课件：目前对脂肪性肝病的认识成都.ppt

目前对脂肪性肝病的认识,上海交通大学医学院附属 仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所 范 竹 萍,内容提要,NAFLD的流行现状 NAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD NAFLD患者是一群异质性人群 NAFLD治疗策略,Farrel,Fatty liver disease 2005,选取2007年10月在仁济医院体检中心进行常规体检的年龄18岁的普通人群共2374人。所有患者均经签署知情同意书后入选,08研究生论文,NAFLD患者不同年龄段的性别分布,年龄组 男性 女性 男 : 女 (岁) 例数 ( %) 例数 (%) 20 1 (0.25) 0 1:0 20 68(17.5) 4 (3.5) 17.0:1 30 97 (25.0) 13(11.4) 7.46:1 40 88 (22.7) 29(25.4) 3.03:1 50 81 (20.9) 30(26.3) 2.70:1 60 53 (13.7) 38(33.3) 1.39:1 合计 388 (100) 114 (100) 1.34:1,08研究生论文,各代谢相关因素所占比例,08研究生论文,内容提要,NAFLD的流行现状 NAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD NAFLD患者是一群异质性人群 NAFLD治疗策略,Visceral fat: A key mediator of steatohepatitis in metabolic liver disease,a cross-sectional, proof of concept study in 38 consecutive adults with NAFLD at a tertiary liver clinic All subjects had a complete physical examination, anthropometric assessment, and fasting blood tests on the day of liver biopsy Abdominal fat volumes were assessed by magnetic resonance imaging within 2 weeks of liver biopsy,Van der Poorten D et al.Hepatology. 2008 Apr 11,Result,The extent of hepatic inflammation and fibrosis augmented incrementally with increases in visceral fat (P 0.01) each 1% increase in visceral fat, the odds ratio for increasing liver inflammation and fibrosis was 2.4 (confidence interval CI: 1.3-4.2) and 3.5 (CI: 1.7-7.1), respectively. Visceral fat remained an independent predictor of advanced steatohepatitis (odds ratio OR 2.1, CI: 1.1-4.2, P = 0.05) and fibrosis (OR 2.9, CI: 1.4-6.3, P = 0.006),Van der Poorten D et al.Hepatology. 2008 Apr 11,Conclusion,Visceral fat should therefore be a central target for future interventions in nonalcoholic steatohepatitis and indeed all metabolic disease,内容提要,NAFLD的流行现状 NAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD NAFLD患者是一群异质性人群 NAFLD治疗策略,NAFLD患者比非NAFLD人群更易患CVD,颈动脉内中膜厚度(IMT)在NAFLD患者中明显增高,AMI患者有更高的NAFLD发病率（女性66%，男性50%）,许多流行病学研究前瞻性的将ALT作为一个预测指标与CVD联系起来,轻至中度升高的ALT可作为CHD事件发生的预测标志,Atherosclerosis 2007;191:235-240 World J Gastroenterol 2007;13(10):1579-1584,NAFLD患者比非NAFLD人群更易患CVD (1),NAFLD患者比非NAFLD人群 更易患CVD (2),在NASH患者中颈动脉IMT（intima-media thickness）增高的幅度比肝脏单纯脂肪变的患者更大 NAFLD组织学严重程度是预测颈动脉IMT的因素之一 NAFLD可能是MetS进展到CVD的一个中间状态,Giovanni Targher , Atherosclerosis 191 (2007) 235240,NAFLD患者比非NAFLD人群 更易患CVD (3),研究对象:年轻男性,无糖尿病者,分两组:有或无脂肪肝 研究方法:心脏核磁共振 31P磁共振波谱学 1H磁共振波谱学 检测:心内膜和心外膜脂肪 心脏能量代谢 结果 