物料的均质性，和/或生产商是否有该物料现行工艺的均质性数据。如果物料是均质的，那么也许不需要从数个容器中取样并检测数个样品。均质性数据可以从供应商处获得，也可由公司自己检测得出。如果物料不均质（或不清楚是否均质），那么就存在风险，这种情况下，使用这种物料时就应考虑确定必要的取样和检测level，例如，从容器的顶部、中间和底部分别取样。例如下列情况：一种物料的水份有潜在的不均一性，且水份会对下游工序产生影响，如果生产时是一件一件的使用，那么需要对每件都进行检测；但是若接收的所有件都用于同一批的生产，那么对所有件的混合样进行检测将更为合适。生产商的工艺并不是需要了解的唯一信息；还需考虑后续的包装和处理操作。例如下列情况：工艺生产得到的是均质产品，但是下游的包装或装桶引入了潜在的破坏这种均质性的可能这样就会影响到取样方法。另外一个需要考虑的因素是，在供应链中是否使用了代理或再包装操作。若有代理商，那么必须考虑对其质量体系、运作及practices的了解。例如，来自对物料进行再包装的代理商或分销商的风险可能比直接销售原装产品的代理商风险要大。供应商的质量体系了解供应商的质量体系也很重要。质量体系的作用是支持产品的质量和完整性。减少取样只能用于那些具有充分质量体系保证的供应商，因为供应商评估的主要因素之一就是考虑产品污染的潜在可能。需要知道并考虑供应商工艺、设施以及发生交叉污染的可能。例如，如果物料直接来自一个只生产一种产品的生产商，那么发生交叉污染的风险就小于那些使用多功能厂房、专用设备进行生产的供应商，后者又小于使用非专用设备的供应商。考虑下列情况：一种溶剂使用专用设施生产，但是用多用途设施装桶，而不是专用的装桶设施。对于后者，从任何桶取样得到的都是具有代表性的样品，但是对于前者，若知道装桶顺序，那么从第一桶取样并检测或许能够得到更恰当的关于批潜在污染的分析数据。审核供应商的包装和贴签控制是有益的，因为这样能用于支持对进厂物料的标签进行检查，从而作为鉴别体系的一部分。可以通过供应商审计或适当的调查问卷得到供应商质量体系的信息。调查问卷应包含能够确定供应商质量管理体系的相应问题。其它信息可以作为其支持，如ISO证书或confirmation of a successful regulatory audit。历史数据生产商/供应商先前供应物料的质量数据也可以是制定适当取样方法的参考之一。此时可借助于OOS调查和投诉的回顾。物料的重要性某一工艺的关键参数或许包括原料。This in turn may lead to a need for a sampling plan that ensures this parameter is tested to a different regime to that of the other materials quality attributes to ensure downstream processing is not impacted。理论上，只有在风险评估时经过彻底的评价，才能考虑减少取样和检测。一般的工业惯例是取n+1件（n件数），在许多情况下都是被广泛接受的。其它取样方法还有英国标准（British standard）60011，ISO 2859，ANSI/ASQCZ1.4-1993, derivatives of n+1 in WHO document, /trs/WHO_TRS_929_eng.pdf（附件2和4）。其它因素若某种原料发生了可能影响取样方案的质量问题，那么可以改进取样制度，也许包括改变取样件数甚至取样方式。当数据显示生产商/供应商采取了控制这一问题的有效措施时，经确证，可以回到正常的取样步骤。如果取样对于物料的完整性有影响，如吸湿性物料，那么应考虑减少取样。这些情况应证明适当并将其文件化。放行前不进行取样和检测的剧毒物料，应按照ICH Q7a 7.32节予以评估。7.4储存物料的储存条件（光照、时间、温湿度）应不会对其质量产生负面影响。仓库应有足够的空间，使物料搬运时不会破坏包装且便于清洁。较好的方法是保证物料与墙壁之间的距离充分。仓库的地面应易于清洁。放在纤维桶、袋或箱中的物料应离地储存，如置货盘上。在保证标识清晰，且露天条件不会对物料产生负面影响的情况下，可以考虑露天存放（如金属桶装物料），但是在打开这样的容器前，应予清洁。7.5再评估第8章 生产和中控8.1生产操作8.10原料（固体和液体）的称重和计量应遵守既定的程序，以保证准确，并避免交叉污染。包括： 指定称重或计量区域，与环境隔离，并只有授权人员可以进入 用日志或登记簿记录称重、计量区域的使用及清洁情况 有称重、计量区域的清洁程序 有保证不同工序的物料不会同时发放的程序 发放过程中控制灰尘及蒸汽放出的捕集系统 应配备适当精度范围的称重或计量设备，以保证称重的准确性，应对特殊重量或计量的精度予以规定 对于连续生产操作的进料或监管，使用液体的流量计、固体的皮带称重进料机也许适当 关键的称重和计量设备应适当校验，并可追溯至已批准的标准，校验应予记录，并定期实施 还应考虑定期对衡器是否正确操作进行检查8.11固体物料的再分容器可以如： 少量物料用塑料袋或 内有硬物支撑的塑料袋，或 对于大量物料，可以用装载斗接收再分物料的多用途容器应予以清楚地标识，并按照书面程序进行清洁。8.12公司应规定，关键的称量、计量或再分操作应由他人witnessed（目击，证明），或予以至少等效的控制。这适用于可能影响API或中间体质量的关键参数。一般的非关键称重或计量不要求witnessing。这一点正如2步文件所述，这样的操作（非关键称量或计量）应当进行“管理”，但不要求第二人在场。“管理”的意思是机构中的某一管理人员来承担这一职责。为了避免误解，这里选择用“witness”来表示任何人都可承担的复核责任。然而，并不是说在整个操作过程中都要有第二人在场，操作完成后进行核对即可满足要求。 “witnessed”第二人复核，而不是一直在场。典型的不使用第二人而进行的等效控制是一种能够记录所有的称重和计量操作细节的记录系统，关键的重量或体积可以在批生产结束后再予复核。8.13公司应确定除称重和分发外还有哪些关键操作，这些操作也应witnessed，或使用其它的等效控制手段。例如： 关键原料的投料 关键温度、压力、时间的控制 API的结晶步骤（为控制晶型，该步一般是关键步骤）8.14收率的变化可以近似地说明工艺是否按预期执行，因此，在特定的工艺步骤进行收率变化的调查，不仅是为了控制生产效率的变化，也是为了优化工艺一致性，并有助于保证产品质量的一致性。应确定既定步骤的预期收率，如关键的中间体、API合成的最后步骤。干品的收率计算比较容易。当涉及到湿品或未处理的液体时，需要等分析完成，确定目标产物的含量后再进行计算。一些情况下，由于不同量的产品残留在如过滤器或烘箱等设备上，导致批与批间的收率变化较大。此时，对收率的趋势进行监