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第十章缓释、控释制剂第十章缓释、控释制剂 一、问答题 1、什么是缓释制剂、控释制剂？有何异同？与普通制剂相比有何特点？ 2、制备缓控释制剂的药物应符合什么条件？ 3、骨架型缓、控释制剂的组成和设计原理是什么？ 4、什么是微丸？有何特点？ 5、微丸有哪些制备方法？ 6、制好微丸的关键是什么？ 7、简述微囊的含义，特点及应用。 8、什么是微囊化？微囊的制备方法有哪些？ 9、单凝聚法和复凝聚法制备微囊的原理？ 10、对微囊的囊材有哪些基本要求？ 11、举例说明微囊中药物的释放机理及影响释放的因素。 12、试述渗透泵控释片剂的控释原理。 13、胃内滞留型制剂应具有哪些特性？如何设计该类制剂的处方？ 14、缓控释制剂的释放度试验采用的溶出度试验主要有哪几种方法？ 15、试列举制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料、渗透促进剂和推动剂。 二、单选题 1、关于缓释制剂特点，错误的是（ ） A、可减少用药次数 B、处方组成中一般只有缓释药物 C、血药浓度平稳 D、不适宜于半衰期很能短的药物 E、不适宜于作用剧烈的药物 2、渗透泵片控释的原理是（ ） A、减少溶出 B、减慢扩散 C、片外渗透压大于片内，将片内药物压出 D、片内渗透压大于片外将药物从细孔子压出 E、片外有控释膜，使药物恒速释出 3、以下对渗透泵片的叙述，错误的是： （ ） A、释药不受胃肠道 pH 的影响 B、当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C、当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D、药物在胃与肠中的释药速率相等 E、药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4、下列关于骨架型缓释片的叙述，错误的是： （ ） A、亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B、不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C、药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D、骨架型缓释片一般有三种类型 E、骨架型缓释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 5、微囊剂与胶囊剂比较，特殊之处在于（ ） A、可使液体药物粉末化 B、增加药物稳定性 C、提高生物利用度 D、药物释放延缓 E、掩盖药物不良嗅味 6、利用亲水胶体的盐析作用而析出微囊的是（ ） A、单凝聚法 B、复凝聚法 C、溶剂-非溶剂法 D、界面缩聚法 E、喷雾干燥法 7、可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是： （ ） A、氢化植物油 B、脂肪 C、淀粉浆 D、蔗糖 E邻苯二甲酸醋酸纤维素 8、可作为溶蚀性骨架片骨架材料的是： （ ） A、硬脂酸 B、聚丙烯 C、聚硅氧烷 D、聚乙烯 E、乙基纤维素 9、以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是（ ） A、海藻酸钠 B、聚氯乙烯 C、脂肪酸 D、硅橡胶 E、蜂蜡 10、下列数学模型中，不是作为拟合缓(控)释制剂的药物释放曲线的是： （ ） A、零级速率方程 B、一级速率方程 C、Higuchi 方程 D、米氏方程 E、Weibull 分布函数 三、多选题 1、控释制剂由（ ）组成。 A、药物的贮库 B、控释部分 C、能源部分 D、传递孔道 E、速释部分 2、延长药物作用时间的方法主要有（ ） 。 