肠癌肝转移.pptx

P-XLD-2015.07-114 Valid Until 2017.07,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,晚期肠癌肝转移治疗策略,衢州市人民医院 肿瘤内科 邹燕,仅供医学、药学专业人士参考,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的 可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗 潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗 多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,中国恶性肿瘤发病率与死亡率 (2010),Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.,3,中国结直肠癌的治疗水平 规范化治疗势在必行！,根据2008年WHO公布的数据，我国结直肠癌5年生存率仅为32 ，而北美为61 。显而易见， 我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在差距。,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志2011年11月第18卷第11期,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗 潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗 多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,5,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗 潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗 多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,7,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,初始可切除肝转移治疗策略: 新辅助化疗 vs 直接手术？,优点 体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性 早期控制微小转移 更容易、更彻底切除 部分短期内快速进展者免于手术之苦,缺点 化疗无效，肿瘤进展，原本可切除者失去了手术机会 化疗毒性增加手术和并发症风险 过度治疗反应（完全缓解PCR）“可切除”“不可切除”,新辅助治疗,新辅助化疗方案选择的基本原则,有效性： 对晚期肠癌有效的方案均可（联合） 不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合 安全性： 个体化裁量 不主张三药联合或联合靶向,New EPOC研究显示: 西妥昔单抗联合化疗PFS没有获益,Bridgewater, et al. ESMO 2014. Abstract 542P,随机、III期、多中心、开放研究. 主要终点：PFS 既往证明西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组缩短PFS,RAS全野生型人群的PFS,化疗基础上增加西妥昔单抗后， 中位PFS 从24.5个月缩短至14.3个月 HR 1.54 95% CI (0.90 2.59) p=0.118,0,20,50,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,40,30,10,PFS,单纯化疗 (n=50),化疗 + 西妥昔单抗 (n=67),时间 (月),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,12,24,36,48,60,时间 (月),PFS,化疗组 (n=116)：中位20.5个月 西妥昔单抗组 (n=117)：中位14.1个月 HR=1.49; 95%CI=1.04-2.12; P=0.030,KRAS野生型人群的PFS（ITT）,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗 潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗 多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,12,目标导向下的个体化治疗,13,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,初始不可切除肝转移的治疗策略 转化治疗or姑息治疗？,对mCRC有效的全身治疗方案 均可用于转化性治疗,靶向药物 BEV、C-225 Panitumumab Aflibercept,OXA,CPT-11,5-FU CAPE,FOLFOX XELOX FLOX ,FOLFIRI IFL XELIRI ,奥沙利铂/伊立替康方案 转化性化疗后转移瘤的手术切除率,16,两药方案 2008年首次报道不可切除肠癌肝转移中XELOX转化治疗,Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1): 65-70. ECOG：美国东部肿瘤协作组,Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1): 65-70.,XELOX化疗后完全切除率11.4%, 延长生存期,7名（37.2%）患者PR 4名（11.4%）患者接受了完全切除,中性粒细胞减少,发热性 中性粒细胞减少,神经病变,恶心呕吐,口腔黏膜炎,腹泻,XELOX方案安全性良好,(K)RAS WT：化疗西妥昔单抗的临床研究,ITT：化疗贝伐珠单抗的临床研究,三药方案-安全性？,21,#所有病例；*仅有肝转移者,三药方案的毒性较大,22,诱导治疗期,维持治疗期,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗 潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗 多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,23,目标导向下的个体化治疗,24,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,奥沙利铂/伊立替康为主方案疗效相似,V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI 互为一二线疗效相似,Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237,OS,26,指南推荐晚期结直肠癌一线化疗 以卡培他滨/5-Fu为基础的联合方案,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,XELOX/FOLFOX靶向药物（2A） 卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物（2A） FOLFIRI靶向药物（2A） FOLFOXIRI靶向药物（2A）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer & Rectal Cancer. V2 2014,初始为两组开放性研究 (n=634),靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者 2003年6月 2004年5月,招募患者 2004年2月 2005年2月,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展 主要研究终点2 ：PFS 次要研究终点2： OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间,NO16966研究：XELOX作为转移性 结直肠癌一线治疗，疗效确切，不良反应更少,28,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64 Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012.,FOLFOX与XELOX有何区别？,29,Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012. Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 靶向药物 (n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月 XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；820例事件) ；mOS：19.8个月,时间（天）,评估概率,时间（月）,评估概率,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 靶向药物(n=1,017；826例事件) XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；813例事件),PFS XELOX方案非劣效于FOLFOX1,OS XELOX方案与FOLFOX相当2,NO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好,30,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,回顾性研究显示： XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX,31,A. A. Argyriou, et al. Ann Oncol. 