《给药方案的拟定》PPT课件.ppt

1 第第1717章 给药方案的拟定章 给药方案的拟定 2 在临床药物治疗中，除根据病情选择恰 当的治疗药物外，还必须依据该药的动力学特 点，拟定合理的给药方案，即必须确定合理的 给药剂量、给药途径和给药间隔，以使血药浓 度维持在有效治疗水平范围内，既不因血药浓 度过低达不到应有疗效，又不因血药浓度过高 而产生不良反应。 3 第1节 单剂量给药的给药方案 少数药物如镇痛药，催眠药，支气管扩张药通常 只需一次给药，通过单剂量给药，特别是单剂静脉注 射所得的动力学参数能够反映该药药代动力学的特征 ，并成为拟定多次给药方案的基础。 4 一、单次快速静脉注射 一室模型药物单次快速静脉注射后，体内药量（ X）及血药浓度（C）随时间（t）呈指数性衰减，其 方程式为： X=Dekt （17-1） C=C0ekt （17-2） D为药物剂量，k为一级消除速率常数，Co为初始 血药浓度，若上式中t以半衰期（t1/2）的倍数表示， 令t=nt1/2，则： X=Deknt1/2 =D( 1/2 ) n （17-3） C=C0( 1/2 ) n （17-4） 上式可用于计算为保持药物作用的时间所需的剂量， 以及给予一定剂量所能维持的作用时间。 5 例1 某催眠药半衰期为3小时，血药浓度为2g/ml时 病人醒来，又知该药的表观分布容积Vd=200升，若要求 该病人催眠时间为9小时，问该药iv剂量如何确定？ 解：由上式可知该病人醒来时体内药量为： X=22001000=400000g=0.4g 根据（17-3）式得 D=X/(1/2)=0.4/(1/2)=0.4/(1/8)=3.2g 因此，使该病人睡眠时间达9小时的剂量应为3.2g。 若iv 1.6及6.4g，则催眠时间应为6及12小时，因剂量 加倍，作用时间只延长一个半衰期。 6 二、单次口服或肌内注射 一室药物单次口服或肌注给药的血药浓度-时间关系 可用下式表示： kaFD C= (ektekat) （17-5） (kak)Vd 式中F为生物利用度，ka及k分别为吸收及消除速率常 数。 7 例2 某药口服后有80%吸收，有效血药浓度为 1g/ml，该药Vd=10升，吸收半衰期t1/2a=0.693小时 ，消除半衰期t1/2=6.93小时，如希望药效维持8小时 ，问给药剂量应为多少？ 解: ka=0.693/0.693=1h1 K=0.693/6.93=0.1h1 代入公式（17-5），则： CVd(kak) 110 (10.1) D= = =25.056mg kaF(ektekat) 10.8 (e0.18e18) 即该病人应服用25.056mg。 8 第2节 多剂量给药的给药方案 多数药物通常需多次给药始能产生所希望 的有效血药浓度，达到理想的治疗效果，对于 治疗指数大，有效血药浓度波动范围较大的药 物，这是一种安全而方便的给药方式。 9 一、多剂量给药的几个重要概念 （一）“多剂量函数”概念 已知单剂给药后，血药浓度-时间曲线可用下列多 项指数式表征： m C Aieki t （17-6） i=1 上式中Ai为各指数项的系数，ki为各有关速度常数（如吸收， 消除速度常数等），m为有关的隔室数。 10 经推导，若按固定间隔时间给药，则n次给药后t 时间的血药浓度可用下式表示： m 1enki C Ai eki t （17-7） i=1 1eki （17-7）式中 即为文献中所谓的“多剂量函数” 。 应用“多剂量函数”这一概念可方便地计算出不同类型药物多剂 量给药后的血药浓度，实际计算时只要将单剂量给药时的血药浓 度-时间公式中的各指数项都乘上相应的“多剂量函数”即得 1enki 1eki 11 若单室药物多剂量静注，则（17-7）式可改写为 1enk C=C0 ek t （17-8） 1ek （t） 若双室药物多次静注，则为 1en 1e n C=A e B e t （17-9 ） 1 et 1e 余类推。 12 例3某药为单室药物，其半衰期为3小时，表观 分布容积Vd为7000ml，每次静注剂量为0.25g， 注射间隔时间为6小时，试问第6次注射后1小时的 血药浓度应为多少？ 