课件：非霍奇金淋巴瘤.pptx

非霍奇金淋巴瘤 疾病与治疗,第一部分 疾病知识,什么是淋巴瘤？ 非霍杰金淋巴瘤的临床表现 非霍杰金淋巴瘤的疾病分期 B细胞淋巴瘤的预后指数 B细胞淋巴瘤的疗效判断指标,带着问题听培训,淋巴系统,淋巴系统包括骨髓,胸腺,淋巴结和网状淋巴管,脾脏 将淋巴液从组织引流至中央静脉:保持体液平衡 产生淋巴细胞:参与机体防御,淋巴细胞,起源于骨髓干细胞,成熟于胸腺,储存于脾脏和淋巴结 B淋巴细胞-体液免疫 T淋巴细胞-细胞免疫 非T非B淋巴细胞 各种分期的淋巴细胞通过细胞表面抗原:CD (cluster of differentiation: 识别蔟)来区分,淋巴瘤(Lymphoma),起源于淋巴系统的恶性肿瘤 按肿瘤细胞特征，起病方式，结外受累，病程进展， 分HD和NHL两大类,霍奇金病(Hodgkins Disease),恶性细胞即R-S细胞增殖的结果 主要发生于淋巴结 有规律沿着淋巴管道扩散 很少累及骨髓和其他结外器官 85-90%应用化放疗可治愈,非霍奇金淋巴瘤 (Non Hodgkins Lymphoma),淋巴细胞恶性增殖性疾病 分为B和T细胞,B细胞占70-80% 可起源于身体任何有淋巴细胞存在的部位 淋巴结 骨髓 脾 肝 胃肠道,NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性) 发达国家：12-15/10万 中国：2.5/10万 男性高于女性 每年发病率平均增加4,增长最迅速的恶性肿瘤,流行病学,病因,环境- 工业化 心理压力 感染 EB病毒: Burkitts 淋巴瘤 人T细胞淋巴瘤/白血病病毒 HP: MALT淋巴瘤 免疫抑制:AIDS,RA,器官移植 输血:与感染因子和输血免疫抑制有关 化疗: 二次肿瘤,临床表现,多种多样,决定于病变范围和程度 无痛性淋巴结肿大 B(全身)症状:发热,盗汗,体重减轻,搔痒 结外病变,诊断,NHL可能 进行性淋巴结肿大 尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述NHL特点 淋巴结结核,慢性淋巴结炎正常治疗无效 淋巴结肿大伴进展 不明原因的长期或周期性发热 检查 主要:淋巴结活检 其他：CT,MRI,B超,同位素,PET,NHL的Ann Arbor分期,I期 累及单一淋巴结区域 II期 累及位于横膈一侧的2个以上的淋巴结区域 III期 累及横膈两侧的淋巴结区域 IV期 1个或1个以上的结外器官受累或侵犯孤立性结外器官伴 远处淋巴结受累,NHL分类简史,1966年Rappaport形态学分类首次引入NHL 结节型或弥漫型淋巴细胞型或组织细胞型 70年代免疫学发展-出现不同分类 Kiel分类 (1974年) 国际工作分类(IWF)(1981年) 欧美淋巴瘤修正分类(REAL)(1994) WHO分类(2000年),慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL 边缘区淋巴瘤MZL 结外(MALT)淋巴瘤 结内 脾边缘区淋巴瘤 淋巴浆细胞淋巴瘤/WM 毛细胞白血病HCL 滤泡中心淋巴瘤 FL I 度 - 小细胞 II 度 - 大小细胞混合性,REAL分类：B细胞,滤泡中心淋巴瘤 FL: III度 - 大细胞 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 浆细胞瘤/多发性骨髓瘤 套细胞淋巴瘤 MCL 幼淋巴细胞白血病PLL 纵隔大B细胞淋巴瘤 Burkitts样淋巴瘤,前驱B淋巴母细胞细胞白血病/ 淋巴瘤 Burkitts 淋巴瘤/白血病 浆细胞白血病,惰性,侵袭性,高度侵袭性,WHO分类：B细胞NHL,前驱B细胞肿瘤 成熟B细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 幼淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤 浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤 毛细胞白血病 结外边缘区/MALT淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤 脾边缘区细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大细胞性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 Burkitts淋巴瘤/白血病,WHO分类:各亚型比例 (中国推算),惰性淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 