2012; 23(12): 3116-22.,P=0.002,P=0.525,ML16987研究是一项III期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX-6组，做一线化疗 XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷 FOLFOX-6组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷 治疗持续24周（XELOX 8周期，FOLFOX-6 12周期）或直至疾病进展,Conroy et al, Br J Cancer. 2010; 102(1): 59-67.,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ),ML16987研究：XELOX和FOLFOX6方案相比， 生活质量评分相当，但满意度和方便性明显优于FOLFOX6,32,p0.001,P=0.009,化疗方便性,P=0.003,化疗满意度,2014年16966研究发表最新数据 对mCRC患者CVAD的使用进行了分析,British Journal of Cancer 2014; 110: 14381445.,首次置管后,二次拔管后,57名患者二次拔管 (FOLFOX-4: 53名, XELOX: 4名),1194名患者在基线时首次置管 (FOLFOX-4: 797名,XELOX: 397名),185名患者首次拔管 (FOLFOX-4: 156 名, XELOX: 29 名),135 患者首次重置 (FOLFOX-4: 118名, XELOX: 17名),26名患者首次拔管 (FOLFOX-4: 15名, XELOX: 11名）,13名患者首次重置 (FOLFOX-4: 7名，XELOX: 6名),3名患者二次拔管 (FOLFOX-4: 3名, XELOX: 0名),36名患者二次重置 (FOLFOX-4: 33名, XELOX: 3名),1名患者二次重置 (FOLFOX-4: 1名, XELOX: 0名),1998 名患者接受治疗 (FOLFOX-4: 990 名, XELOX: 1008 名),1341 名患者首次置管 (FOLFOX-4: 888 名, XELOX: 453 名),147名患者在基线后首次置管 (FOLFOX-4: 91名，XELOX: 56名),657名患者无首次置管信息,首次拔管后,首次重置后,在氟尿嘧啶治疗中，CVAD的使用会导致并发症的出现，目前在mCRC患者中尚无CVAD并发症及输液泵使用情况的可靠数据 本报道是目前为止最大型的前瞻性研究，通过对16966研究数据的分析，对CVAD置管、CVAD在治疗期间使用情况以及相关临床结局，以及输液泵使用情况进行了评估,首次置管后的CVAD相关不良事件 XELOX组发生率低于FOLFOX组,British Journal of Cancer 2014; 110: 14381445.,发生率,有CVAD置管数据的安全集,导管部位,AE：不良事件,CVAD拔管和重置相关不良事件 XELOX组的发生率依然低于FOLFOX组,British Journal of Cancer 2014; 110: 14381445.,发生率,有CVAD置管数据的安全集,卡培他滨依从性,口服卡培他滨治疗的患者依从性较高 中位依从率（实际 vs. 计划服药片数）：1.00表示完全依从,一项研究发现 发生HFS的患者的无进展生存期较长,一项纳入了94位女性晚期乳腺癌患者的回顾性研究: 分析了希罗达单药治疗转移性乳腺癌中发生手足综合征对于患者疗效的影响,M Kurt,et al.Acta Oncologica 2006; 45: 625-626.,37,中位无进展生存期(月),X-ACT研究发现 HFS与卡培他滨疗效相关,5.8%,7.5%,Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 119097,卡培他滨 出现HFS者具有更好的生存结局 未出现HFS者生存情况与FU/LV相当,FU/LV HFS与生存结局无关,5年生存率（%）,化疗联合靶向的应用 FIRE-3研究: 西妥昔单抗显著延长KRAS-WT患者OS,39,总缓解率 (%),西妥昔单抗,贝伐珠单抗,p=0.18 OR=1.18 (95% CI 0.851.64),治疗分组,KRAS-WT患者*的ORR 研究者评估,*在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC患者 CI = 置信区间; HR = 风险比; OR = 比值比; PFS = 无进展生存期 Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014,0,OS估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,KRAS-WT患者*的OS,28.7,25.0,HR=0.77 (95% CI: 0.620.96) Log-rank p=0.017,0.25,0.50,KRAS-WT 患者*的PFS 研究者评估,1.0,0.75,0,HR=1.06 (95% CI: 0.881.26) p=0.547,10.0,10.3,PFS估计值,时间 (月),12,24,36,48,60,72,化疗联合靶向的应用 CALGB/SWOG 80405: 主要研究终点OS并无差异*,0,时间 (月),12,24,36,48,60,72,84,OS 估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,29.0 (95% CI: 25.731.2),29.9 (95% CI: 27.032.9),HR=0.925 (0.781.09) p=0.34,*ITT 人群 = KRAS WT mCRC患者。在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC患者 Venook, et al. ASCO 2014,如何使不可切除的mCRC患者更长生存获益？,41,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,治疗模式： 联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展,42,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Seeley G. Oncologist. 2012; 17(1): 9-10 3. Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400 4. Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 ; 27(34): 5727-33 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer & Rectal Cancer. V2. 2014,维持治疗目前已成为 不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1,2,3,43,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26. 3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,维持治疗探索之路,卡培他滨单药 靶向单药 化疗+靶向,卡培他滨单药 靶向单药 化疗+靶向,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗 潜在可切除肠癌肝转移的转化治疗 多发转移无手术机会肠癌肝转移的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,45,目标导向下的个体化治疗,46,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,NCCN指南推荐: 不耐受强烈化疗的 mCRC患者，一线化疗可使用单药方案,47,希罗达单药与5-FU/LV 在晚期肠癌一线化疗中的对比,48,希罗达组 (n=603),5-FU/LV组 (n=604),卡培他滨1250mg/m2, Bid *14天，间隔7天 21天为1个治疗周期,Mayo Clinic Regimen: LV 20mg/m2 + 5-FU 425mg/m2，*5天。28天为1个治疗周期,EV Cutsem, PM Hoff, P Harper etc. British Journal of Cancer (2004) 90, 1190 1197. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large,randomised, phase III trials,希罗达组总体反应