左心室形态特征和心脏收缩、舒张功能正常 心外膜脂肪增多 心脏能量代谢异常,B Elisabetta,Hepatology vol47(1)2008,Liver, Muscle, and Adipose Tissue Insulin Action Is Directly Related to Intrahepatic Triglyceride Content in Obese Subjects,to determine the relationship between intrahepatic triglyceride (IHTG) content and insulin action in liver , skeletal muscle and adipose tissue METHODS: A euglycemic-hyperinsulinemic clamp procedure and stable isotopically labeled tracer infusions were used to assess insulin action, and magnetic resonance spectroscopy was used to determine IHTG content 42 nondiabetic obese subjects (body mass index, 36 +/- 4 kg/m(2) CONCLUSIONS progressive increases in IHTG content are associated with progressive impairment of insulin action in liver, skeletal muscle, and adipose tissue in nondiabetic obese subjects nonalcoholic fatty liver disease should be considered part of a multiorgan system derangement in insulin sensitivity.,Korenblat KM,Gastroenterology. 2008 Jan 30,肝细胞脂肪变性模型的建立 正常成人肝细胞株HL-7702，简称L02 油酸软脂酸混合液 作为研究MS/NAFLD肝脏代谢改变及干预药物筛选的细胞模型,田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008,24小时,田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008,48小时,田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008,田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008,田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008,脂变肝细胞LDLR基因表达情况,田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008,脂变肝细胞CYP7a1基因表达情况,田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008,SREBP-2 mRNA,*P0.05，vs CONTROL；*P0.05，vs PA-10,汪晓红,范竹萍等,交通大学医学院学报2007,HMGCR mRNA,*P0.05，vs CONTROL；*P0.05，vs PA-10,汪晓红,范竹萍等,交通大学医学院学报2007,高脂饮食诱导家兔NASH,雄性的新西兰兔给予含有10玉米油和1.5%胆固醇的高脂饲料自由喂养12周，分别在2、4、6、8、10、12周随机分批处死,刘俊平,范竹萍等,08沪港会议,刘俊平,范竹萍等,08沪港会议,高脂饮食诱导家兔NASH结论,在机体脂质代谢紊乱的情况下，肝脏的病变早于大血管，NASH的发生能加速疾病动脉粥样硬化的进展,刘俊平,范竹萍等,08沪港会议,内容提要,NAFLD的流行现状 NAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD NAFLD患者是一群异质性人群 NAFLD治疗策略,Causes of Fatty Liver,Toxic causes of fatty liver Nutritional causes of fatty liver Surgical causes of fatty liver Other causes of fatty liver With insulin resistance Without insulin resistance,与病毒性肝炎有关的脂肪性肝病,1病毒性肝炎性脂肪肝； 2病毒性肝炎合并NAFLD； 3亚临床型嗜肝病毒性感染合并NAFLD,NAFLD临床表现,Farrel,Fatty liver disease 2005,代谢综合症诊断,代谢综合征的三大诊断标准,亚太地区2006年修订版成人治疗组第三次指南 (The revised Adult Treatment Panel criteria for the Asian Study ATP-III),腰围：男性90cm，女性80cm 和（或）BMI 25kg/m2（性别不限） 甘油三酯水平升高：1.7mmol/L或已接受相应治疗 HDL-C 水平降低：男性1.03 mmol/L；女性1.29 mmol/L 