A、减小药物的溶出速率 B、减小药物的扩散速度 C、减小药物的释放速度 D、减小药物的崩解速度 E、减小药物的吸收速度 3、常见的膜控释制剂有（ ） A、胃内漂浮片 B、眼用控释膜 C、微孔膜包衣 D、膜- 贮库型经皮给药系统 E、骨架片 4、以减少扩散速率为主要原理的缓(控)释制剂的制备工艺有： （ ） A、制成包衣小丸或包衣片剂 B、控制粒子的大小 C、将药物与高分子化合物制成难溶性盐 D、增加制剂的黏度以减少扩散速率 E、制成乳剂 5、口服缓释制剂可采用的制备方法有：( ) A、增大水溶性药物的粒径 B、与高分子化合物生成难溶性盐 C、包衣 D、微囊化 E、将药物包藏于溶蚀性骨架中 6、 （ ）是微囊化的优点。 A、延长药效 B、降低毒副作用 C、增加药物稳定性 D、掩盖不良嗅味 E、改善药物的流动性和可压性 7、微囊中药物通过（ ）等机理释放。 A、扩散 B、溶解 C、降解 D、崩解 E、均不是 8、影响口服缓(控)释制剂设计的药物理化因素是：( ) A、pKa、解离度和水溶性 B、分配系数 C、晶型 D、稳定性 E、相对分子质量大小 四、配伍选择题 15 A、羟丙基甲基纤维素 B、单硬脂酸甘油酯 C、大豆磷脂 D、无毒聚氯乙烯 E、乙基纤维素 1、可用于制备脂质体的是（ ） 2、可用于制备溶蚀性骨架片的是（ ） 3、可用于制备不溶性骨架片的是（ ） 4、可用于制备亲水凝胶型骨架片的是（ ） 5、可用于制备膜控释片的是（ ） 6-10 A、甘露醇 B、大豆磷脂 C、羟丙甲基纤维素 D、离子交换树脂 E、硅橡胶 6、可作为渗透泵片的渗透压促进剂的是（ ） 7、可在缓控释制剂中作为水溶性致孔剂的是（ ） 8、可作为片剂薄膜包衣材料的是（ ） 9、可作为制备脂质体的材料的是（ ） 10、可作为制备药物树脂的材料的是（ ） 11-15 A、聚乙二醇 B、乙基纤维素 C、羟丙甲纤维素 D、单硬脂酸甘油酯 E、硅橡胶 11、可作为不溶性骨架材料的是（ ） 12、可作为控释膜材料的是（ ） 13、可作为渗透泵片推动剂的是（ ） 14、可作为生物溶蚀性骨架材料的是（ ） 15、可作为亲水凝胶型骨架材料的是（ ） 16-20 A、不溶性骨架片 B、渗透泵片 C、膜控释小丸 D、亲水凝胶骨架片 E、溶蚀性骨架片 16、以药物及渗透活性物质等为片芯，用醋酸纤维素包衣，片面上用激光打孔的片剂： （ ） 17、用挤出滚圆法制得小丸，再在小丸上包衣： （ ） 18、用脂肪或蜡类物质为骨架制成的片剂： （ ） 19、用无毒聚氯乙烯或硅橡胶为骨架制成的片剂： （ ） 20、用海藻酸钠为骨架制成的片剂： （ ） 五、比较选择题 1-5 A、单凝聚法 B、复凝聚法 C、二者均是 D、二者均非 1、以电介质或强亲水性非电介质为凝聚剂（ ） 2、利用两种具有相反电荷的高分子做囊材（ ） 3、制备好的凝聚囊需固化（ ） 4、属于物理机械法制备微囊（ ） 5、利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成微小胶囊（ ） 答案：答案： 一、问答题 1、什么是缓释制剂、控释制剂？有何异同？与普通制剂相比有何特点？ 答：缓释制剂，是指药物在规定的释放介质中，按照要求缓慢的非恒速的释放药物；控释制 剂，是指药物在规定的释放介质中，按照要求缓慢的恒速或者接近恒速释放药物。它们二者 的主要区别在于释药的方式， 缓释为非恒速， 而控释为恒速。 其中缓释制剂与普通制剂相比， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少， 且能显著的增加患者的依从 性的制剂。控释制剂，比起相应的普通制剂，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加的平稳，且能显著的增加患者的依从性。 2、制备缓控释制剂的药物应符合什么条件？ 答：近年来，缓释控释制剂技术的发展很快，以往许多对于口服缓释，控释制剂药物选 择的限制已经被打破。