解: C0=X0/Vd=0.25166/700035.7gml-1 k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231h-1 n=6，t=1h，6h，代入方程式（17-8），则： 1e60.2316 C=35.7 e0.2311 =37.78g/ml 1e0.2316 由此可知，第6次注射后1小时，体内血药浓度为 37.8g/ml。 13 （二）稳态血药浓度及平均稳态血药浓度概念 1. 稳态血药浓度 若按固定间隔时间给予固定药物剂量D，在每次 给药时体内总有前次给药的存留量，多次给药形成不 断蓄积，随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐 渐减慢，直到在间隔时间内消除的药量等于给药剂量 ，从而达到平衡，这时的血药浓度称为“稳态”血药浓 度或称坪浓度，记为Css。 14 由上述多剂量函数公式可知，当给药次数n充分大时，enki趋于 零，从而在稳态时多剂量函数可简化为1/(1eki ) ,（17-7）式可 简化为： m 1 C Ai eki t （17-10） i=1 1eki 对于单室药物静脉给药来说 1 CssC0 e k t （17-11） 1ek 15 稳态血药浓度具有如下特点： （1）当多次给药次数足够大（若按t1/2给药5次以上） ，血药浓度的变化不受给药次数的影响。 （2）稳态时血药浓度不再升高，而是随每次给药作周 期性变化。单室药物静注固定剂量的最高稳态血药浓 度（Css, max）与最低稳态血药浓度（Css, min）则 为： 1 Css, max=C0 （17-12） （1e k ） 1 Css, min=C0 ek （17-13） （1ek ） = Css, maxek 16 其相应的体内药量最高值Xss, max和最低值Xss, min分别为 ： 1 Xss, max= D（ ） （17-14） 1ek 1 Xss, min= D（ ）ek （17-15） 1ek 17 （3）稳态时，体内药量的最大波动范围（最高值与 最低值之差）等于给药剂量D；血药浓度的最大波动 范围等于第一次静注后即刻的血药浓度C0，即： 1 1 Xss, maxXss, min= D( ) D( )ek 1ek 1ek 1ek =D ( ) =D 1ek 当给药间隔=t1/2时，Xss, max=2D，Xss, min=D，Css, max=2C0，Css, min=C0，Css, maxCss, min=C0 18 （4）稳态时每剂量间隔内药物浓度的波动程度与 给药间隔和半衰期有关，其波动程度可表示为： Css, max = e k （17-16） Css, min 由（17-16）式可知，药物的半衰期越长，波动程 度越小，给药间隔越大，波动程度越大。 19 （5）多剂量用药达稳态后，一个剂量间隔时间内 血药浓度曲线下的面积等于单剂量用药后血药浓 度-时间曲线下的总面积，如用公式表示，则为： （17-17） 20 2. 平均稳态血药浓度 如上所述，稳态血药浓度不是单一的常数值，它 随着每个给药间隔时间的变化而变化，是时间t的函数 ，故有必要从稳态血药浓度的起伏波动中，找出一个 有特征性的代表数值，来反映多剂量长期用药浓度水 平，由此产生了“平均稳态血药浓度”（Css, av）的概 念。 21 所谓Css, av是指达稳态时，在一个剂量间隔时间 内，血药浓度曲线下面积除以间隔时间所得的商 值，可用下式表示： Css, av = （17-18） Css, av很重要，可大致反映出长长期用药药后的血药药水平 ，在多次给药给药 的间间隔期内血药浓药浓 度总总在Css, av附近波动动 。显显然，长长期用药药后的Css, av等于最佳血药浓药浓 度较为较为 合 理。 22 对于单室药物多剂量静注后的Css, av有如下公式 ： C0/k D 1 1 D Css,av= = = = Vd k VdK D 1 D t1/2 1.44t1/2D = = = (17-19) Vd k Vd 0.693 Vd 23 由（17-19）式可知，平均稳态血药浓度与给药 剂量成正比，与半衰期对给药间隔的比值成正比，可 见在控制多剂量给药的血药浓度时，给药剂量和间隔 以及药物本身的半衰期是十分重要的决定因素。 从该式还可看出，若以相同的倍数减低剂量与缩 短给药间隔时间，便可减少血药浓度的波动幅度而不 影响Css, av。