血压升高：收缩压130mmHg或舒张压85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压 空腹血糖升高：空腹血糖100mg/dl (5.6mmol/L)，或此前已诊断型糖尿病,影像学评估,脂肪肝程度 超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性33%时敏感, 1H-MRS可检测出程度5%的病变；超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CT肝/脾比值（1,0.7-0.5,0.5）的评估可不相一致，敏感性超声CT，特异性CT/MRI可能优于超声 不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现 腹型肥胖 腹腔内脂肪面积100cm2 内脏脂肪面积/皮下脂肪面积比（V/S）4 颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH HCV HBV，且与肝纤维化程度密切相关,Farrel,Fatty liver disease 2005,肝活检的指征,无症状性可疑NASH，尤为年龄45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST /ALT1者 戒酒后1年、肥胖减少原有体重10%后、经相关治疗半年以上，不能解释的临床或生化异常表现者 灶性脂肪肝 探明某些少见疾病，如血色病、Wilson病 伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者,2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志 2006;14(3):161,NAFLD临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征 4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分 5.血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,临床及病理诊断分型,非酒精性单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) NASH相关肝硬化,Farrel,Fatty liver disease 2005,非酒精性单纯性脂肪肝,凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 具备临床诊断标准13项 肝生物化学检查基本正常 影像学表现符合脂肪肝诊断标准 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准,非酒精性脂肪性肝炎,凡具备下列第13项或第1项和第4项者即可诊断 具备临床诊断标准13项 存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上 影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准,静态性NAFLD/NASH 的临床组织学,80例临床病理研究 静态性NAFLD的临床标准 无饮酒史20年，无其他肝病 有代谢综合症的表现 肝酶（ALT、AST、GGT）正常 静态性NASH病理特点 2个突出非炎症性改变：气球样变及核糖原化 32.5%有明显纤维化，10%有肝硬化,Sorrentino,2004,儿童NASH的特点,遗传/肝对环境适应性反应的代谢程控（哺乳、发育、成人期） 100例NAFLD肝活检（Schwimmer,2005） 98%为超重肥胖，2%为T2DM 16%为单纯性FL，84%为NASH，8%为3-4期肝纤维化/肝硬化 两型NASH I型类似成人，占17%，FL伴气球样变和/或窦周纤维化 II型为儿童型特点，占83%，FL较重伴门管区炎症或纤维化，但小叶内炎症轻微，无明显气球样变和窦周纤维化 早至12岁就可发生NASH相关肝硬化 仅约10%ALT升高，临床组织学改变与BMI、IR MS表现相关,NASH相关肝硬化,凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 具备临床诊断标准13项 有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史 影像学表现符合肝硬化诊断标准 肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化,Mayo模式,美国、英国、意大利和澳大利亚的研究Angulo 等 Hepatology 2007 733名病人，480人进入模型组，253人进入验证组 多因素分析中与进展性纤维化（桥样或肝硬化）相关的独立预测指标 Mayo模式NAFLD纤维化评分系统 -1.675+0.037年龄（岁）+0.094BMI（kg/m2+1.13 IFG/DM（有=1,无0）+0.99 AST/ALT比值0.013 血小板（ 109/L)-0.66 白蛋白（g/dl) 大于0.675，提示明显纤维化 低于-1.455，提示无纤维化,内容提要,NAFLD的流行现状 NAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD NAFLD患者是一群异质性人群 NAFLD治疗策略,NAFLD的治疗,基本对策 改善IR 减少氧应激 增进肝细胞存活 基本治疗 伴发疾病/相关危险因素 