如：首关作用强的药物中有不少被制成缓释，控释制剂；一些半衰期 很短或者很长的药物也被制备成缓释或者控释制剂； 传统观点不主张将抗生素药物制成缓释 制剂， 因为容易导致细菌的耐药性， 但是目前国内外均有研制抗生素缓释制剂的专利和报道； 一些成瘾性的药物被制成缓释制剂以适应特殊的医疗需要。 因此目前对于口服缓释， 控释制 剂的使用药物范围并没有明确的界定， 只要其每副的剂量不超过具体剂型的使用范围， 或是 制成缓释，控释制剂后生物利用度没有显著的降低或者变得不稳定就可以了。当然，对于不 同的缓控释制剂，其适宜的药物范围也不同，这需要在实际应用中加以区别和考虑。 3、骨架型缓、控释制剂的组成和设计原理是什么？ 答： 该类制剂是指药物和一种或者多种的惰性固体骨架材料， 通过压制或融合等特定工 艺制成的固体制剂。根据其骨架类型分为不溶性骨架片，该类制剂的设计原理是，水溶性 较好的药物包载其中，而骨架为不溶性的，用药之后，胃肠液渗入到骨架孔隙中使得药物溶 解；蜡质骨架片，此类制剂中，蜡质的骨架可以逐渐的溶蚀而缓慢的将其中包裹的药物释 放出来； 亲水凝胶骨架片， 这类制剂中， 亲水性的聚合物遇水会发生膨胀， 形成凝胶屏障， 从而控制药物的溶出， 选择不同性能的聚合物以及不同的用量， 可以调节亲水性凝胶骨架片 的释药速度。 4、什么是微丸？有何特点？ 答：微丸也称作小丸，系指直径约为 1mm，一般不超过 2.5mm 的小球状口服剂型。 它主要的特点是：1）局部刺激小 2）个体差异小 3）释药稳定 4）易制成缓释或者控释 制剂 5）载药量高 5、微丸有哪些制备方法？ 答：微丸的制备方法主要包括：包衣锅旋转-滚动制丸法，挤压-滚圆制丸法，离心-流化造丸 法，流化床制丸法等。 6、制好微丸的关键是什么？ 答： 影响膜控型微丸的制备技术及因素与膜控型片剂相似， 包衣过程中影响因素与包衣片类 似，就影响微丸圆整性因素而言，主要有主药粉末性质，赋形剂及粘合剂种类和用量，环境 温度，湿度，物料一次投入量以及包衣锅转速等。 7、简述微囊的含义，特点及应用。 答：利用天然的或者合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或者液态药 物（称为囊心物）包裹而成的直径在 15000m 的药库型微小胶囊，称为微型胶囊，简称 为微囊。特点 1）掩盖药物的不良气味和口味；2）提高药物的稳定性；3）防止药物在肠道 内失活，减少药物对胃肠道的刺激性；4）使液态药物固态化；5）减少复方药物的配伍变化； 6）形成缓释或控释药物；7）使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；8）可将活细 胞或生物活性物质包囊。微囊制剂主要是用于解热镇痛药，抗生素，避孕药，维生素，抗癌 药，多肽，蛋白质等药物的改良。 8、什么是微囊化？微囊的制备方法有哪些？ 答：微型胶囊的制备过程称为微型包囊术，也称为微囊化。微囊制备的主要方法有相分 离法和化学法两大类。相分离法中有单凝聚法，复凝聚法，溶剂-非溶剂法，改变温度法， 乳化-溶剂挥发法，物理机械法（包括喷雾干燥法，喷雾凝结法和空气悬浮法、多孔离心 法、锅包衣法） 。化学法中有界面缩聚法、辐射交联法和乳化交联法。 9、单凝聚法和复凝聚法制备微囊的原理？ 答：1）单凝聚法，是一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材的溶解度降低并使囊心物 凝聚成囊的方法，主要用于水不溶性固体或者液体药物的微囊化；2）复凝聚法，指在一定 的条件下， 使用带有相反电荷的两种高分子囊材发生静电结合而凝聚成囊的方法。 它是难溶 性药物微囊化的经典方法。 10、对微囊的囊材有哪些基本要求？ 答：制备微囊的囊材可以选择很多种，在很大程度上决定着微囊产品的理化性质，所以对囊 材的一般选择有一定要求：性质稳定；有适宜的释药速率，或有定位释放的性能；无 毒，无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用和含量测定；有一定的强度和可 塑性，包封率高；有适宜的黏度、穿透性、溶解性、亲水性、降解性等。 