在临床实际工作中，给药间隔时间的选 择常采用一种折衷方案，即既要尽量减少给药间隔内 的血药浓度波动，又要避免因用药次数过多带来不便 ，而当给药间隔t1/2时，则其平衡状态时血药浓度 的波动程度，在大多数情况下是临床可以接受的。 24 从方程式17-19式还可看出平均稳态血药浓度是 单位时间内给药量与清除率的比值，即： D 1 Css, av= （17-20） CL 若单位时间内给药量为1mg/h，清除率为1ml/h，则Css应 为1mg/ml。稳态血药浓度及平均稳态血药浓度在设计多剂 量给药方案中具有重要意义，因为在长期用药中，疗效及 不良反应并不取决于起初的几剂给药时尚处在上长与蓄积 阶段的血药浓度，而是取决于稳态血药浓度。 最后的稳态血药浓度是否理想必然影响到治疗效果，所以 稳态血药浓度的估计已成为合理给药方案设计中的关键因 素。 25 （三）蓄积系数及负荷剂量与维持剂量 1. 蓄积系数 蓄积系数R又称蓄积因数或蓄积比，是表示多次给药后药物在体内蓄 积程度的一个颇有价值的参数，定义为多次给药达稳态后平均稳态血药 浓度与单次给药后的平均血药浓度之比值，或坪浓度与第一次给药后的 浓度之比值，计算公式如下： 1 R （17-21） 1ek 已知药物的半衰期即可计算出该药任一给药间隔时在体内的 蓄积系数，由上式可知，当= t 1/2时，R2.0；t1/2时，R 2.0；当t1/2时，R2.0，即当变小时，蓄积程度变大； 当两种药物给药间隔相同时，半衰期较大的药物蓄积程度较大， 了解这些原理有助于在长期给药时注意防止药物的蓄积中毒。 26 2. 负荷剂量与维持剂量 血药浓度达到稳态水平往往需要较长时间，例如达稳态 99%需6.64个半衰期，尤其对于半衰期长的药物需时 很长，不利于治疗，为及早达到稳态水平，可给予较大 首次剂量，使第一次剂量就能使血药浓度达到稳态水平 ，此剂量称为负荷剂量，记为DL，而维持剂量DM即稳 态时每一给药间隔时间内消除的药量，按定义 DL=Css, maxVd，由方程式（17-12）可得负荷剂量 与维持剂量的关系式为： 27 1 DLDM ( )DMR （17-22） 1e -k 即负荷剂量为维持量与蓄积系数的乘积。 如果给药间隔等于半衰期t1/2，则R2，可得： DL2DM （17-23） 此即所谓“给药间隔等于半衰期，首次剂量加倍”的原则，某 些药物的给药方案根据这一原则拟定的，即在给予首次治疗剂量 后，每隔一个半衰期再给予首次量的一半剂量。 28 由公式（17-22）和(17-23）可知，维持剂量应为负荷剂 量与蓄积系数的比值。此外，维持剂量还可根据公式（17-19） 利用Css进行计算，即： CssVd DM （17-24） 1.44 t1/2 当确定了最佳有效血药浓度和该药的表观分布容积以及半衰 期后，就可根据上式计算不同给药间隔的维持剂量了。 29 二、多剂量给药的计算 1. 稳态时最大血药浓度和最小血药浓度 只要已知药物的动力学参数Vd和k值，在选定给药 剂量和给药间隔后，即可根据公式（17-12）和（ 17-13）计算。 30 例4 某哮喘病人体重68kg，使用氨茶碱静脉注射治 疗，已知该药的表观分布容积Vd0.5L/kg，半衰期 t1/2=8hr，若按每6小时给药一次，每次240mg，试计 算其稳态时最高、最低浓度。 解：由方程式（17-12）和（17-13）分别得： D 1 240 1 Css, max ( ) ( ) 17（mg/L） Vd 1-e k 0.568 1-e -0.08666 Css, minCss, maxe k17e-0.0866610mg/L 31 2. 根据Css, max和Css, min确定和D 给药方案设计中，当选定最高和最低稳态血药浓度于期望水 平时，即可确定合适的给药剂量和间隔。 32 例5 某药的治疗浓度为48mg/L，表观分布容 积为12.5L，半衰期t1/2为6小时，试计算其用药 间隔时间和给药剂量？ 解:根据公式（17-16），稳态时峰，谷浓度之比值为： Css, max e k （17-16） Css, min 经对数变换，得： 1 Css, max = ln （17-25） k Css, min 33 又根据公式（17-14），给药量为 D =Xss, max (1- e k) =Css, maxVd (1- e k) （17-26） 本例中Css, max8mg/L，Css, min4mg/L，Vd12.5L， t1/2=6h，代入（17-25）及（17-26）式，得： 1 8 6 ln = ln2 = 6小时时 ln2 4 ln2 D812.5(1e ln2 ) 100（1 1/2） 50mg 即该药应每6小时给药一次，每次50mg。 