基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动 减少二次打击或附加打击 药物辅助治疗 防治肝内炎症、坏死、纤维化 终末期肝病治疗 肝移植,Farrel,Fatty liver disease 2005,基础治疗对代谢综合征的改善,欧洲老人健康纵向研究（HALE）1507例及意大利180例MS随机单盲试验2年 地中海式饮食 男 2500kcal/日，女 2000kcal/日 8种食物成分每日摄入量计分评估指导（每3日记录） 谷类、蔬菜、水果、坚果、肉/家禽、鱼、奶/奶制品、MUFA/SAFA比 干预组平均谷类103g/日、蔬菜、水果和坚果274 g/日、橄榄油8g/日 戒烟15年，适量饮酒（男20g/日，女6g/日）、运动（200分/周，30分/日） 5项结果（1）CRP、IL-6、IL-7、IL-18（2）IR（3）内皮功能评分（4）MS发病率（5）70-90岁患者 全因及个因死亡率下降50%以上,JAMA，2004,Farrel,Fatty liver disease 2005,药物治疗,NAFLD的药物治疗目前仍处于研究之中。,Adams and Angulo, Postgrad Med J 2006,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 推荐保肝药物的适应证,抗炎 保肝,合并代谢综合征 的NAFLD患者,伴有肝功能异常 的NAFLD患者,肝活检证实为NASH 特别是伴有进展性 肝纤维化者,存在慢性肝病相关症象 如肝病病容、肝脾肿大 的隐源性脂肪肝患者,基础治疗 半年无效,所用治疗方法可能 诱发和导致肝病 恶化的NAFLD患者,肝细胞保护剂和抗氧化剂,肝细胞保护内涵 细胞保护分两大类：直接保护和适应性保护 肝细胞保护狭义：生物膜稳定剂/细胞脱毒剂/抗氧化剂 肝细胞保护剂广义： 外源性供给+内源性相关基因表达 能量代谢、细胞保护、免疫调节、炎症/纤维化、肝再生 NAFLD临床验证过的保肝药(II-1,II-2) 甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、VitE、VitC、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸,NAFLD治疗胰岛素抵抗的临床试验 二甲双胍,作者/年份 例数 疗程 每日剂量 改善结果 Marchesini 14 6月 1500mg ALT肝容积、胰岛素敏感性 2001 Uygun 34 6月 1500mg ALT, AST 2004 Nair 15 1年 20mg/Kg ALT,AST,胰岛素敏感性,组织学？ 2004 Rugianesi 55 1年 2000mg ALT,AST,IRI,组织学 2005,NAFLD治疗胰岛素抵抗的临床试验 -噻唑烷二酮类,作者/年份 例数 疗程 每日剂量 改善结果 吡格列酮 18 48周 30mg ALT,组织学 Promrat 2004 Sanyal2004 20 6月 30mg 胰岛素敏感性,组织学 Shadid 2003 5 4月 30mg ALT,AST 罗格列酮 Tetri 2003 30 48周 8mg ALT,AST,GGT,组织学,胰岛素敏感性 Tikkainen 2004 20 16周 8mg 肝脂肪、PPAR、脂蛋白脂酶、脂联素,Farrel,Fatty liver disease 2005,他汀治疗NAFLD临床试验,NAFLD的保肝药临床试验,作者/年份 药物 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果 Miglio 甜菜碱 191 随机安慰剂 2月 300mg/日 转氨酶 2000 对照 AbdelmaleK 甜菜碱 8 开放 12月 20mg/日 转氨酶和组织学 2001 Gulbahar N-乙酰半 11 开放 3月 1g/日 转氨酶 2000 胱氨酸 Living VitE 11 开放 4-10月 400-1200mg/日 转氨酶 2000 Hasegawa VitE 22 开放 12月 300mg/日 转氨酶和组织学 2001 Harrison VitE+C 45 随机安慰剂 6月 E1000IU/d 组织学 2003 双盲 C1000IU/d,NAFLD的UDCA临床试验,作者/年份 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果 Laurin 24 开放 12月 13-15mg/kg/d 转氨酶和组织学 1996 Guma 24 随机开放 6月 10mg/kg/d 转氨酶 1997 安慰剂对照 Ceriani 31 开放 6月 10mg/kg/d 转氨酶 1998 Holoman 24 开放 6月 250mg tid 转氨酶 2000 Santos 30 随机对照双盲 3月 10mg/kg/d 转氨酶 2003 Lindor 107 随机对照双盲 2年 13-15mg/kg/d 转氨酶和组织学与 2004 基值比有改善但 与安慰剂比无明显 差异,NAFLD的易善复临床试验,作者/年份 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果 Caruso C 36 随机双盲 3周 500mg/d/iv 转氨酶，血脂 1983 安慰剂对照 临床症状 Gonciarz Z 30 随机双盲 6月 600mg/tid/p.o. 转氨酶，组织学 1988 安慰剂对照 临床症状 Koga S 51 开放 6月 600mg/tid/p.o 转氨酶, 影像学 1991 临床