11、举例说明微囊中药物的释放机理及影响释放的因素。 答：微囊中药物的释放规律视微囊的种类和药物的性质而定，其释药机制有三种：1）扩散， 药物透过囊壁扩散，即微囊进入体内后，体液向微囊中渗透，使药物逐渐溶解，经囊壁而扩 散到介质中，囊壁不溶解，是物理过程；2）囊壁溶解，囊壁溶解的速率主要取决于囊材的 性质，不涉及酶的作用，是物理化学过程；3）囊壁材料的降解，水解或酶解，这是化学过 程或生化过程， 当微囊进入体内后， 囊壁可受胃蛋白酶或其他酶的消化与降解称为体内代谢 产物，而使药物释放出来，需要进一步的溶解和扩散才能进入体液。 影响微囊药物释放速率的因素主要是 1）微囊的粒径；2）囊壁的厚度；3）囊壁的物理化学 性质；4）药物的性质；5）附加剂的影响；6）工艺条件；7）pH 的影响；8）溶出介质离子 强度的影响。 12、试述渗透泵控释片剂的控释原理。 答： 渗透泵控释片剂的控释原理分为单室渗透和双室渗透两种机制。 其中单室渗透是单 层的渗透泵片口服时， 环境介质中的水分经钢性结构的半透型衣膜渗透进入片芯内， 使片芯 中的渗透活性物质和药物溶解， 从而在片芯内形成渗透压很高的饱和溶液， 使药物和促渗剂 的饱和水溶液从释药小孔中释出，达到恒速释药的良好效果。双室渗透泵片口服时，水分经 过半透膜渗入片芯，在含药层，难溶性的药物与高分子材料迅速进行水化，在助推层，高分 子材料吸水膨胀后，推动含药层中的混悬液从释药孔中释放出来。 13、胃内滞留型制剂应具有哪些特性？如何设计该类制剂的处方？ 答：这类制剂应该能够改善药物在胃肠道中的吸收，避免在胃肠生理环境下而失活；这 类制剂中所选用的药物， 应该着重考虑那些能在胃肠道局部发挥作用的药物， 这样可以提高 疗效，减小剂量，降低全身的不良反应；其次，由于每个人的胃肠道运动不完全相同，所以 定位胃肠道的药物能够改善药物因受胃肠道运动而引起的药物吸收不完全等情况。 这类制剂 的处方设计主要是药物的选择， 比如选择在胃中容易被吸收的药物， 或在酸性环境中溶解的 药物，在小肠上部有吸收窗的药物，胃内滞留的时间长的药物。而对于这类制剂中使用的材 料而言，应该选择那些能够适应胃肠道特殊 pH 环境以及在胃肠道有一定粘附性的材料。 14、缓控释制剂的释放度试验采用的溶出度试验主要有哪几种方法？ 答：主要有转篮法、浆法、小杯法（实际上是一个小型的浆法，其溶出杯只有 250ml） 。 美国药典24 版还收录了往复筒法、流通池法。转篮法和浆法是目前运用最多也是最成 熟的方法。但浆法有一个缺点，即供试品会上浮，所以在美国药典24 版有三项测定使 用了防止上浮的辅助装置。 不同装置赋予释放介质不同的流体动力学性质， 这与人体胃肠运 动所造成的复杂的内容物的运动形态相比还有很大的差距。 一般认为， 用非循环介质的流通 池法更接近于人体的情况。但转篮法和浆法经过长期的运用，一般还是首选的方法。 15、试列举制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料、渗透促进剂和推动剂。 答：制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚 碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，但最为常用的是醋酸纤维素。渗透 促进剂主要是指一些能产生较高渗透压的物质，包括氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、硫 酸钾、甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等；还有一些促渗透聚合物，如相对分子质量为 3000-5000000 的聚羟基甲基丙烯酸烷烃酯。 推动剂主要是一些致孔剂， 如 PEG400、 PEG600、 PEG1000、PEG1500、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、尿素等。 