粘膜相关淋巴瘤(MALT淋巴瘤),滤泡性淋巴瘤-Follicular Lymphoma(FL),常为老年患者 就诊时往往为IIIIV，血和骨髓常累及 增生缓慢，治疗虽可控制病情，但经常复发 化疗无法治愈,惰性(滤泡性)淋巴瘤的生存曲线: 斯坦福大学:19601996,Adapted from Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588,患者 (%),19871996 19761986 19601975,5年 85% 10年 60% 15年 45%,年,100 80 60 40 20 0,0 5 10 15 20 25 30,中位生存时间:11年,滤泡性淋巴瘤的传统治疗选择,观察和等待 单药化疗:氮芥 联合化疗：CVP；MCP等,滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）,LDH(血清乳酸脱氢酶)水平: 正常 Age(年龄):60y No of nodal sites(淋巴结数量):5 Stage(临床分期) : III-IV Haemoglobin(血红蛋白): 12g/dl FLIPI评分：0 -1 低危组 2 中危组 3 高危组,侵袭性淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤 -Diffuse Larger B Cell Lymphoma (DLBCL),任何年龄,常为成人 肿瘤快速生长 若不治疗，自然病程1-2年 应用化疗放疗有治愈的可能,弥漫大B细胞淋巴瘤:一线化疗方案,患者 死亡 3年生存预测 CHOP 226 88 54% m-BACOD 223 93 52 ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%,年,0,1,2,3,4,5,6,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,CHOP方案于1970s创立: CTX, ADM, VCR, PDN CR: 45-55%,国际预后指数（IPI）- DLBCL,Performance state(一般状况):2-4 LDH(血清乳酸脱氢酶)水平: 正常 Extranodal Involvement(结外侵犯):1 Age(年龄):60y Stage(临床分期) : III-IV IPI评分：0-1 低危组 2 中低危组 3 中高危组 4-5 高危组,所有年龄患者,年龄调整国际预后指数（aaIPI）- DLBCL,Performance state(一般状况):2-4 LDH(血清乳酸脱氢酶)水平:正常 Stage(临床分期) : III-IV IPI评分：0 低危组 1 中低危组 2 中高危组 3 高危组,60岁患者,病灶直径减少至少50， 并且无疾病进展至少维持28天 病灶直径增大或减少不超过25，无新病灶出现 病灶直径增大超过50， 出现新病灶,部分缓解 PR,疾病稳定 SD,疾病进展 PD,疗效判断(治疗中/结束),病灶直径减少至少75,不确定的完全缓解 CRu,疗效判断(长期观察),总生存(Overall Survival)（率）：指治疗开始日期到某个特定时间的生存比例 无事件生存(Event-Free Survival) EFS(率) 从治疗开始到某个特定时间未出现第一个相关事件:疾病进展,开始新治疗,任何原因致死的生存比例 无疾病生存(Disease-Free Survival) DFS(率) 从治疗开始到某个特定时间未出现第一次复发或死亡的比例 无进展生存(Progression-Free Survival) PFS (率)：类似EFS 疾病进展时间(Time To Progress) TTP ：从治疗出现缓解到病灶再次生长的时间,FL和DLBCL:一线治疗,传统化疗方案无法显著改善治疗结果 FL无法治愈 DLBCL:仅约一半患者可获3年生存 需要创新的治疗手段,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,第二部分 产品知识,带着问题听培训,为什么CD20是B细胞的理想目标抗原？ 美罗华的作用机制是什么？ 美罗华的安全性如何？ 一旦发生美罗华输注反应该如何处理？ 美罗华用法、用量？保存、包装？,美罗华 全球第一和唯一的B细胞靶向的单克隆抗体,单克隆抗体(MoAbs)的生产过程,融合细胞并在含选择性 介质的平皿中培养 筛选杂交株以合成 理想的单抗,单克隆抗体,选择性 杂交瘤,大量培养 生长,HGPRT-Ig- 多发性骨髓瘤细胞,多发性骨髓瘤 细胞培养,免疫,Adapted from Khler et al. Nature. 