34 3. 维持剂量及负荷剂量的计算 在已知药物的动力学参数，并已确定期望的血药 浓度后，可根据公式（17-12）及（17-15）计算维 持剂量及负荷量。 35 例6 某药的t1/23.7小时，最小治疗药物浓度 为3mg/L Vd0.26L/kg，病人体重为60kg，每 隔8小时静注一次，试计算该药的维持剂量和负荷 剂量，并预计其最高血药浓度及平均稳态血药浓 度。 由（17-15）可得： DMXss, min e k(1e k) Css, minVd（e k1） 30.2660（e -0.6938/3.7 1）162.6mg 1 1 DLDM( ) 162.61( ) 209.4mg 1e k 1 e -0.6938/3.7 36 DL 209.4 Css, max 13.42mg/L Vd 0.2660 DL 162.6 Css, av 6.96mg/L Vdk 0.2660( -0.693/3.7)8 即该药的维持剂量和负荷剂量分别为162.6mg和209.4mg，按 此剂量稳态时最高血药浓度为13.42mg/L，平均稳态血药浓度为 6.96mg/L。 37 第3节 静脉滴注的给药方案 许多临床重要药物如氨茶碱，去甲肾上腺素，硝 普钠，肝素及某些抗生素等，由于治疗指数小或半衰 期短，宜采用静脉滴注给药以维持恒定的有效血药浓 度。 38 一.恒速静脉滴注 这种给药方式的特点是同时存在两个过程，即零级动力学的 供药过程和一级动力学的消除过程，于是单室药物恒速滴注时体 内药量X的变化可写成: dx =k0kX （17-27） dt 式中k0为滴注速率，单位为mg/h，解此微分方程得： k0 X （1e kt） （17-28） k 或 k0 C （1e kt） （17-29） Vk 39 Vk当时间时间 足够长时够长时 ，e kt趋趋于零，即达到稳态浓稳态浓 度或坪浓浓 度Css，于是： k0 Css （17-30） Vk C Css(1e kt) （17-31） 由于全身清除率CL为表观分布容积Vd与消除速率常数之乘积 ，故（17-29）式可写为： k0 Css （17-32） CL 40 可见稳态血药浓度与滴注速率成正比，而与全身清除率成反 比，又由于k0.693/t1/2 代入（17-30）式，得： k0 t1/2 k0t1/2 Css 1.44 （17-33） Vd 0.693 Vd Vd可见稳态见稳态 血药浓药浓 度与滴注速率及半衰期成正比，而与表 观观分布容积积成反比。 恒速静脉滴注给药给药 方案设计设计 的主要问题问题 是根据临临床期望达 到的有效血药浓药浓 度，算出滴注速率，由以上讨论讨论 中可得： k0CssCL （17-34） 或 k0CssVdk （17-35） 或 k0Css Vd / 1.44t1/2 （17-36） 41 例7 庆大霉素的有效血药浓度为48mg/L，表 观分布容积Vd为0.25L/g，t1/2为2.5h，如病人 体重为50kg，试计算静脉滴注速率？ 解：若Css以4mg/L计计算，则则 k0=CsskVd=40.25500.693/2.5 = 13.86mg/h 若Css以8mg/L计计算，则则 k0=80.25500.693/2.5 = 27.72mg/h 因而，庆庆大霉素滴注速率宜控制在13.8627.72mg/h。 42 二、恒速静脉滴注加负荷剂量 如果恒速静脉滴注而没有负负荷剂剂量，则则需较长时间较长时间 才能接近稳稳 态态水平，故对对半衰期较长较长 的药药物应应考虑给虑给 予负负荷剂剂量DL。达到Css 所需的负负荷剂剂量应为应为 ： DL=VdCss, av （17-37） 代入式（17-35）及（17-36）则则得： k0 DL= （17-38） k k0=DLk =0.7DL/t1/2 （17-39） 43 由上式可知，负荷剂量为静脉滴注速率与药物消 除速率的比值，若负荷剂量的70%被半衰期（小时） 去除，并以此量按每小时滴注，即可维持由负荷量所 达到的浓度，负荷量可按一次或几次快速静脉注射投 予。 44 例8 如在上2例中使庆大霉素血药浓度迅速达 到治疗水平4mg/L，试计算其负荷剂量？