二、单选题 1、关于缓释制剂特点，错误的是（ B ） A、可减少用药次数 B、处方组成中一般只有缓释药物 C、血药浓度平稳 D、不适宜于半衰期很短的药物 E、不适宜于作用剧烈的药物 2、渗透泵片控释的原理是（D ） A、减少溶出 B、减慢扩散 C、片外渗透压大于片内，将片内药物压出 D、片内渗透压大于片外将药物从细孔子压出 E、片外有控释膜，使药物恒速释出 3、以下对渗透泵片的叙述，错误的是： （ B ） A、释药不受胃肠道 pH 的影响 B、当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C、当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D、药物在胃与肠中的释药速率相等 E、药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4、下列关于骨架型缓释片的叙述，错误的是： （ B ） A、亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B、不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C、药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D、骨架型缓释片一般有三种类型 E、骨架型缓释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 5、微囊剂与胶囊剂比较，特殊之处在于（ D ） A、可使液体药物粉末化 B、增加药物稳定性 C、提高生物利用度 D、药物释放延缓 E、掩盖药物不良嗅味 6、利用亲水胶体的盐析作用而析出微囊的是（A） A、单凝聚法 B、复凝聚法 C、溶剂-非溶剂法 D、界面缩聚法 E、喷雾干燥法 7、可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是： （D） A、氢化植物油 B、脂肪 C、淀粉浆 D、蔗糖 E邻苯二甲酸醋酸纤维素 8、可作为溶蚀性骨架片骨架材料的是： （A） A、硬脂酸 B、聚丙烯 C、聚硅氧烷 D、聚乙烯 E、乙基纤维素 9、以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是（ A ） A、海藻酸钠 B、聚氯乙烯 C、脂肪酸 D、硅橡胶 E、蜂蜡 10、下列数学模型中，不是作为拟合缓(控)释制剂的药物释放曲线的是： （D） A、零级速率方程 B、一级速率方程 C、Higuchi 方程 D、米氏方程 E、Weibull 分布函数 三、多选题 1、控释制剂由（ABD）组成。 A、药物的贮库 B、控释部分 C、能源部分 D、传递孔道 E、速释部分 2、延长药物作用时间的方法主要有（ABCD） 。 A、减小药物的溶出速率 B、减小药物的扩散速度 C、减小药物的释放速度 D、减小药物的崩解速度 E、减小药物的吸收速度 3、常见的膜控释制剂有（BCD） A、胃内漂浮片 B、眼用控释膜 C、微孔膜包衣 D、膜- 贮库型经皮给药系统 E、骨架片 4、以减少扩散速率为主要原理的缓(控)释制剂的制备工艺有： （ADE ） A、制成包衣小丸或包衣片剂 B、控制粒子的大小 C、将药物与高分子化合物制成难溶性盐 D、增加制剂的黏度以减少扩散速率 E、制成乳剂 5、口服缓释制剂可采用的制备方法有：(BCDE) A、增大水溶性药物的粒径 B、与高分子化合物生成难溶性盐 C、包衣 D、微囊化 E、将药物包藏于溶蚀性骨架中 6、 （ABCD）是微囊化的优点。 A、延长药效 B、降低毒副作用 C、增加药物稳定性 D、掩盖不良嗅味 E、改善药物的流动性和可压性 7、微囊中药物通过（ABC）等机理释放。 A、扩散 B、溶解 C、降解 D、崩解 E、均不是 8、影响口服缓(控)释制剂设计的药物理化因素是：(ABCDE) A、pKa、解离度和水溶性 B、分配系