1975;256:495.,单克隆抗体的作用机制,效应细胞/ 补体,凋亡,放射/ 放射性核素,毒素/药物,B细胞系中的抗原表达,浆细胞样B细胞,CD5 CD19 CD20 CD22 CD52,浆细胞,Burkitts, FL, DLCL, HCL,急淋,慢淋,幼淋,WM,MM,Burkitts淋巴瘤 FL:滤泡性淋巴瘤 DLCL:弥漫大细胞性淋巴瘤 HCL:毛细胞性白血病 WM:华氏巨球蛋白血症 MM:多发性骨髓瘤,CD20-理想的靶抗原,仅在会导致发生B细胞淋巴瘤的各个发育时期的B淋巴细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达 95%的B细胞性淋巴瘤细胞表达CD20抗原 抗原无突变或变异 CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰 外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生”游离抗原”与抗体竞争结合的情况,Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,B细胞恶性疾病中CD20的表达,0 100 200 300 400 500,Burkitts 淋巴瘤,慢淋,前驱淋巴细胞白血病,滤泡性淋巴瘤,毛细胞白血病,大细胞淋巴瘤,LP/Waldenstroms,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,小裂细胞,Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,平均 荧光道数,美罗华 人/鼠嵌合单克隆抗体,鼠可变区Fab，与B细胞上的 CD20特异性结合,人恒定区kappa,人IgG1Fc段与人 效应机制协同作用,嵌合性IgG1,Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.,美罗华与宿主免疫效应细胞 的相互作用,Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.,恶性B细胞,CD20,美罗华,美罗华,CD20,补体,杀伤性 白细胞,美罗华的细胞毒机制,ADCC (抗体依赖的细胞毒作用) CDC (补体依赖的细胞毒作用) Apoptosis (诱导肿瘤细胞凋亡) Sensitize (使肿瘤细胞对化疗药物增敏),Fc 区,抗原,B 细胞,抗体,NK 细胞,Fc 受体 (Fc.RIII),颗粒,小孔 (穿透素),释放穿透素; 颗粒酶,细胞因子,颗粒酶, 细胞因子, 水,离子,细胞溶解,ADCC,Fc 区,抗原,B 细胞,抗体,C1,C1q,C1s,C1r,小孔,释放蛋白水解素,细胞溶解,CDC,水,离子,Apoptosis,抗原,B 细胞,抗体,Demidem et al. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:177.,Sensitize,血药浓度曲线,500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0,Median serum concentrations (g/ml),1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,输注(周) 输注后1周 输注后1月 输注后3月 (14),n=166,Berinstein et al. Ann Oncol. 1998;9:995.,100 10 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13,基线 3 月后 6 月后 9 月后 12 月后,n=166,McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825.,治疗后B细胞清除与恢复,外周B细胞计数(/ul),安全性,不良事件大多为轻度到中度、可逆性，绝大多数 发生在第1次输注过程中 最常见的是与输注相关的副反应 一过性低血压或支气管痉挛通常可以控制 尽管B细胞清除,但是感染发生率并不高于化疗中所见到的 宿主抗体反应罕见(HACA1%)，未见到HAMA（人抗小鼠抗体）反应,安全性,乙肝患者 HBsAg+者可慎重接受美罗华免疫化疗 评估HBV DNA水平，如HBV DNAlog105 可以开始美罗华治疗。治疗开始后应定期评估HVB DNA水平 HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗（如拉米夫定），治疗延续至美罗华治疗结束后4-6周 肾功能不全/血液透析患者 病例报道显示肾功能不全患者对美罗华耐受良好 病例报告显示在透析液中未检测到利妥昔单抗 妊娠期妇女